ES2640383T3

ES2640383T3 - Solución protectora para prevenir o reducir una lesión por reperfusión del cerebro y del organismo completo

Info

Publication number: ES2640383T3
Application number: ES14735554.9T
Authority: ES
Inventors: Christoph BENK; Friedhelm Beyersdorf; Georg Trummer
Original assignee: RESUSCITEC GmbH
Current assignee: RESUSCITEC GmbH
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2017-11-02
Anticipated expiration: 2034-07-01
Also published as: RU2016103656A; EP3016675A1; HK1213819A1; US11185574B2; RU2016103656A3; JP2016523876A; PL3016675T3; US10695407B2; KR20160030191A; WO2015000871A1; CN105246502A; EP2821081A1; US20200276277A1; EP3016675B1; BR112015029121A2; RU2672558C2; KR102244530B1; US20160367643A1; JP6389518B2

Abstract

Solución protectora para prevenir o reducir la lesión por reperfusión del cerebro, que contiene iones magnesio, tiene una osmolalidad de 350 a 600 mosm/l, un valor de pH de 7,5 a 7,8 y albúmina en una cantidad del 1 al 20 % en peso.

Description

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DESCRIPCION

Solucion protectora para prevenir o reducir una lesion por reperfusion del cerebro y del organismo completo

La parada circulatoria subita es frecuente con una incidencia de 60/100 000 residentes en la Union Europea. La reanimacion cardiopulmonar (RCP), incluyendo el masaje toracico externo, la desfibrilacion, la ventilacion mecanica y el tratamiento con farmacos, es la manera establecida de tratamiento. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos crecientes en la formacion del personal medico y de posibles observadores, del equipo mejorado y de las amplias directrices interdisciplinarias, la RCP sigue siendo una tarea dificil y algo improvisada. Ademas, el resultado respecto a la supervivencia y la recuperacion neurologica no es satisfactorio: Se presentan tasas de mortalidad de >70 % en pacientes que experimentan RCP en el hospital que tasas mucho mayores en escenarios fuera del hospital. Mas alla de eso, es frecuente el dano cerebral en el caso raro de supervivencia.

El documento EP 1 362 511 A divulga una solucion protectora para la prevencion de los danos causados por isquemia. Dichas soluciones tienen una osmolalidad entre 290 mOsm/l y 350 mOsm/l y un valor de pH entre 6,8 y 7,4. La osmolalidad, asi como el intervalo de pH estan por debajo de los indicados en la presente solicitud. Ademas, la solucion protectora no incluye la presencia de albumina y no se refiere de forma explicita a la reduccion de la lesion por reperfusion del cerebro que se abarca en este momento.

El documento WO 2011/008695 se refiere a materiales y metodos para lavar abundantemente y la crioconservacion o conservacion en frio de los organos, los tejidos y las celulas, reduciendo al mismo tiempo o minimizando los danos a los mismos. Sin embargo, difiere en el intervalo inferior de osmolalidad y en la ausencia de albumina de la solucion protectora de la presente solicitud.

El documento WO 2008/001096 divulga una solucion de conservacion de organos para su uso en la conservacion de organos y/o tejidos antes del trasplante, incluyendo dicha solucion tambien sulfato de magnesio y albumina recombinante. Carecen de cualquier informacion acerca del valor critico de la osmolalidad.

SUAREZ J I et al.: "Treatment of subarachnoid hemorrhage with human albumin: ALISAH study. Rationale and design", NEUROCRITICAL CARE, HUMANA PRESS, TOTOWA, NJ, EE. UU., vol. 13, n.° 2, 1 de octubre de 2010 (), paginas 263-277, informa sobre el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea (SAH) con albumina humana, incluyendo la evaluacion del efecto del tratamiento con albumina sobre la isquemia cerebral retardada en 15 dias despues de la aparicion de los sintomas. El articulo no menciona nada sobre una solucion protectora como se divulga en este momento y en su lugar enfatiza la dosificacion tolerada de tratamiento de albumina humana del 25 % basandose en la tasa de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento durante el tratamiento.

Trummer et al., The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, mayo de 2010, pag. 1325-1332 informan de la reanimacion satisfactoria despues de periodos prolongados de parada cardiaca. De acuerdo con este informe fue posible reanimar en un modelo animal usando cerdos hasta 15 minutos despues de la parada cardiaca. En los experimentos se establecio una circulacion extracorporea de sangre usando solucion de Ringer junto con heparina como solucion de tratamiento previo.

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar soluciones protectoras que pueden usarse en el proceso de reanimacion despues de parada cardiaca. Es deseable mantener los danos, en particular del cerebro al nivel mas bajo posible. Se ha observado en muchos casos donde los pacientes se han reanimado despues de un periodo mas largo tras la parada cardiaca, que se producian danos sustanciales del cerebro. Dichos danos tenian el efecto de que las personas se veian gravemente comprometidas en el ambito mental y dichos pacientes no podian volver a la vida normal.

En este documento se divulgan soluciones protectoras que pueden usarse preferiblemente en procedimientos de reanimacion que se describen en mas detalle, por ejemplo, en el documento WO 2011/045011. En un periodo relativamente corto de tiempo despues de una parada cardiaca, la circulacion de sangre tiene que volver a establecerse. Cuando se produce parada cardiaca en un hospital, por ejemplo, en el curso de tratamientos quirurgicos del corazon, las condiciones son mas controlables en comparacion con casos en que la parada cardiaca repentina se produce fuera del hospital. Habitualmente hay un retardo de tiempo hasta que los medicos y observadores pueden volver a establecer la circulacion sanguinea. El organo que se ve mas gravemente comprometido por la parada cardiaca es el cerebro. Las soluciones protectoras divulgadas en este documento evitan o reducen los danos que se causan por el reinicio de la circulacion sanguinea despues de una parada cardiaca.

Hasta la fecha, esta generalmente aceptado que la funcion normal del cerebro y el miocardio puede recuperarse solamente cuando se emplea RCP convencional en los primeros 3 a 5 minutos despues de la paralizacion circulatoria. Por lo tanto, como el tiempo es el factor mas importante en la determinacion del desenlace clinico del paciente despues de la RCP, se hacen todos los intentos por empezar la RCP lo mas pronto posible despues de una parada cardiaca para evitar el dano cerebral despues de la reanimacion. Sin embargo, desde un punto de vista fisiopatologico, la paralizacion circulatoria despues de una parada cardiaca puede interpretarse como una isquemia del organismo completo seguida por lesion por reperfusion cuando se vuelve a establecer el suministro de sangre.

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Este fenomeno se conoce como "lesion por isquemia-reperfusion" en el tejido de ciertos organos. Sin embargo, estos organos pueden recuperarse para intervalos mucho mas largos si la reperfusion inicial despues de una lesion isquemica significativa se controla en terminos de las condiciones de reperfusion (presion, flujo, temperatura) y la composition del Kquido de reperfusion. Los efectos beneficiosos de este regimen de tratamiento se han demostrado en el musculo cardiaco, el musculo esqueletico, el higado, el pulmon y el tejido renal.

Asumiendo que una lesion por isquemia-reperfusion grave del organismo completo y el cerebro despues de una detention de la circulation es la causa subyacente de morbilidad y mortalidad despues de la RCP, se dio especial atencion a las condiciones de reperfusion del organismo completo despues de la RCP. La option para conectar el paciente a traves de canulacion de los vasos arteriales y venosos a un sistema de oxigenacion por membrana extracorporea (OMEC) con estabilizacion posterior usando circulacion extracorporea se ha demostrado como una herramienta util para mejorar la supervivencia despues de la RCP. Como la restauracion de la circulacion y un suministro suficiente de sangre a los organos como especialmente el cerebro, son los aspectos principales respecto a la RCP, el uso de OMEC durante y despues de la RCP posibilita potencialmente el control de las condiciones de reperfusion en terminos de presion sanguinea, flujo y el liquido de reperfusion. Sin embargo, las condicione eficaces para la reperfusion del organismo completo despues de una parada cardiaca normotermica aun no se han definido.

Aunque el objetivo en la reanimacion es evitar danos graves del cerebro, otros organos esenciales tampoco deben verse afectados de forma letal. En los procedimientos de reanimacion tiene que tenerse cuidado de que los organos esenciales como, en particular, el corazon, el higado, el pulmon y el rinon no se danen en un grado tal que el paciente no pueda sobrevivir a la reanimacion. Como as mejores condiciones para cada organo pueden no ser identicas, a veces tiene que seleccionarse el mejor compromiso que evite danos graves del cerebro por un lado y danos irreversibles de los organos esenciales como el corazon o el pulmon por otro lado.

En una serie amplia de experimentos en animales, se exploro la relevancia de estas condiciones en un modelo porcino establecido. Los resultados obtenidos con el mismo permiten una extrapolation fiable a seres humanos. El objetivo principal de esta investigation es proporcionar una reperfusion controlada del organismo completo con prioridad para la demanda del organo mas sensible, el cerebro. Como se describe anteriormente, la lesion por isquemia-reperfusion, expresada como el grado de edema cerebral, debe limitarse lo mas posible. Mas alla de la definition de condiciones fisicas de reperfusion (temperatura, presion/flujo sanguineo) la composicion del liquido de reperfusion es objeto de la presente divulgation. En realizaciones preferidas, la hipocalcemia, hipermagnesemia e hiperosmolaridad son aspectos relevantes para evitar el edema en el tejido reperfusionado. Las soluciones protectoras descritas en este documento tambien se disenan como soluciones de tratamiento previo.

Sin el deseo de limitarse a teoria alguna, el uso de estos elementos en un liquido de reperfusion modificado se basa en las siguientes consideraciones:

Un aspecto principal de la solution de tratamiento previo es la hiperosmolaridad. La osmosis se produce cuando una sustancia en solucion cruza la membrana desde un area de baja concentration hasta un area de mayor concentration para establecer el equilibrio. La concentracion de particulas disueltas en solucion expresada como moles de soluto por litro de disolvente se menciona como "osmolalidad". En plasma humano, la concentracion de particulas disueltas es de aproximadamente 0,290 mol. Por lo tanto, su osmolalidad es 290 mOsm/l. El intervalo de plasma humano normal se extiende habitualmente de aproximadamente 250 a 310 mOsm/l.

Fluye agua desde un area de baja osmolalidad hasta un area de alta osmolalidad a una tasa directamente proporcional a la diferencia (gradiente) en la osmolalidad hasta que se alcanza el equilibrio. Las soluciones que contienen la misma concentracion de particulas como la sangre son isosmoticas (isotonicas). En medicina, una solucion de cloruro sodico al 0,9 % que es isosmotica con la sangre y el endotelio venoso se usa frecuentemente. Las soluciones con una osmolalidad inferior (una concentracion inferior de las particulas disueltas) se denominan hipotonicas. Las soluciones con una mayor osmolalidad que la de la solucion salina normal (cloruro sodico al 0,9 %) se denominan hipertonicas o de hiperosmolaridad.

Las soluciones protectoras de la presente invention son de hiperosmolaridad y tienen una osmolalidad que varia de 300 a 700 mOsm/l. Un intervalo preferido es de 400 a 600 mOsm/l y es particularmente preferida una osmolalidad de 440 a 550 mOsm/l. Todas las particulas disueltas en solucion contribuyen a la osmolalidad.

Un componente preferido para aumentar la osmolalidad de las soluciones protectoras divulgadas en este documento es albumina, preferiblemente albumina humana. La albumina humana se eligio como componente basico de la solucion de tratamiento previo para generar un liquido de reperfusion de hiperosmolaridad. La alta masa molecular comparable de la albumina reduce potencialmente la transferencia de estas moleculas en el espacio extravasal y se une potencialmente al fluido intracelular evitando el edema celular.

Ademas de la albumina humana, las propiedades hiperosmoticas de los alcoholes de azucar, como el manitol, pueden usarse como auxiliar util de la solucion de tratamiento previo. En otras realizaciones, es posible usar tambien otras sustancias para aumentar la osmolalidad. Tiene que considerarse, sin embargo, que algunos de dichos componentes tambien tienen efectos secundarios cuando se usan como soluciones de infusion. El manitol tiene, por

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ejemplo, un efecto diuretico. Otros componentes adecuados son azucares tales como, por ejemplo, glucosa. Cuando se seleccionan otros componentes, tienen que evitarse los efectos secundarios indeseados.

Un aspecto importante adicional de las soluciones protectoras descritas en este documento es el contenido aumentado de iones de magnesio en la solucion. Se cree que la alta concentracion de iones de magnesio (Mg2+) tiene efectos protectores en particular con respecto a la prevencion o reduccion de danos causados por la lesion por reperfusion. Los efectos citoprotectores de la hipermagnesemia se han descrito en la respiracion de mitocondrias aisladas del corazon. Ademas, la agregacion de las plaquetas puede disminuirse con efectos potenciales sobre el fenomeno de "ausencia de reperfusion" que es otro sintoma de la lesion por reperfusion. Por lo tanto, preferiblemente se anade magnesio a las soluciones de tratamiento previo descritas en este documento. Los iones Mg2+ pueden introducirse en la solucion en forma de una sal adecuada. Un componente preferido que contribuye a la alta concentracion de Mg2+ es citrato de magnesio. En esta realization preferida, el anion citrato tiene propiedades ventajosas adicionales como se describe a continuation. Otras fuentes preferidas de iones Mg2+ son sulfato de magnesio o aspartato de magnesio.

Como la isquemia causa un fallo del cotransportador bidireccional de Na+/Ca2+ dependiente de energia y basado en membrana celular, la concentracion de calcio en el citosol se aumenta excesivamente con posterior acumulacion de fluido dentro de la celula. Este aumento de fluido es equivalente a un edema de la celula, que da lugar finalmente a disfuncion y potencialmente fallo terminal de la celula. Por lo tanto, el suministro reducido de calcio a las celulas limita este efecto. La reduccion del contenido de calcio se alcana anadiendo citrato de magnesio o citrato de sodio a la solucion de tratamiento previo. Como alternativa, pueden usarse otros agentes quelantes, tales como, por ejemplo, acido 2,3-dimercapto-1-propano sulfonico (DMpS), acido alfa lipoico (ALA) o acido etilendiaminatetracetico o metilamina. La selection del agente quelante adecuado depende de los otros componentes de la solucion. Los agentes quelantes que se unen a Ca2+ mejor que a Mg2+ son particularmente preferidos.

Otro componente preferido de la solucion protectora es lidocaina (2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida). La lidocaina esta disponible, por ejemplo, con la marca registrada xilocaina y es bien conocida como un anestesico de action local y agente antiarritmico.

En una realizacion preferida, la solucion protectora comprende una alta dosificacion de lidocaina. Las dosificaciones varian de 1 a 20 mg/kg de peso corporal mas preferiblemente de 5 a 15 mg de lidocaina por kg de peso corporal del paciente a tratar, y particularmente preferido se anaden aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal a la solucion de tratamiento previo. La cantidad de lidocaina presente en la solucion protectora depende un poco del peso corporal del paciente a tratar.

Habitualmente, la solucion protectora tiene una concentracion 0,05-1,0 g por I de solucion. En realizaciones mas preferidas, el contenido de lidocaina varia de 0,1-0,7 g por I de solucion. Incluso mas preferida es una cantidad de 0,3-0,7 g por I de solucion. Como el peso corporal del paciente en un caso de urgencia no es conocido, la concentracion de lidocaina puede calcularse sobre un peso corporal promedio de, por ejemplo, 70 kg. La lidocaina causa el bloqueo de los canales de sodio abiertos por voltaje, que da lugar finalmente a una estabilizacion de la membrana celular. Este efecto es beneficioso en celulas de miocardio y neuronas. Por lo tanto, la lidocaina es un componente preferido de la solucion de tratamiento previo.

Un auxiliar preferido adicional de la solucion de tratamiento previo es heparina. La heparina se usa para proporcionar suficiente anticoagulacion, que es necesaria para ejecutar la circulation extracorporea. Como muchos pacientes no se tratan con heparina en el momento de la RCP o el estado de coagulation no esta claro, la adicion de este farmaco en el tratamiento previo es concebible.

En una realizacion preferida, la solucion protectora para prevenir o para reducir la lesion por reperfusion del cerebro tiene una osmolalidad de 350 a 600 mosm/l, un valor de pH de 6,8 a 7,8, preferiblemente de 7,4 a 7,6. El valor de pH fisiologico del organismo humano es de aproximadamente pH 7,4. En una realizacion particularmente preferida de la presente invention, las soluciones protectoras divulgadas en este documento tienen un valor de pH algo inferior. Por lo tanto, se prefiere usar un valor de pH de aproximadamente 7,0 a 7,4 que disminuye el valor de pH en el organismo.

Para el mantenimiento del valor de pH, las soluciones protectoras divulgadas en este documento tambien pueden contener un agente tamponante para permitir un pH alcalotico de la solucion en ciertos momentos del proceso de perfusion para contrarrestar la acidosis celular. Un agente tamponante adecuado puede ser un sistema de fosfato, hidrogenofosfato o un sistema tamponante de bicarbonato. Dicho tampon puede administrarse en una dosificacion de 0,1 mmol por kilogramo de peso corporal y hora hasta 3 mmol por kilogramo de peso corporal y hora. La concentracion del agente tamponante comprende todos los iones que pueden contribuir al efecto tamponante. En una solucion tamponante de fosfato todos los iones fosfato (PO43-, HPO42-, H2PO4- y H3PO4) se tienen en cuenta en el calculo de la concentracion del agente tamponante.

Uno de los componentes que contribuye principalmente a la hiperosmolaridad de la solucion protectora es la albumina, por lo que se usa preferiblemente seroalbumina humana. La albumina se anade a la solucion protectora

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en una cantidad de un 1-20 %, preferiblemente un 2-15 % y mas preferiblemente un 5-10 % en peso basado en la solucion. La albumina esta habitualmente disponible como solucion con una alta concentration de albumina, por ejemplo, un 20 % de albumina humana en solucion. Dicha solucion con una alta concentracion de albumina se usa para la preparation de la solucion protectora. Aunque tambien puede usarse albumina de otras fuentes, se prefiere utilizar seroalbumina humana ya que este material esta disponible en grandes cantidades. La seroalbumina humana a usar debe prepararse especificamente para aplicacion a seres humanos. Esto significa que debe estar libre de virus contaminantes o de otros restos indeseables de componentes toxicos.

En otra realization, la solucion protectora contiene tambien un alcohol de azucar adicional. Un alcohol de azucar preferido es manitol. Tambien es posible, sin embargo, usar eritritol.

Un aspecto esencial de la presente invention es que la solucion protectora contiene un alto contenido de iones magnesio. La concentracion de magnesio varia de 0,1-15 mmol/l, preferiblemente de 1,0-8.0 y mas preferiblemente de 1,5-4,5 mmol/l.

Otro aspecto de la solucion protectora es que la solucion debe estar esencialmente libre de iones calcio. Para eliminar el calcio contenido en los vasos sanguineos, la solucion protectora contiene un agente quelante. Un agente quelante preferido es citrato. El citrato puede estar presente en una cantidad de 0,1-20 mmol/l, preferiblemente en una cantidad de 1,0-5,0 mmol/l. Es posible, en una realizacion particularmente preferida, que la solucion protectora se prepare usando citrato de magnesio para conseguir una alta concentracion de magnesio y para introducir los aniones citrato en la solucion sin contraiones que pudieran alterar el efecto de la solucion protectora.

En otra realizacion preferida, la solucion protectora contiene una cantidad sustancial de heparina. Preferiblemente, la concentracion de heparina varia de 5000 a 50.000 UI por litro de solucion, mas preferiblemente esta en un intervalo de 15.000-40.000 UI por litro de solucion y de forma particularmente preferible esta en un intervalo de 20.000-30.000 UI por litro de solucion.

Un aspecto importante de la presente invencion es la viscosidad de las soluciones protectoras divulgadas en este documento. En los procedimientos de reanimacion donde se usan las soluciones protectoras (soluciones de tratamiento previo), la solucion y la mezcla de la solucion y la sangre del paciente tienen que bombearse a traves del organismo del paciente y a traves de la maquina usada. La viscosidad de la solucion, por lo tanto, desempena una tarea esencial. Las viscosidades de las soluciones mezcladas son dificiles de describir de forma precisa. Ademas, la viscosidad depende de la temperatura de la solucion. Es esencial que la solucion protectora descrita en este documento tenga una viscosidad de menos de 3 mPa a 37 °C y menos de 5 mPa a 32 °C. Cuando las soluciones protectoras se mezclan con la sangre humana, la viscosidad de la solucion protectora debe ser menor de 4 mPa a 37 °C y menor de 6 mPa a 32 °C. La viscosidad se determina por metodos bien conocidos para los expertos en la materia. Un metodo muy comun para medir la viscosidad es un viscosimetro Brookfield. Como alternativa, sin embargo, la viscosidad tambien puede medirse por viscosimetro capilar o viscosimetro giratorio. Para la medicion del plasma sanguineo, se ha recomendado un viscosimetro capilar especializado (viscosimetro de dureza). Se describen otros metodos, por ejemplo, en Haidekker et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2002, H1609-H1614).

Las soluciones protectoras divulgadas en este documento se usan preferiblemente para la prevention o la reduction de la lesion por reperfusion del cerebro que se produce potencialmente despues de reanimacion cardiopulmonar. La expresion reanimacion cardiopulmonar comprende eventos que pueden producirse en el hospital, por ejemplo, cirugia cardiaca o que pueden producirse espontaneamente en la vida diaria y tambien fuera de un hospital, por ejemplo, despues de un infarto de miocardio o fibrilacion ventricular espontanea.

En una realizacion particularmente preferida, la solucion protectora para reducir la lesion por reperfusion del cerebro se usa en un dispositivo que se describe en detalle en el documento WO 2011/04011.

Una solucion protectora preferida contiene lidocaina en una cantidad de 0,05-1,0 g por litro de solucion, un alcohol de azucar en una cantidad de 1,0-50 g/l, por lo que el alcohol de azucar es preferiblemente manitol, magnesio que esta presente en una concentracion de 1,0 a 15 mmol/l, 5000 a 50.000 UI de heparina/l de solucion e iones citrato en una cantidad de 20 a 100 mmol/l de solucion.

La solucion protectora se usa preferiblemente en la prevencion o en la reduccion de lesion por reperfusion del cerebro despues de reanimacion cardiopulmonar.

En otra realizacion preferida, la solucion protectora se usa en la prevencion o en la reduccion de la lesion por reperfusion del cerebro despues de reanimacion cardiopulmonar con una solucion que contiene 0,1-25.0 mmol de potasio por l de solucion. En algunas realizaciones, puede ser preferible tener una concentracion de mas de 8 mmol/l de potasio en la solucion. En dichas realizaciones, la concentracion de potasio es de 8 a 25 mmol de potasio por litro de solucion. El efecto de la alta concentracion de potasio es que puede evitarse o realizarse menos frecuentemente la desfibrilacion cardiaca. Anadiendo potasio a la solucion, se reduce la actividad electrica y muscular consecutiva del corazon a casi cero. La ventaja de ello es que el proceso de consumo de sustrato y energia de la fibrilacion ventricular puede terminarse. Lo que significa que despues de la renovation de los sustratos puede iniciarse mejor el

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latido del corazon. Ademas, se disminuye el riesgo de desplazamiento de las canulas insertadas durante la desfibrilacion potencial.

En una realizacion adicional, la solucion protectora puede contener norepinefrina en una concentracion de 0,05 jg- 0,5 jg de norepinefrina por kg del paciente a tratar. Como las soluciones se preparan por anticipado, la concentracion final en la solucion protectora puede variar de 1 a 100 mg de norepinefrina por litro de solucion.

La ciclosporina atenua la abertura del poro de transicion de permeabilidad mitocondrial y estabiliza la membrana mitocondrial interior en cardiomiocitos isquemicos. De ese modo, la ciclosporina A es un componente preferido de la solucion protectora. En una realizacion adicional, la solucion protectora puede contener una concentracion de 1,017,5 mg de ciclosporina A por kg del paciente a tratar. Es mas preferido un intervalo de 2,5-15,0 por kg del paciente y es particularmente preferido un intervalo de 4,0-12,0 de ciclosporina A por kg del paciente. La solucion, por lo tanto, puede contener de 50 mg a 1300 mg de ciclosporina por litro de solucion, preferiblemente de 250 mg a 850 mg de ciclosporina por litro de solucion protectora.

Una solucion de tratamiento previo especialmente preferida se prepara usando:

Albumina humana al 20 %: 500 ml

Manitol al 20 %: 250 ml

Citrato sodico al 3,13 %: 250 ml

Xilocaina al 2 %: 25 ml

Magnesio al 10 %: 20 ml

Heparina: 15000 UI

El analisis de laboratorio revela la siguiente composicion quimica de una solucion de tratamiento previo particularmente preferida.

Potasio: Sodio Cloruro Calcio Magnesio Glucosa Osmolalidad

mmol/l
mmol/l
mmol/l
mmol/l
mmol/l: mg/dl mosm/kg

1: 139,3 30,4 0,36 6,0 <1,0 527

Aunque se desea mantener el contenido de calcio lo mas bajo posible, la solucion final puede contener algo de calcio que habitualmente se lleva a la solucion como impureza indeseada. Como la albumina humana se obtiene de la sangre, puede suceder que se introduzcan restos de calcio en la solucion como impureza. El contenido de calcio debe ser, sin embargo, inferior a 0,5 mmol/l.

La solucion de tratamiento previo se usa para humedecer, lavar abundantemente y desgasificar el circuito extracorporeo antes de conectar al paciente a un dispositivo que se describe, por ejemplo, en el documento WO 2011/045011. Despues de la conexion con el paciente y el encendido de la bomba de sangre, la solucion de tratamiento previo se mezcla con la sangre de retorno del paciente y se re-infunde en el paciente a traves de la linea arterial. Dependiendo del analisis de la sangre de retorno, se modifica la sangre re-infundida. Parte de esta modification puede ser la adicion de farmacos a traves de un sistema de dosificacion que es parte de nuestro OMEC. El sistema de dosificacion consiste en una linea principal que se lava abundantemente de forma continua con la solucion de tratamiento previo o cualquier otra solucion cristaloide o coloide intravenosa. Los farmacos pueden anadirse a traves de lineas laterales diferentes a la linea principal dependiendo de las necesidades especificas del paciente. Por lo tanto, se puede describir una composicion de farmaco dinamica al final de la linea principal del sistema de dosificacion.

Ejemplo 1

Se ensayo la solucion protectora en un modelo animal. Para los experimentos, se uso un modelo de cerdo que se describe en detalle en Trummer et al., Journal of Thoracic y Cardiovascular Surgery (2010), pag. 1325 y sig., al que se hace referencia de forma explicita. En los experimentos, se anestesiaron cerdos que tenian un peso de aproximadamente 55 kg con propofol. La anestesia y la paralisis muscular se mantuvieron con fentanilo. Se hicieron dos incisiones para el acceso vascular. Durante el experimento, se controlo la presion sanguinea sistemica, se indujo parada cardiaca por fibrilacion ventricular y se mantuvo la parada cardiaca durante 20 minutos. Despues de 20 minutos se inicio la reanimacion usando diferentes soluciones de tratamiento previo. Despues del tratamiento se hizo un seguimiento de los animales durante siete dias. Despues de ello, se realizo eutanasia. Se retiro el cerebro inmediatamente despues de ello y se almaceno en solucion de formalina para examen histologico.

El estado neurologico de los animales de ensayo se evaluo antes de la anestesia y cada 24 horas despues de la reanimacion cardiopulmonar. El examen neurologico consistia en cinco aspectos de ensayo que se resumen a continuation:

A. Funcion del nervio central (0-100 puntos): tamano de pupila (0-10); position del ojo (0-10); reflejo a la luz, del

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parpado y de la cornea (cada uno 0-10); reflejo cilioespinal y oculocefalico (cada uno 0-10); reflejo auditivo y nauseoso (cada uno 1-10); reflejo carinal (0-10)

B. Respiracion (0-100 puntos): normal (0), hiperventilacion (25), anormal (50), ausente (100)

C. Funcion sensorial motora (0-100 puntos): reflejo de extension (0-25), respuesta motora al dolor (0-25), orientacion (0-25), tono muscular (0-25)

E. Nivel de consciencia (0-100 puntos): normal (0), desorientado (30), delirio (45), letargo (60), coma (100)

F. Comportamiento (0-100 puntos): beber, masticar, sentarse y levantarse (cada uno 0-15); deambular (0-40)

El valor total es la suma de todas las secciones (0, normal; 500, muerte cerebral). Los numeros en parentesis indican los valores para cada parametro.

Los cerdos se dividieron en cuatro grupos en los cuales se uso un grupo de control y tres grupos de ensayo.

Para el grupo de control, como solucion de tratamiento previo se uso solucion de Ringer. Los animales se trataron como se describe en Trummer et al., (Journal of Thoracic y Cardiovascular Surgery (2010), pag. 1325-1332). El periodo de tiempo entre la parada cardiaca y la reanimacion cardiopulmonar fue de 15 minutos en el grupo de control.

Para demostrar que el periodo de tiempo entre la parada cardiaca y la reanimacion puede prolongarse por las soluciones protectoras divulgadas en este documento, el tramo de tiempo entre la parada cardiaca y la reanimacion fue de 20 minutos para los grupos de ensayo 1-3. La diferencia de 5 minutos es extraordinariamente importante ya que muy a menudo, a pesar de las mejores organizaciones, se necesita mas tiempo hasta que puede iniciarse la accion de reanimacion.

Como soluciones de acuerdo con la invencion, se usaron tres soluciones de ensayo 1,2 y 3.

La solucion de ensayo 1 tenia una osmolalidad de 440 mosm/l. Era una solucion que contenia ademas de manitol, lidocaina y tambien albumina humana. Los animales se trataron de forma hipotermica con el objetivo de una temperatura corporal de 32 °C durante 30 minutos.

La solucion de ensayo 2 tenia una osmolalidad de 550 mosm/l. Contenia albumina humana, manitol, lidocaina, altas concentraciones de magnesio y citrato sodico. Los animales se trataron de forma hipotermica con el objetivo de una temperatura corporal de 32 °C durante 30 minutos.

La solucion de ensayo 3 tenia una osmolalidad de 550 mosm/l. Contenia albumina humana, manitol, lidocaina, altas concentraciones de magnesio y citrato sodico. Ademas, se disminuyo la concentracion de sodio. Los animales se trataron en condiciones termicas normales. No se hicieron intentos por controlar la temperatura en este grupo. La temperatura corporal de los cerdos permanecio a ~36 °C.

Los resultados de ensayo se proporcionan en la siguiente tabla:

Tiempo entre la parada cardiaca y la reanimacion: Soluciones de ensayo Numero total de cerdos usados en este experimento Cerdos que muestran buenos resultados sobre el valor de deficiencia neurologica

15 minutos: control 1 6 4

20 minutos: solucion de ensayo 1 9 6

20 minutos: solucion de ensayo 2 9 6

20 minutos: solucion de ensayo 3 10 9

Los experimentos muestran claramente que las soluciones protectoras descritas en este documento reducen sustancialmente

a) la mortalidad en estos animales y

b) los danos del cerebro y permiten una recuperacion despues de un periodo de tiempo increiblemente largo entre la parada cardiaca y la reanimacion cardiopulmonar (20 minutos). La recuperacion neurologica se ha cuantificado con el sistema de valoracion mencionado anteriormente (NDS). "Buena recuperacion" incluye consciencia completa, levantarse, deambular, capacidad de comer y beber de los animales.

Este ejemplo comparativo muestra claramente que las soluciones de ensayo divulgadas en este documento permiten una prolongacion del periodo de tiempo entre la parada cardiaca y el inicio de los procedimientos de reanimacion. Los resultados del valor de deficiencia neurologica padecida en el control despues de 15 minutos son muy comparables a la solucion de ensayo. La diferencia importante es, sin embargo, la diferencia de tiempo entre 15 minutos y 20 minutos. Ademas, el experimento muestra que un tratamiento hipotermico mejora adicionalmente los

resultados.

Con las soluciones de control, tambien fue posible evitar el dano cerebral en varios casos. Cuanto mas largo es el periodo de tiempo despues del cual los animales usados en los experimentos no padedan danos neurologicos 5 graves, mejor se pueden usar dichas soluciones en seres humanos para evitar los danos en el cerebro en casos de choque cardiogenico, insuficiencia circulatoria grave o reanimacion cardiopulmonar.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Solucion protectora para prevenir o reducir la lesion por reperfusion del cerebro, que contiene iones magnesio, tiene una osmolalidad de 350 a 600 mosm/l, un valor de pH de 7,5 a 7,8 y albumina en una cantidad del 1 al 20 % en peso.
2. Solucion protectora de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que la albumina es seroalbumina humana.
3. Solucion protectora de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que contiene lidocaina en una cantidad de 0,05-1,0 g por l de solucion.
4. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que contiene un alcohol de azucar en una cantidad de 1,0-50 g/l.
5. Solucion protectora de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada por que el alcohol de azucar es manitol.
6. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada por que el magnesio esta presente en una concentracion de 0,1 a 15 mmol/l.
7. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada por que contiene de 10.000 a 50.000 UI de heparina por litro de solucion.
8. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada por que contiene iones citrato en una concentracion de 20 a 100 mmol/l de solucion.
9. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que contiene ciclosporina en una cantidad de 50 mg a 1300 mg por litro de solucion protectora.
10. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en la prevencion o la reduccion de una lesion por reperfusion del cerebro despues de reanimacion cardiopulmonar.
11. Solucion protectora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en la prevencion o la reduccion de una lesion por reperfusion del cerebro despues de reanimacion cardiopulmonar, que se usa junto con una solucion que contiene 0,1-25,0 mmol de potasio por l de solucion.