PT1617834E - Utilização de uma composição farmacêutica que contém ácido láctico ou lactato e potássio destinada ao tratamento de edema cerebral ou lesões cerebrais - Google Patents
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1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE CONTÉM ÁCIDO LÁCTICO OU LACTATO E POTÁSSIO DESTINADA AO TRATAMENTO DE EDEMA CEREBRAL OU LESÕES CEREBRAIS" A presente invenção refere-se a utilizações terapêuticas de uma composição farmacêutica que contém lactato tal como é definido nas reivindicações. É especificado, no contexto da presente invenção, um método de preparação da composição farmacêutica, bem como várias utilizações médicas e terapêuticas desta composição. É especificado em particular, no contexto da presente invenção, uma composição farmacêutica e a utilização desta no tratamento de doenças e distúrbios como doenças cardiovasculares, distúrbios cerebrais, falha de órgãos, obesidade, dificuldades hemodinâmicas agudas devido a medicamentos e cirurgia, choque séptico ou obesidade. Num aspecto particular, é especificado no contexto da presente invenção a utilização de uma solução hipertónica de lactato para o tratamento de distúrbios cerebrais. 0 ácido láctico na sua forma ou na forma do seu anião, o anião de lactato ou os sais deste, têm uma aplicação bastante difundida no campo farmacêutico. Tradicionalmente, o anião de lactato é utilizado como agente de tamponamento nas composições utilizadas na diálise, ver por exemplo, Chung et al. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Supl. 5: S57-67, ou a Patente US 6.610.206. O lactato também é um dos ingredientes do Lactato de Ringer, uma solução aquosa que é 2 isotónica com o sangue humano (contendo 130 mmol/1 Na+, 5.4 mmol/1 K+, 1.85 mmol/1 Ca2+, 27 mmol/1 de lactato e 112 mmol/Cl“) , utilizado como solução salina fisiológica para infusão intravenosa na hipovolemia. Adicionalmente, o lactato foi descrito na patente US 5.100.677 como um metabolito mono-aniónico permanente seleccionado do grupo de piruvato, lactato, d-beta-hidroxibutirato, acetoacetato, que possam ser aplicados numa terapia de fluidos. De acordo com a referida patente, uma solução que contenha 0,01 a 2400 mmol/1 de L-lactato é adequada para terapia parentérica, oral, de diálise e de irrigação. Exemplos específicos das condições que podem ser tratadas de acordo com a referida patente US são acidose, desidratação, diminuição de electrólitos no sangue, choque, malnutrição e uremia. A candidatura da Patente Europeia 1.078.636 descreve composições que contêm, entre muitos outros sais como o cloreto de sódio, sulfato de magnésio, lactato de sódio numa concentração de 1,5 a 6,9% (p/v) para a utilização em terapias antichoque. De modo semelhante, Zhu S et ai., Medline Database, Nov 1995, n.° de acesso NLM8728930 (referente ao Chinese Journal of Plastic Surgery and Burns 11 (6), 1995, 430-432) particulariza uma solução hipertónica contendo lactato para ser utilizada na ressuscitação após graves queimaduras. O lactato também foi referido como ingrediente na composição para fins nutricionais. Por exemplo, a Candidatura da Patente Europeia 0.736.256 particulariza soluções que contêm triésteres de glicerilo, e 3 possivelmente, ínter alia, o lactato para nutrição entérica ou parentérica. A Base de Dados WPI Secção Ch, Semana 199716, Classe B05, AN 1997-175598 e a JP 09.040.554 A (Nissho KK), 10 de Fevereiro 1997, especificam uma solução que contém glutamina solubilizada com 1-500 mmol/litro L-ácido láctico para nutrição intravenosa. De acordo com esta publicação, o ácido láctico é adicionado para se conseguir uma solubilidade elevada da glutamina. A publicação "Liquid Composition for treating obesity and constipation - contain edible fibre and lactic acid" DERWENT 5 Out. 1993, refere-se a composições líquidas que contêm ácido láctico e fibras comestíveis para a prevenção e terapia de obesidade e obstipação.
Além disso, King P et al., Diabetic Medicine, 14 (1), 1997, 19-28, e King P et al., Clinicai Science, 94 (2), 1998, 157-163 investigam os potenciais efeitos protectores do lactato nas (dis)funções cerebrais durante hipoglicemia. Para este objectivo, os autores administraram uma solução de 600 mmol/litro de lactato a voluntários saudáveis, de forma a analisar os distúrbios cerebrais que ocorram durante.
Em Rotto D et al. , Journal of Applied Physiology, 64 (6), 1988, 2306-2313, investigam-se os efeitos de soluções de lactatos administradas de forma exógena na contracção muscular.
Em Ebihara K, Nutrition Research, 16 (9), 1996, 1575-1585, particularizam-se os efeitos da presença do ácido 4 láctico em soluções de glucose nos níveis de glucose no plasma pós-prandial, isto é, nos níveis de glucose após a administração oral.
Ainda outra referência, a WO 98/08500 particulariza composições hipertónicas que contém L-arginina como ingrediente activo para além de um cristaloide para o tratamento de, inter alia, lesões cerebrais traumáticas. Entre outros compostos, como cloreto de sódio ou acetato de sódio, o lactato de sódio é particularizado na WO 98/08500 como potencial agente cristalóide/tampão.
Mais recentemente, o anião de lactato também tem sido assunto de pesquisa em doentes submetidos a cirurgia cardíaca. Neste estudo, os efeitos metabólicos e hemodinâmicos de uma solução hipertónica de lactato 1 M (consistindo em 90 g de lactato e 23 g de sódio por litro) foram investigados em doentes pós-operatórios que foram submetidos a um enxerto electivo de derivação da artéria coronária (CABG) (Mustafa, I. e Leverve, X.M. Shock, 18, 306-310, 2002). Os autores concluíram deste estudo que a solução hipertónica de lactato é segura e bem tolerada pelos doentes submetidos a este tipo de cirurgia.
No entanto, apesar destes resultados promissores, ainda seria desejável dispor de uma composição contendo lactato que seja facilmente produzida, fácil de utilizar e adequada para uma grande variedade de aplicações terapêuticas. Assim, um objectivo desta invenção é fornecer a referida composição. 5
Este objectivo é solucionado, entre outros, através da utilização da composição farmacêutica contendo L-lactato como é definido na respectiva revindicação independente. Esta composição é uma composição farmacêutica que contém 250 a 2400 milimoles por litro de L-ácido láctico ou L-lactato e 2 a 10 milimoles por litro de potássio. Também é especificada no contexto da invenção a utilização de uma composição hipertónica de lactato, isto é, uma composição que tenha uma concentração de ácido láctico ou de lactato de 250 a 2400 milimoles por litro, para o tratamento de distúrbios cerebrais como lesão cerebral traumática, isquemia cerebral ou lesão cerebral não-traumática. Em conformidade, uma composição farmacêutica adequada que é aqui particularizada para o tratamento de tais distúrbios cerebrais pode conter apenas lactato ou ácido láctico na gama de concentrações especificada como único componente (farmaceuticamente activo), isto é, pode não incluir potássio. A invenção baseia-se na surpreendente descoberta de que composições hipertónicas contendo lactato (composições que contêm lactato como ingrediente activo nas concentrações que já foram descritas anteriormente) têm aplicações bastante versáteis e grande eficácia nas várias indicações terapêuticas, como no caso do tratamento de uma elevada pressão de sangue intracraniana (ICP) ou edema cerebral que podem ser causadas por uma lesão cerebral traumática. Também é aqui particularizada a utilização da referida composição que contém lactato para o tratamento de um distúrbio hemodinâmico agudo provocado por exemplo, por situações de politrauma, choque ou pós-operatórias. 6
Em configurações preferidas da presente invenção, a concentração de ácido láctico ou do anião de lactato é da ordem de cerca de 350 a cerca de 2000 mmol, ou de cerca de 400 a cerca de 1500 mmol ou da ordem de 500 a cerca de 1500 milimoles por litro. Noutras configurações preferidas, a concentração de ácido láctico ou do anião de lactato é da ordem de cerca de 800 a cerca de 1200 milimoles por litro. Nalgumas configurações, uma concentração do ácido láctico ou do lactato de cerca de 500 ou cerca de 1000 milimoles por litro foi considerada muito adequada. No entanto, dependendo da aplicação concreta e também da gravidade da condição e do indivíduo a ser tratado, pode ser escolhida qualquer concentração de lactato adequada dentro da gama de 250 a 2400 mmol/L. Conforme as circunstâncias, qualquer concentração de lactato dentro desta gama, por exemplo 350, 500, 800 ou 2200 mmol de lactato, pode ser combinada com qualquer concentração dos outros ingredientes que podem estar incluídos na composição da presente invenção, por exemplo, qualquer concentração de potássio que se situe na gama de 2 a 10 milimoles ou uma concentração de cálcio que se situe na gama de cerca de 2 a cerca de 5 milimoles por litro (ver abaixo). A este respeito, deve-se ainda salientar que o termo "lactato" engloba ambas as formas enantioméricas, isto é, D-lactato bem como L-Lactato, onde o L-Lactato é preferido. Contudo, enquanto o D-Lactato estiver presente em quantidades que não provoquem um efeito adverso ou mesmo tóxico no doente a ser tratado, uma mistura de L- e D-Lactato também pode ser utilizada na presente invenção. O termo "ácido láctico", consequentemente, também inclui os 7 ácidos D-láctico e L-láctico e inclui ainda formas poliméricas ou oligoméricas do ácido láctico, como o ácido poliláctico (polilactato). Adicionalmente, os derivados do ácido láctico, como os ésteres do ácido láctico, também são abrangidos pelo significado do termo "ácido láctico". Para referir alguns exemplos dos ésteres, temos o lactato de metilo, o lactato de etilo ou ésteres de ácido lactato com polióis como o glicerol. Adicionalmente, a utilização de misturas do ácido láctico, derivados do ácido láctico, como os ésteres deste, e lactato também está no campo de acção da presente invenção, isto é, uma composição farmacêutica pode conter ácido láctico, ácido poliláctico e um sal de lactato.
De forma a obter a electroneutralidade na composição utilizada na presente invenção (especialmente quando a composição está presente na forma de fluido), um catião como amónio, dimetilamónio, dietilamónio, sódio ou uma mistura destes catiões também está presente na composição, se o lactato for utilizado. Preferencialmente, o sódio é utilizado em algumas configurações como contra-ião para o anião do lactato, isto é, nos casos em que a concentração de sódio é idêntica à concentração de lactato escolhida. Razão pela qual o lactato de sódio é um composto preferido na preparação de uma composição a ser utilizada na presente invenção. Se o ácido láctico for utilizado, mais nenhum catião (excepto protões ou H30+ que resultam da dissociação do ácido láctico) precisa de estar presente para se obter a electroneutralidade. Contudo, se for desejado, catiões fisiologicamente úteis abaixo descritos podem estar presentes para além do ácido láctico, se o ácido láctico for utilizado como ingrediente activo na presente invenção.
Adicionalmente, a composição também contém potássio. A presença do potássio foi considerada bastante útil de forma a prevenir a hipocalemia que pode ser provocada pelo tratamento só com o lactato de sódio hipertónico. Em algumas configurações da composição utilizada na presente invenção, a concentração de potássio situa-se na gama de 2,5 a 6 milimoles por litro, com uma concentração de potássio de cerca de 3,5 mmol ou de cerca de 4 mmol/L estando preferencialmente presente em algumas configurações. A composição utilizada na presente invenção pode ainda conter cálcio, numa concentração de cerca de 2 a cerca de 5 milimoles por litro de cálcio. Em algumas configurações da presente invenção, em que é utilizado o cálcio, uma concentração de cálcio situada na gama de 2,5 a 4 milimoles por litro é presentemente preferida. Uma concentração de 2,7 milimoles/litro é particularmente adequada para algumas aplicações. Verificou-se que a combinação do anião de lactato metabolizável e do ião de cálcio na gama de concentrações especificada aumenta intensamente a função hemodinâmica de um doente. Por exemplo, a presença combinada do lactato e cálcio aumenta significativamente a contracção cardíaca (devido a um efeito inotrópico). Adicionalmente, esta combinação permite relaxar o tónus, tanto na circulação geral como na vascularização pulmonar (diminuição da resistência vascular) que tem como resultado um aumento significativo da potência cardíaca, mesmo nos doentes com falhas cardíacas, por exemplo (ver Exemplo 3). 9 A este respeito deve-se salientar que a composição descrita aqui tem um extraordinário efeito anti-isquémico/antioxidante, podendo assim ser utilizada para melhorar a recuperação dos doentes afectados após uma lesão de isquemia-reperfusão (ver Exemplo 4). A este respeito, deve-se salientar ainda que a composição utilizada na invenção também tem um efeito de volume significativo (reabastecimento de fluidos), tornando-a num agente atraente, por exemplo, para doentes que necessitem de uma infusão de fluidos para ressuscitação. Surpreendentemente, este efeito de volume é maior do que o efeito hemodinâmico de soluções de cristaloides conhecidas, como soluções de manitol. Foi demonstrado que apenas 50 a 7 0% do volume de tais soluções conhecidas é necessário para obter o mesmo efeito hemodinâmico (ver Exemplo 2). Tal redução produz uma diminuição significativa do "stress" que o tratamento representa para o doente, por exemplo, porque tem que ser purificado menos fluido pelo rim ou porque diminui o risco de produzir inchaços e edemas. De acordo com o exposto, a composição utilizada na presente invenção é capaz de reduzir significativamente os possiveis efeitos secundários do tratamento. Finalmente, descobriu-se que, surpreendentemente, a composição utilizada na presente invenção é capaz de diminuir vigorosamente a pressão intracraniana durante um aumento agudo (devido a um trauma cerebral). Descobriu-se que este aumento é mais pronunciado e mais prolongado do que o efeito do manitol, o tratamento comum utilizado até agora para este distúrbio (ver Exemplo 2) . 10
Adicionalmente aos componentes acima descritos, a composição utilizada de acordo com a presente invenção inclui tipicamente o cloreto (Cl) como contra-ião carregado negativamente para os catiões de potássio e de cálcio.
De acordo com a revelação anterior, a composição utilizada na presente invenção é preferencialmente utilizada como solução aquosa.
Numa configuração presentemente preferida em particular, a composição utilizada na invenção contém os ingredientes acima descritos nas seguintes concentrações: 1000 milimoles por litro de lactato, 9.4 milimoles por litro de cloreto (Cl), 4 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 1000 milimoles por litro de sódio (Na).
Noutra configuração presentemente preferida em particular, a composição contém estes mesmos ingredientes nas seguintes concentrações: 1000 milimoles por litro de lactato, 8,9 milimoles por litro de cloreto (Cl), 3.5 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 1000 milimoles por litro de sódio (Na). 11
Numa outra configuração presentemente preferida em particular, as seguintes concentrações são utilizadas na composição: 500 milimoles por litro de lactato, 8.9 a 9,4 milimoles por litro de cloreto (Cl), 3.5 a 4 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 500 milimoles por litro de sódio (Na). E ainda outro exemplo de uma configuração presentemente preferida utiliza uma composição que tem as seguintes concentrações: 750 milimoles por litro de lactato, 8.9 a 9,4 milimoles por litro de cloreto (Cl), 3.5 a 4 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 750 milimoles por litro de sódio (Na). A composição pode ainda conter outros ingredientes, por exemplo, mais catiões fisiologicamente relevantes como o magnésio ou o zinco. O magnésio pode estar presente numa concentração até cerca de 3 ou 4 mmol/litro. A composição pode ainda conter fosfato, além desses catiões fisiologicamente relevantes ou independentemente da sua presença. O fosfato pode ser adicionado em qualquer forma 12 adequada, por exemplo, como mono-hidrogeno- ou di-hidrogenofosfato. Exemplos de sais de fosfatos adequados são NaH2P04 e Na2HP04. Se estiver presente, o fosfato é tipicamente utilizado numa concentração até 5 mmol/litro. Um outro composto que também pode ser adicionado à composição utilizada na invenção, numa concentração até cerca de 5 mmol/litro, é o ATP. 0 ATP pode ser utilizado na sua forma de sal de magnésio.
Os outros aditivos adequados que podem ser incluídos na composição são agentes que exercem um efeito osmótico (osmolitos e agentes oncóticos), aumentando assim o efeito osmótico da composição da presente invenção. Exemplos destes osmolitos e agentes oncóticos incluem os compostos de carbo-hidratos, gelatina, proteínas do soro como albumina ou misturas destes. Exemplos dos compostos carbo-hidratos adequados são o sorbitol, xilitol, dextrose, polidextrose, amido modificado e não modificado, como hidroxietilamido (HES), ou misturas destes compostos de carbo-hidratos. Estes carbo-hidratos habitualmente podem estar presentes numa concentração até cerca de 10% (p/v). Por exemplo, uma concentração típica do hidroxietilamido é de 6% (p/v) . Se outro agente oncótico for escolhido como aditivo, como gelatina, está tipicamente presente numa quantidade até cerca de 3,5% ou 4%.
Tal como já foi mencionado, a composição utilizada na presente invenção pode ser utilizada numa grande variedade de aplicações terapêuticas. Por exemplo, pode ser utilizada no tratamento de uma doença ou condições seleccionadas de entre doenças coronárias, distúrbios cerebrais, falha de órgãos, obesidade e distúrbios hemodinâmicos agudos devido 13 a medicamentos e cirurgia. A composição também pode ser utilizada para ressuscitação e também para o tratamento operatório/pós-operatório de doentes. A composição utilizada na presente invenção pode assim ser utilizada em casos de emergência (por exemplo, para o tratamento de pressão intracraniana aumentada, com será discutido detalhadamente mais abaixo), como um agente nas unidades dos cuidados intensivos (ICU) e como um suplemento alimentar parentérico para doentes obesos ou hipercatabólicos.
Uma aplicação terapêutica de grande interesse que é particularizada no contexto da invenção é a utilização da composição farmacêutica utilizada na invenção para o tratamento de um distúrbio cerebral. Neste caso, apenas o lactato e/ou o ácido láctico precisam de estar presentes numa composição que é particularizada em relação com a invenção. Exemplos destes distúrbios cerebrais são lesões cerebrais traumáticas, isquemia cerebral ou lesões cerebrais não-traumáticas. Também é particularizado, no contexto da invenção, o tratamento de distúrbios metabólicos associados às disfunções cerebrais e às complicações associadas a cirurgias.
Numa configuração da presente invenção, a composição aqui descrita é utilizada para o tratamento de uma lesão cerebral traumática, em que a lesão cerebral traumática é um trauma craniocerebral fechado ou aberto (CCT). Para grande surpresa dos inventores, descobriu-se que a composição farmacêutica utilizada na presente invenção não é só capaz de reduzir significativamente um aumento da pressão intracraniana (TCP) que é provocado pela lesão 14 cerebral traumática, mas também que a eficiência excede a do manitol, que é o tratamento padrão de terapêutica osmótica comum utilizado para diminuir um aumento da ICP.
Além disso, a composição utilizada na presente invenção também pode ser administrada a uma doente que sofra de uma lesão cerebral não-traumática, em que a lesão cerebral não-traumática é um acidente vascular cerebral ou uma lesão fria. No contexto da presente invenção, também é particularizada a utilização de uma composição descrita aqui para o tratamento de um doente que sofra de desordens metabólicas associadas a disfunções cerebrais, como coma hepático ou hipoglicémico. Devido ao seu forte efeito osmótico, a composição utilizada de acordo com a invenção também é útil para o tratamento de qualquer edema cerebral (intracelular) provocado por uma lesão cerebral traumática ou não-traumática, de modo que o edema será reduzido.
Exemplos de doenças cardiovasculares ou doenças coronárias em que o tratamento com a composição é explicado no contexto da invenção são isquemia do miocárdio, disfunção cardíaca, complicações cardíacas e vasculares da diabetes, enfarte agudo, lesão de reperfusão isquémica ou complicações de arteriosclerose, só para nomear alguns exemplos.
Como a composição aqui descrita exerce geralmente um efeito anti-isquémico, também pode ser utilizada no tratamento de um doente que sofra de falhas de qualquer órgão. Exemplos específicos de falhas de órgãos que podem ser tratadas incluem falha renal, falha do fígado ou falha do coração. Também é possível tratar com a composição 15 utilizada na invenção, por exemplo, choque cardiogénico que é provocado por falha do coração.
Também se descobriu que a composição utilizada na invenção é útil para o tratamento de qualquer forma de distúrbio hemodinâmico agudo. Por exemplo, o "stress" agudo pode ser provocado por politrauma, situações pós-operatórias, choque séptico, doenças respiratórias ou síndroma de distúrbio respiratório agudo.
De acordo com a especificação anterior, uma composição aqui particularizada é habitualmente administrada na forma de fluido. Com este objectivo, pode ser utilizada qualquer forma adequada de administração de um fluido a um doente. Preferencialmente, a composição é administrada parentericamente por infusão ou injecção (por exemplo, através da administração intravenosa, intramuscular ou intracutânea). Para a administração intravenosa, a composição utilizada na presente invenção pode ser dada na forma de uma infusão de bolus ou uma injecção de bolus. A típica dosagem máxima diária de lactato é de cerca de 4,5 a 7,5 mmol/kg de peso do corpo/dia, ou calculada para um peso de corpo de 70 kg 0,315 a 0,525 mol de lactato/dia. No caso de uma composição utilizada na invenção que contenha lactato 500 mM ser utilizada para o tratamento de um doente tal como aqui foi descrito, uma quantidade de 4,5 mmol/ kg de peso do corpo/dia pode ser administrada por infusão de bolus em 15 a 20 minutos, utilizando uma dosagem de 3 a 5 ml de solução/quilograma de peso do corpo. É claro que também podem ser utilizadas outras dosagens, dependendo das condições específicas e do doente a ser tratado. Para o tratamento de acidente vascular cerebral, a dosagem típica 16 de uma composição contendo lactato 50 0 mM é de 10 ml de solução/kg de peso do corpo/hora, isto é, 5 mmol/kg de peso do corpo/hora. Respectivamente, se for utilizada uma solução de lactato 1 M, a mesma quantidade de lactato pode ser infundida a uma taxa de 5 ml/kg de peso de corpo/hora. Se for utilizado polilactato na composição utilizada na invenção, é preferida a administração por via oral.
Também é particularizado, no contexto da invenção, um método de preparar uma composição farmacêutica que contenha 250 a 2000 milimoles por litro de ácido láctico ou de lactato, 2 a 10 milimoles por litro de potássio e, se estiver presente, também 2 a 5 milimoles por litro de cálcio. Este método, numa das configurações preferidas, compreende providenciar as quantidades respectivas do lactato de sódio ou ácido láctico, de cloreto de potássio e opcionalmente, cloreto de cálcio, e dissolver os compostos num solvente farmaceuticamente aceitável. A este respeito, é de salientar que os ingredientes necessários para a preparação de uma composição liquida que é utilizada na presente invenção, por exemplo, lactato de sódio, ácido láctico, cloreto de cálcio e cloreto de potássio, também podem ser misturados enquanto na sua forma sólida e esta mistura é então dissolvida num solvente farmaceuticamente aceitável apenas antes de ser administrada a um doente que tenha necessidade desta. A utilização de uma composição farmacêutica que inclua lactato ou ácido láctico e potássio (e, opcionalmente, também qualquer outro ingrediente adicional, como cálcio ou magnésio ou um agente osmolitico) em forma sólida também se enquadra no âmbito da presente invenção. Em algumas circunstâncias, por exemplo, se a 17 divisão de armazenagem for limitada, pode ser considerada uma vantagem a preparação de uma mistura sólida dos componentes da composição da invenção e preparar assim a forma líquida apenas quando esta é necessária.
Em principio, cada combinação adequada dos compostos que compõem uma composição com o teor desejado pode ser utilizada na preparação da composição utilizada na presente invenção. Por exemplo, uma composição pode ser preparada a partir do ácido láctico, do lactato de sódio, do cloreto de cálcio (x2H20) e do cloreto de potássio. Alternativamente, uma mistura de lactato de cálcio, lactato de sódio e cloreto de sódio também pode ser utilizada para preparar uma composição utilizada na presente invenção. 0 solvente pode ser qualquer solvente adequado farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água ou uma mistura de água com um solvente orgânico, como etanol, desde que o solvente seja capaz de dissolver os componentes sólidos, especialmente da composição nas quantidades especificadas. Tipicamente, o solvente é água desionizada, destilada uma ou duas vezes ou microfiltrada, com a pureza aceitável para as aplicações farmacêuticas. A composição fluida então preparada pode ser ainda mais tratada, por exemplo, por esterilização a quente ou filtração com esterilização, antes de ser administrada a um doente. Um exemplo de um solvente/transportador farmacêutico preferido utilizado na preparação da composição utilizada na invenção é a Água para Injecção (WFI) esterilizada tal como está classificada pela Farmacopeia dos Estados Unidos da América (USP). 18 A invenção é explicada mais detalhadamente pelas Imagens anexas e pelos seguintes Exemplos. A figura 1 ilustra a mudança na pressão intracraniana num grupo de 12 doentes que sofrem de trauma cerebral, após receberem uma infusão de uma composição utilizada na presente invenção (quadrados fechados contendo 500 mmol/1 de lactato, 9,4 mmol/1 Cl, 4 mmol/1 K, 2,7 mmol/1 Ca e 500 mmol/1 Na), quando comparado com um grupo de 12 doentes que também sofriam de trauma cerebral e que foram tratados com a terapia convencional de manitol (quadrados abertos). A figura 2 ilustra a taxa de sobrevivência do grupo de 12 doentes que sofriam de trauma cerebral e que foram tratados com uma composição utilizada na invenção, quando comparado com o grupo de 12 doentes que receberam o tratamento com manitol. A figura 3 ilustra a alteração da osmolaridade do sangue e as alterações no hematócrito (Hte) e na concentração de hemoglobina (Hb) no sangue para o tratamento com uma composição utilizada na presente invenção (barras abertas), quando comparado com o tratamento convencional com manitol (barras fechadas). A figura 4 ilustra as alterações na pressão da perfusão cerebral para o grupo de 12 doentes que sofriam de trauma cerebral e que foram tratados com uma composição utilizada na invenção (barras abertas), quando comparado com um grupo de doentes que receberam o tratamento com manitol (barras fechadas). 19 A figura 5 ilustra os efeitos da composição utilizada na presente invenção (contendo 500 mmol/1 de lactato, 9,4 mmol/1 Cl, 4 mmol/1 K, 2,7 mmol/1 Ca e 500 mmol/1 Na, círculos abertos) na tensão arterial média (MAP, fig. 5A) , no ritmo cardíaco (RC batidas por minuto, fig. 5B) , no índice cardíaco (IC fig. 5C) e no índice de resistência vascular sistémica (SVRI fig. 5D) quando administrada a um grupo de 110 doentes após cirurgia cardíaca, quando comparada com a administração do lactato de Ringer (quadrados abertos) a um grupo de controlo de doentes que também engloba 110 indivíduos. A figura 6 ilustra o efeito da composição administrada aos 110 doentes após cirurgia cardíaca no índice de resistência vascular pulmonar (PVRI), quando comparado com o efeito da administração do lactato de Ringer. A figura 7 ilustra o efeito da composição administrada aos 110 doentes após a cirurgia cardíaca na pressão de oclusão ("wedge") do capilar pulmonar, quando comparado com o efeito da administração do lactato de Ringer (quadrados abertos). A figura 8 ilustra o volume total de uma composição hipertónica de lactato utilizada na presente invenção (barras fechada), infundida nos 110 doentes, quando comparado com o volume total da infusão do lactato de Ringer (barras abertas), bem como a produção de urina (Fig. 8A) , o equilíbrio de fluidos (Fig. 8C) dos 110 doentes em cada um dos dois grupos, enquanto a Fig. 8D, E e F ilustram o teor de hemoglobina (Hb) (Fig. 8D), a concentração sanguínea de lactato (Fig. 8E) e a concentração de sódio 20 (Fig. 8F) no decurso da infusão da composição utilizada neste estudo de doentes pós-operatórios (círculos abertos), quando comparados com o lactato de Ringer (quadrados abertos) . A figura 8 G ilustra as alterações na concentração de cloreto no sangue em mmol/L (antes e depois da infusão) em dois grupos de 40 doentes cada, recebendo uma infusão tanto de uma composição contendo lactato de sódio da invenção (2,5 mmol/kg de peso de corpo durante 15 minutos; barras abertas) ou de uma composição contendo cloreto de sódio (2,5 mmol/kg de peso do corpo durante 15 minutos, barras fechadas). A figura 9 ilustra o efeito do lactato (5 mM em meio de perfusão, quadrados fechados) num modelo in vitro para isquemia (corações de ratos submetidos a perfusão) no duplo-produto (RRP, Fig. 9A) , na pressão diastólica (Fig. 9B) e no ritmo do coração (batidas por minuto), quando comparado com um meio de perfusão (controlo) contendo glucose 5,5 mM e ácido hexanóico 0,2 mM.
Exemplo 1: Preparação de uma composição farmacêutica
Quinhentos litros de uma composição que contenha as concentrações: 500 mmol/L de lactato; 9,4 mmol/L de cloreto (Cl); 4 mmol/L de potássio (K); 2,7 mmol/L de cálcio (Ca) e 500 mmol/L de sódio (Na) (que resultam numa osmolaridade de 1008 mmol/1) foram preparados a partir de uma solução de L-lactato de sódio (50% por peso), CaCl2x2H20 (96,5% pura), KC1 (99,85% pura) e água para injecção, como descrito a seguir: 21
Quatrocentos quilogramas de água para injecção são colocados num tanque de mistura esterilizado à temperatura de 30 a 40°C. Então, 103,6 kg de cloreto de cálcio, 56,2 kg da solução de lactato e 150 kg de cloreto de potássio são adicionados continuamente enquanto se mistura. Após se ter completado a adição dos ingredientes, continua-se a misturar durante mais 45 minutos à temperatura de 38°C. Então, os remanescentes 56,60 kg de água da injecção são adicionados, de forma a produzir a composição que contenha as concentrações já mencionadas.
Exemplo 2: Tratamento de pressão intracraniana aumentada provocada por trauma cerebral
Neste estudo, a composição farmacêutica preparada como descrito no Exemplo 1 (contendo 500 mmol/L de lactato; 9,4 mmol/L de cloreto (Cl); 4 mmol/L de potássio (K) ; 2,7 mmol/L de cálcio (Ca), e 500 mmol/L de sódio (Na)) foi utilizada para o tratamento de doentes que sofriam de lesões cerebrais (traumas cerebrais) . Neste estudo, os doentes cujos dados demográficos estão ilustrados na Tabela 1 e que sofrem de uma lesão grave na cabeça (com um valor de Coma de Glasgow (GCS) ^ 9 ou um varrimento de tomografia cerebral por computador anormal) foram incluídos e foram tanto tratados com a composição acima mencionada ou com a solução convencional de manitol (20% p/v) se exibirem uma pressão intracraniana (ICP) ^ 20mm Hg (que é considerada risco de vida). Para este objectivo, a composição utilizada de acordo com a presente invenção ou o manitol são administrados (infundidos) a um grupo de doze doentes, e a ICP foi medida em cada 15 minutos. Se a ICP de um doente tiver aumentado para 30 mm Hg ou não tiver descido mais de 22 5 mm Hg, os tratamentos são trocados, significando que se o tratamento de manitol de um doente falhou, o doente recebe uma infusão da solução hipertónica de lactato de acordo com a invenção, e vice-versa.
Tabela 1: Dados demográficos (média +/- epm) de doentes tratados sGrupo tratado comsGrupo tratado comlj jmanitol ^lactato | Idade (anos) s35+/- 4 39,6+/- 4,9 | Gravidade (IGSII) |43,8+/- 3,6 ΤδΤΤ+7 -ΤΓβ | GCS j5,4+7- 0,5 5,T+/-''T,'''5 | Varrimento CT (TDB) |3 + /- 0,2 5,2+/- 0,5 | Episódios ICH |25 26 | GCS - Escala dos | coma de Glasgow,\ ICH = Hipertensãos Intracraniana \
Os resultados deste estudo, em que 12 doentes foram tratados com o manitol ou com a solução hipertónica de lactato utilizada na invenção, são ilustrados nas Figuras 1 a 4, bem como nas Tabelas 2 a 5.
Tabela 2: Resultados do tratamento jiGrupo tratado |jmanitol, n=ll com
Grupo tratado lactato hipertónico, n=l com| ssssssssssssss^sssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss^ssssssssssssssssssssssssssssssssv
ssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssN 23 23 (Número (sobreviventes de(7 em 11 (12 em 13 | (Número de(4 em 11 \6 em 13 | (cruzamentos í | (Número de(14 em 25 em 2 6 (tratamentos com( 5 § (sucesso (todos os! (tratamentos) í $ | (Número de(5 em 11 pT em 13 (tratamentos com! | § (sucesso (apenas o! ! | (primeiro | 5 (tratamento) \
Tabela 3: Pressão intracraniana (ICP) e CPP antes e depois do tratamento (Grupo tratado com: Grupo tratado com| (manitol, n=25 lactato | hipertónico, n=26 | (ICP (mm Hg) antes(31 + /- 1,8 3:,7-- T"5 | (do tratamento ! (ICP (mm Hg) após o(25,7 + /- 1,7** 25,2+/- 1,9** | tratamento j ξ (CPP (mm Hg) antes(67,6 + /- 2,2 65,8+/-2,3 | do tratamento 172^ΪΛΤ3 ;:CPP (mm Hg) após 0(73,2 + /- 2,4 (tratamento ( (** p^ 0,01 (Teste Tjj 24 emparelhado, icomparação dentros ;do mesmo grupol iantes e depois doj itratamento) \ | Tabela 4 (Grupo tratado (manitol, n=25 com(Grupo tratado com| (lactato | (hipertónico, n=26 | Pressão osmótica(299+/- 2,6 (mosm/kg) antes dos tratamento s 298,5+/- 1,6 | Pressão osmóticas302+/- 2,5** (mosm/kg) após o( tratamento \ 300,0+/- 1,9** j Hte arterial (%) |32,7+/— 1,1 antes do tratamento \ 32,0+/- 0,9 | Hte arterial (%) |31,6+/— 1,1** após o tratamento ^ Λ\\\\\\\\\\\\ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧχ\\\\\\\\\\\\\\\\^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ^ 31,0+/- 0,9 | VXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXÍ Tabela 5 |Grupo ^tratado com ^manitol, jn=25
Grupo tratado com manitol, n=25
Grupo tratado com lactato hipertónico, n=2 6
Grupo | tratado com| lactato | hipertónico, | n=2 6 ! 25 jAntes Depois Antes Depois pH arterial 5 7,39 + / — 7,'39+7- 7738^7=^02 7742+7- | |θ, 02 0,02 0,01** pH venoso 57,34 + / — 7,34+/- 7,33+/- 0,01 7,37+/- \—1 O O 0,01 0,01** Total de CC>2j21,5 + /- 0,6 21,6 +/- 23,2+/- 0,6 24,0+/- (mm Hg) \ 0,6 0,7**## arterial j Total de C02|22,9 + /- 0,7 22,5+7- 0,8 24,5+/- 0,7 25,8+/- (mm Hg)j 0,7** arterial j Saturação de|99,3+/- 0,8 99,4+/- 0,6 9 +,9 · ; - 0,3 777o'+7'-'''b7Tl p2 (%) jarterial iiSaturação de|75,2 + /- 1,6 02 (%) Venosa ** p< o 7 01 (Teste T emparelhado, comparação dentro do mesmo grupo antes e depois do tratamento; ## p< \—1 O O (Teste T emparelhado, 77,5 + /-1,3** 74,5+/- 1,4 77,2 + /-1,6** 26 comparação j dentro dol mesmo grupoj antes e| (depois doj I |; | (tratamento) j I :i jj | bcccccccccccccccccccccccccc<cccccccccccccccfccc<ccccccccccccccccccc<cccccccccccccccc!»c^^
Tal como é ilustrado na Fig. 1, a administração de manitol e da solução de lactato 0,5 M utilizada na presente invenção (que é utilizada de forma exemplificativa para demonstrar a eficácia de uma solução hipertónica de lactato contendo 250 mmol/1 a 2400 mmol/1 de lactato ou de ácido láctico) resulta na diminuição de cerca de 20% da pressão intracraniana nos primeiros 30 minutos após o tratamento. Contudo, enquanto a aplicação do manitol ilustra o conhecido efeito de refluxo típico, significando que a ICP aumenta regularmente nas 3,5 horas seguintes ao tratamento para cerca de 90% da ICP inicial por tratar, a ICP diminui ainda mais, para espanto dos inventores, depois dos 30 minutos iniciais após a administração da solução hipertónica de lactato, demonstrando assim que o tratamento com a solução hipertónica de lactato tem um efeito prolongado. Da mesma forma, como é ilustrado na Figura 4, a administração da solução de lactato de acordo com a presente invenção leva a uma maior mudança na pressão de perfusão cerebral (Fig. 4, ver também Tabela 3).
Esta eficácia prolongada e acrescida da solução de lactato 0,5 M na diminuição da ICP encontrada aqui proporciona outra vantagem importante. Nomeadamente, é 27 possível aplicar mesmo uma segunda dose da solução de lactato 0,5 M sem quaisquer complicações para diminuir ainda mais a ICP e continuar com o tratamento - algo que dificilmente seria possível com o tratamento habitual de manitol. De acordo com o comportamento superior na diminuição da ICP, 11 dos 12 doentes que foram tratados com a solução de lactato de sódio 0,5 M de acordo com a invenção sobreviveram ao trauma cerebral, enquanto apenas 7 doentes puderam ser salvos através do tratamento convencional com manitol (Figura 2, Tabela 2). A Figura 3 e a Tabela 4 ilustram que a utilização de uma solução hipertónica de lactato tem mais vantagens quando comparada com o tratamento de manitol. Enquanto a osmolaridade do sangue se altera em mais de 1% para um valor superior a 101% devido à aplicação do manitol, a osmolaridade do sangue altera-se apenas 0,5% devido à administração da mesma osmolaridade da solução de lactato de sódio 1 M da presente invenção. De salientar que as alterações globais podem ser consideradas pequenas. No entanto, a diferença relativa de cerca de 50% na alteração (quando considerada desde o aumento provocado pelo manitol) é significativa, particularmente porque o aumento menor da osmolaridade quando se utiliza a solução de lactato da invenção ainda resulta numa diminuição muito maior da ICP. Isto também pode ser visto a partir dos valores do hematócrito e da hemoglobina determinados na Figura 3 e na Tabela 4. Uma diminuição destes valores em mais de 3% para 97% dos valores originais com o tratamento de manitol indica que ocorreu uma diluição bastante significativa do sangue devido à infusão de manitol. Contrastando e apesar da melhor eficácia, a aplicação do mesmo volume de lactato de 28 sódio 0,5 M apenas resulta na diminuição dos níveis do hematócrito e da hemoglobina para cerca de 98,5%. Isto significa que o lactato hipertónico, como uma solução 0,5 M (ou qualquer outra concentração na gama de 250 a 2000 mM, como aqui especificada), não tem o mesmo efeito de diluição e, mais importante ainda, é necessário administrar menos fluido de infusão. Isto significa que os efeitos secundários devido à captação adicional de fluidos pelo doente, que já está gravemente afectado e enfraquecido pela lesão cerebral traumática, são significativamente inferiores. Isto, por sua vez, também está associado a riscos muito mais baixos de edema cerebral (suplementar) provocados· pelo tratamento.
Sem quererem ficar restringidos pela teoria, os inventores acreditam que as vantagens do lactato se devem a um diferente modo de acção quando comparado com o manitol. O Manitol não consegue entrar nas células cerebrais afectadas e não é metabolizado. Assim, o manitol exerce o seu efeito exclusivamente através do efeito osmótico, isto quer dizer que enquanto a pressão osmótica na corrente sanguínea compartimento extra-celular for maior do que a ICP, a água irá fluir a partir do compartimento intracelular para o compartimento extra-celular e, assim, para a corrente sanguínea compartimento extra-celular, devido à diferença da pressão osmótica. Quando o manitol é removido da corrente sanguínea através da urina, a diferença da pressão osmótica diminui, provocando um refluxo de água de volta para o compartimento celular e provocando assim o conhecido efeito de refluxo. Neste aspecto, é também de 29 salientar que unicamente esta diferença de pressão é a razão pela qual o manitol só pode habitualmente ser administrado duas vezes, uma vez que a diferença da pressão osmótica do sangue e do cérebro diminui em cada aplicação. Contrastando com isto, os inventores acreditam que o lactato é recolhido e metabolizado por quaisquer células que contenham mitocôndrias, incluindo as células cerebrais, nas primeiras cerca de 4 horas após a aplicação. No entanto, apenas o anião lactato é metabolizado (o produto final da via metabólica consiste em dióxido de carbono e água), enquanto o respectivo contra-ião, como sódio, permanece no fluido extra-celular. De forma a conseguir a electroneutralidade, o cloreto é transportado conjuntamente com a água para fora do espaço intra-celular. Este efeito foi mostrado em dois grupos de 40 doentes (ver Fig. 8G), ao ser investigado o efeito na concentração de cloreto no plasma após a infusão de uma quantidade equimolar do lactato de sódio e cloreto de sódio (2,5 mmol/kg de BW durante 15 minutos). A elevação da concentração de cloreto no sangue foi maior no grupo de cloreto de sódio, quando comparado com o lactato de sódio. Contudo, também houve um aumento significativo da concentração de cloreto após o lactato de sódio, indicando que o cloreto saiu do fluido intracelular para o extracelular, uma vez que, no caso do lactato de sódio, não foi infundido cloreto. Assim, quando se aplica uma composição hipertónica de lactato utilizada na presente invenção, a perda de água celular é devida à perda de osmolaridade celular. Então, não existirá nenhum efeito de refluxo e, de acordo com isto, também é proporcionada a possibilidade de se aplicar uma segunda dose de lactato. Finalmente, é de salientar que o consumo 30 do anião de lactato e o aumento da concentração de sódio no corpo é adicionalmente útil para prevenir a acidose.
Exemplo 3: Tratamento pós-operatório de doentes após cirurgia cardíaca (não pertencente à invenção reivindicada) A composição utilizada no Exemplo 1 também foi empregada para a ressuscitação de doentes pós-operatórios que passaram por um enxerto electivo de derivação da artéria coronária (CABD). Cento e dez indivíduos foram incluídos neste estudo, e a eficácia da composição foi comparada com a da composição do lactato de Ringer (130 mmol/1 Na+; 5,4 mmol/1 K+; 1,85 mmol/1 Ca2+; 27 mmol/1 de lactato e 112 mmol/Cl). A infusão foi efectuada durante seis horas, sendo o volume do fluido infundido regulado por pessoal médico para serem mantidos os valores pré-determinados da pressão arterial média (MAP), da pressão venosa central (CVP), índice cardíaco e da pressão de oclusão do capilar pulmonar (PCWP).
Os seguintes resultados foram obtidos através deste estudo. A medição da tensão arterial média (mm Hg) e do ritmo cardíaco (batidas por minuto) não revelaram nenhuma diferença significativa entre a infusão da solução hipertónica de lactato da invenção e do lactato de Ringer convencional (ver Figuras 5A e 5B) . No entanto, o índice cardíaco (Cl), que mede a quantidade de sangue bombeado pelo coração, por minuto, por metro quadrado da área da superfície do corpo, foi significativamente mais alto quando a solução de lactato 0,5 M foi infundida (Figura 5C) . Ao mesmo tempo, a resistência vascular sistémica (SVRI), que mede a resistência ou o impedimento do leito 31 vascular sistémico ao fluxo de sangue, diminuiu ao longo das 6 horas da infusão (Figura 5 D) . Isto significa que a infusão da composição utilizada na presente invenção não só permite um melhor desempenho do coração, e assim a estabilização do doente, mas também resulta num descréscimo da resistência do fluxo de sangue e num efeito positivo geral sinergético no tratamento pós-operatório. É de acrescentar que, tal como ilustrado na Figura 6, a infusão da solução hipertónica utilizada na presente invenção também conduz a uma resistência vascular pulmonar significativamente mais baixa, como é evidente a partir do indice de resistência vascular pulmonar (PVRI, uma medida da resistência ou impedimento do leito vascular pulmonar ao fluxo de sangue), o que torna a composição da invenção num meio muito adequado para a ressuscitação e para o tratamento de doentes que sofrem de condições como síndroma da dificuldade respiratória aguda (ou do adulto) (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), doença intersticial dos pulmões (ILD) ou síndroma respiratória aguda grave (SARS). Além disso, o preenchimento dos doentes foi avaliado por monitorização da Pressão de Oclusão do Capilar Pulmonar (CPWP) . Tal como é ilustrado na Figura 7, o CPWP foi idêntico para ambos os grupos de doentes durante a infusão da respectiva solução, indicando a mesma eficância de preenchimento dos doentes. A figura 8 ilustra mais vantagens da composição utilizada na invenção, quando comparada com o lactato de Ringer. 0 volume total infundido nas primeiras 12 horas após a cirurgia ao coração é significativamente menor (cerca de 1200 ml) para a composição utilizada na invenção 32 comparado com 2000 ml necessários do lactato de Ringer (Figura 8A), enquanto a saida de urina dos doentes é quase idêntica, com cerca de 1800 ml após 12 horas (Figura 8B) . Como consequência, o equilíbrio de fluidos é negativo para os doentes que foram infundidos com a solução hipertónica de lactato utilizada na invenção (Figura 8C), o que significa que o risco de desenvolver um edema que pode provocar, por sua vez, disfunção de um órgão, por exemplo, é significativamente reduzido. Esta propriedade da composição da invenção é particularmente vantajosa uma vez que, tradicionalmente, um grande volume de fluido (como lactato de Ringer) é necessário durante a operação para manter a pressão arterial média dos doentes (MAP), de modo que estes ficam sempre edematosos após a cirurgia. Assim, a composição utilizada na invenção não só diminui o edema (ou o risco de desenvolver um edema) mas, ao mesmo tempo, também não diminui o estado hemodinâmico do doente.
De forma a determinar o fluxo de fluidos dentro do corpo determinou-se o teor de hemoglobina no sangue. Tal como está ilustrado na Figura 8D, o teor de hemoglobina diminui no decurso da infusão da composição hipertónica de lactato utilizada na invenção, enquanto permanece constante no caso da administração do lactato de Ringer. Uma vez que o estado de hemorragia e a transfusão de sangue não diferiram nos dois grupos de doentes, este efeito suave de diluição durante a infusão da composição de lactato resulta da transferência de fluidos do tecido circundante para a corrente sanguínea. A este respeito, é de salientar que, como é ilustrado na Figura 8E, a concentração de lactato no sangue (nível de lactato no sangue) era mais elevada no 33 grupo que recebeu a composição hipertónica de lactato utilizada na invenção apenas durante as primeiras seis horas do tratamento pós-operatório, isto é, apenas durante a infusão da composição de lactato. Além de que, como é ilustrado na Figura 8F, a concentração de sódio no sangue estava dentro da gama de concentrações normais quando a composição de lactato utilizada na invenção foi infundida. Em contraste, a administração da composição de lactato de Ringer estava associada a uma concentração de sódio no sangue que está abaixo da concentração fisiológica normal.
Exemplo 4: Conveniência do lactato para o tratamento de isquemia (não percentente à invenção reivindicada)
De forma a determinar a conveniência do lactato para o tratamento de condições como a isquemia-reperfusão, corações isolados de ratos foram perfundidos com meio de perfusão contendo lactato 5 mM ou com um meio de perfusão (controlo) contendo 0,2 mM de ácido hexanóico e 5,5 mM de glucose, de acordo com o protocolo descrito por Gamier A. et al. , J Mol Cell Cardiol, 1996, 28, 1671-1682.
Tal como pode ser verificado na Figura 9, após 40 minutos da separação dos corações dos ratos (de forma a simular a isquemia), a perfusão do lactato durante um periodo de 40 minutos resultou num aumento prolongado e significativamente mais elevado do duplo-produto (Figura 9A) e do ritmo cardíaco (Figura 9C), comparado com o controlo. É ainda ilustrado na Fig. 9B que a pressão diastólica diminuiu significativamente por infusão da solução de lactato, quando comparada com o controlo, mostrando que a descompressão do coração melhora 34 substancialmente com a administração da solução de lactato, desse modo prevenindo ou invertendo a formação do "coração de pedra". Em conformidade, estes dados mostram que a solução hipertónica de lactato aqui descrita pode ser utilizada vantajosamente para o tratamento da lesão de reperfusão isquémica, isquemia do miocárdio ou qualquer outra forma de disfunção cardíaca, por exemplo.
Lisboa, 04/01/2007
Claims (21)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição que contenha 250 a 2400 milimoles por litro de L-ácido láctico ou L-lactato e 2 a 10 milimoles por litro de potássio para a produção de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento do edema cerebral, onde o edema cerebral é provocado por uma lesão cerebral traumática ou não-traumática.
2. Utilização de uma composição que contenha 250 a 2400 milimoles por litro de L-ácido láctico ou L-lactato e 2 a 10 milimoles por litro de potássio para a produção de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento da lesão cerebral traumática, onde a lesão cerebral traumática é um trauma craniocerebral fechado ou aberto.
3. Utilização de uma composição que contenha 250 a 2400 milimoles por litro de L-ácido láctico ou L-lactato e 2 a 10 milimoles por litro de potássio para a produção de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de uma lesão cerebral não-traumática, onde a lesão cerebral não-traumática é um acidente vascular cerebral ou uma lesão fria.
4. Utilização da reivindicação 1, onde a lesão cerebral traumática é um trauma craniocerebral fechado ou aberto. 2
5. Utilização das reivindicações 1 ou 2, onde a pressão intracraniana aumentada provocada pela lesão cerebral traumática é decrescida.
6. Utilização da reivindicação 1 ou 3, onde a lesão cerebral não-traumática é um acidente vascular cerebral ou uma lesão fria.
7. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde a concentração do ácido láctico ou lactato se situa na gama de 400 a 1500 milimoles por litro.
8. Utilização da reivindicação 7, onde a concentração do ácido láctico ou lactato se situa na gama de 500 a 1500 milimoles por litro.
9. Utilização da reivindicação 8, onde a concentração do ácido láctico ou lactato se situa na gama de 800 a 1200 milimoles por litro.
10. Utilização da reivindicação 9, onde a concentração do ácido láctico ou lactato é de 1000 milimoles por litro.
11. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, onde o sódio (Na) é utilizado como contra-ião para o lactato.
12. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, onde a composição inclui potássio numa concentração de 2,5 a 6 milimoles por litro.
13. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, onde a composição inclui 2 a 5 milimoles por litro de cálcio. 3
14. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, onde a concentração de cálcio se situa na gama de 2 a 4 milimoles por litro.
15. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, onde a composição é uma solução aquosa.
16. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde a composição tem as concentrações: 1000 milimoles por litro de lactato, 9.4 milimoles por litro de cloreto (Cl), 4 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 1000 milimoles por litro de sódio (Na).
17. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 16, onde a composição tem as concentrações: 1000 milimoles por litro de lactato, 8,9 milimoles por litro de cloreto (Cl), 3.5 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 1000 milimoles por litro de sódio (Na).
18. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 16, onde a composição tem as concentrações: 500 milimoles por litro de lactato, 4 9.4 milimoles por litro de cloreto (Cl), 4 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 500 milimoles por litro de sódio (Na).
19. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 16, onde a composição tem as concentrações: 500 milimoles por litro de lactato, 8.9 milimoles por litro de cloreto (Cl), 3.5 milimoles por litro de potássio (K), 2.7 milimoles por litro de cálcio (Ca) e 500 milimoles por litro de sódio (Na).
20. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 19, onde a composição inclui ainda um osmolito seleccionado de entre um composto de carbo-hidrato, gelatina, uma proteína do soro e misturas destes.
21. Utilização da reivindicação 20, onde o composto de carbo-hidrato é dextrose, polidextrose, hidroxietilamido, sorbitol, xilitol ou uma mistura destes. Lisboa, 04/01/2007
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