ES2265394T3 - Reduccion de las complicaciones post-operatorias del by-pass coronario con taurolidina o taurultam. - Google Patents
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Abstract
Utilización de taurolidina, de taurultam o de una mezcla de los mismos en la preparación de un medicamento para la reducción de las complicaciones postoperatorias de la cirugía de derivación cardiopulmonar, consistiendo dicha reducción en las complicaciones postoperatorias en uno o más de los siguientes: (i) reducción de las arritmias inducidas por reperfusión en los pacientes sometidos a cardioplejía sanguínea y a cardioplejía cristaloide, (ii) mejora de la respuesta inflamatoria sistémica resultante de daño isquémico de reperfusión mediante la atenuación de la cascada de mediadores proinflamatorios en el periodo perioperatorio a través de la regulación negativa de la interleuquina-6 proinflamatoria junto con la elevación o prevención de la reducción de los niveles de interleuquina-10 antiinflamatoria, y (iii) reducción del compromiso respiratorio tras dicha cirugía.
Description
Reducción de las complicaciones
post-operatorias del by-pass
coronario con taurolidina o taurultam.
En los últimos años han sido bien identificadas
las alteraciones fisiológicas e inmunológicas inducidas en los
pacientes sometidos a cirugía cardiaca de intervención que exige
derivación cardiopulmonar (DCP). La elevación secuencial de los
niveles sistémicos de citoquina también se ha demostrado que da como
resultado el agotamiento en los miocitos cardíacos de los
aminoácidos, tales como taurina, y en un modelo in vivo, que
produce la reducción de la expresión de ICAM-1 en
las células endoteliales. Algunos estudios han demostrado que los
niveles de taurina post-reperfusión son bajos en
sangre y en los pacientes sometidos a cardioplejía cristaloide.
No se sabe cuál es el más importante de los
estímulos iniciadores responsable de la liberación de dichos
mediadores proinflamatorios; sin embargo, el desarrollo de una
endotoxemia sistémica se considera que constituye un factor
prognóstico significativo. Está bien establecido que la endotoxina
(o lipopolisacárido), por sí misma un producto de la pared celular
bacteriana, ha sido reconocida como un potente activador celular
proinflamatorio tanto in vivo como in vitro. Se ha
demostrado claramente que se produce endotoxemia sistémica en los
pacientes sometidos a DCP. Esto se produce tras la liberación del
pinzamiento aórtico. Se ha sugerido que el mecanismo
fisiopatológico que subyace a esta endotoxemia es secundario a la
traslocación bacteriana que se produce después de una isquemia
intestinal accidental. La eficacia de la respuesta del huésped a
esta endotoxemia presenta implicaciones directas sobre el
desarrollo de la morbilidad postoperatoria. Se ha utilizado un
título preoperatorio bajo de anticuerpo nuclear antiendotoxina IgM
como indicador prognótico independiente del desenlace clínico en el
huésped tras la DCP en un estudio, enfatizando de esta manera la
importancia de la endotoxina. Otro grupo ha sugerido que la
elevación sistémica de la interleuquina-6
(IL-6), que también se produce en los pacientes
sometidos a DCP, es una consecuencia directa de esta endotoxemia
sistémica temprana y a su vez puede ser responsable de las secuelas
posteriores a la reperfusión. Un grupo en particular ha sugerido que
la causa principal del daño de reperfusión se produce a través de
la producción del radical hidroxilo (OH) mediada por hierro. Este
grupo demostró que la utilización de dasferriexoquelinas altamente
difundibles bloqueaban el daño provocado por los OH producidos y
potencialmente podían utilizarse en el tratamiento del daño por
reperfusión.
Durante muchos años se ha utilizado la
taurolidina
(bis(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazin-4-il)metano)
como agente terapéutico clínicamente efectivo. Los compuestos
taurolidina y taurultam son tal como se dan a conocer en la patente
US nº 5.210.083. La taurolidina se ha utilizado para la profilaxis
antibacteriana y como agente terapéutico bactericida en la sepsis
peritoneal. Presenta una vida media corta y es rápidamente
metabolizada para formar taurina, dióxido de carbono y agua. Se ha
demostrado que la taurolidina presenta un amplio espectro de
actividad antimicrobiana contra bacterias tanto gram positivas como
gram negativas y contra hongos, y que presenta una actividad
neutralizante contra las endotoxinas bacterianas. No se dispone de
ningún tratamiento definitivo para el daño por reperfusión. La
taurina, uno de los metabolitos clave de la taurolidina, se ha
demostrado que posee propiedades terapéuticas significativas
propias, entre ellas estabilización de la membrana celular
endotelial, capacidad proinflamatoria celular antiapoptótica y
antioxidante y osmorregulación homeostática celular. Los resultados
de algunos estudios animales indican que la taurina protege al
músculo cardíaco isquémico frente a las arritmias inducidas por
reperfusión, a través de sus propiedades de estabilizador membranal
y de limpiador de los radicales libres de oxígeno. Se ha demostrado
que la taurolidina no presenta toxicidad en el hombre ni en los
animales y que se encuentra libre de efectos secundarios tras su
administración intravenosa e intraperitoneal. Este amplio espectro
de propiedades antisépticas ha llevado a su aplicación clínica en
condiciones como la osteomielitis y la peritonitis y la profilaxis
de la sepsis relacionada con cateterismos.
La patente WO nº A-9828027
describe la utilización de soluciones de taurolidina y/o de
taurultam como sellos o irrigaciones temporales para prevenir o
reducir la sepsis en sistemas implantados de administración de
líquidos, tales como sistemas portables o catéteres. Se dice que
los compuestos combaten las bacterias infectivas, evitando la
liberación de toxinas bacterianas e inactivando cualquier bacteria
que todavía pueda estar presente y para prevenir la liberación de
citoquinas que activan los sistemas de coagulación y los sistemas
fibrinolíticos.
La patente US nº A-4626536 da a
conocer que los agentes de transferencia de metilol, tales como la
taurolidina y el taurultam, resultan efectivos en el combate de las
exotoxinas presentes en el flujo sanguíneo, y que además son
antiendotoxémicos.
La patente US nº A-4337251
describe la utilización de dichos agentes de transferencia de
metilol en el combate de la formación de las adhesiones que
resultan de la cirugía.
La patente WO nº A-0001391, que
forma parte del estado de la técnica anterior según el artículo
54(3) EPC, da a conocer que las soluciones de derivados
taurinamida, tales como la taurolidina y el taurultam, pueden
utilizarse como barreras antimicrobianas para prótesis médicas
implantadas con el fin de inhibir o prevenir las infecciones y la
coagulación sanguínea dentro de tales prótesis o cerca de las
mismas.
Tønnesen et al. (International Journal of
Cardiology 53 Suppl., páginas S1-S10, 1996) comentan
el papel de las citoquinas en la cirugía cardíaca. Estos autores
dan a conocer que la respuesta de las citoquinas en pacientes
sometidos a cirugía cardíaca durante la DCP es bastante clara y que
se encuentra dominada por las citoquinas proinflamatorias
IL-6, TNF-\alpha e
IL-8 y por la citoquina antiinflamatoria
IL-10.
Bennett-Guerrero et al.
(Journal of the American Medical Association 277(8) (1997),
págs. 646-650) dan a conocer que los niveles
séricos bajos de anticuerpo nuclear antiendotoxina son un factor
predictivo independiente importante de desenlaces clínicos adversos
que resultan de la cirugía cardíaca, sugiriendo que la endotoxemia
podría ser una causa de morbilidad postoperatoria.
Kuan et al. (Journal of the American
College of Cardiology 3(6) (1984),
págs.1391-1397) presentan un análisis retrospectivo
de 365 pacientes consecutivos sometidos a cirugía de DCP. Se observó
endocarditis infecciosa como complicación mayor en uno de estos
pacientes.
La presente invención da a conocer la
utilización de determinados agentes de transferencia de metilol en
la preparación de un medicamento para reducir las complicaciones
postoperatorias de la cirugía de derivación cardiopulmonar (DCP) en
un paciente.
Para prevenir las complicaciones
postoperatorias, en particular el daño del miocardio debido a la
reperfusión, por ejemplo las arritmias, se lleva a cabo
intraoperatoriamente la administración intravenosa de soluciones de
taurolidina o de taurultam.
Las perturbaciones del centro rítmico y del
sistema de conducción del corazón debido a la formación de peróxidos
que dañan el miocardio durante la reperfusión puede conducir a la
arritmia sinusal, a la fibrilación ventricular y al aleteo
auricular. Tales complicaciones pueden evitarse mediante la
administración intravenosa intraoperatoria de soluciones de
taurolidina o de taurultam.
Un efecto adicional es la protección frente a
infecciones y toxemia muy temidas, tales como estreptococos,
enterococos, Klebsiella, Pseudomonas y Serratia, incluyendo las
infecciones micóticas, tales como las de Candida o de Aspergillus,
para la prevención de la miocarditis, pericarditis y endocarditis
agudas.
Las dosis intraoperatorias pueden encontrarse en
el intervalo comprendido entre 10 y 20 gramos de taurolidina o de
taurultam como ingrediente activo o la combinación de ambas
sustancias en una solución hipotónica al 2% o en una solución
isotónica de Ringer al 1% como infusión por goteo a través de un
catéter insertado en una vena central.
De acuerdo con la presente invención, puede
administrarse taurolidina o taurultam en cualquier forma adecuada,
tal como tabletas o cápsulas administradas oralmente o soluciones
administradas intravenosamente.
En las realizaciones preferentes, se administran
250 ml de solución al 2% de taurolidina mediante infusión
intravenosa de 1 a 6 veces al día aproximadamente, más
preferentemente de 2 a 4 veces al día, durante el periodo de
tratamiento.
Puede administrarse taurolidina o taurultam
antes, durante y/o después de la cirugía de DCP.
De acuerdo con las realizaciones preferentes, se
administra una solución al 2% de taurolidina mediante infusión
intravenosa a un paciente sometido a DCP durante la cirugía y el
paciente recibe dosis de 260 ml por día a intervalos de
aproximadamente 12 horas tras la cirugía de DCP.
De acuerdo con una realización, se utiliza la
administración perioperatoria de las antiendotoxinas taurolidina
y/o taurultam en la atenuación de las secuelas que resultan de la
reperfusión en pacientes sometidos a derivación cardiopulmonar. Se
cree que la invención puede producir:
(i) la reducción de las arritmias inducidas por
reperfusión en los pacientes sometidos a cardioplejía sanguínea y a
cardioplejía cristaloide;
(ii) la mejora de la respuesta inflamatoria
posterior al daño isquémico de reperfusión mediante la atenuación
de la cascada de mediadores proinflamatorios en el periodo
perioperatorio, y
(iii) la reducción del compromiso respiratorio
observado en los pacientes después de ser sometidos a DCP.
La presente invención utiliza los agentes
establecidos no tóxicos antisépticos, antiendotoxinas y
antioxidantes llamados taurolidina y/o taurultam en la mejora de la
morbilidad fisiológica postoperatoria asociada con la cirugía de
DCP. Más particularmente, la presente invención utiliza taurolidina
perioperatoriamente en el contexto clínico de la cirugía cardíaca
para actuar sobre las arritmias inducidas por reperfusión
postoperatoria, como soporte inotrópico y a su vez para la
movilización y reducción tempranas durante la estancia hospitalaria
y la mejora de los indicadores clínicos prognósticos en pacientes
sometidos a DCP mediante técnicas cardiopléjicas tanto sanguíneas
como cristaloides.
Se cree que mediante la mejora terapéutica de la
endotoxemia sistémica temprana observada en pacientes de DCP, puede
conseguirse la atenuación de la cascada de mediadores
proinflamatorios. Ello se cree que da lugar a una reducción de las
secuelas postoperatorias mediadas por las citoquinas y en última
instancia producen un desenlace clínico mejor en los pacientes que
han sido sometidos a DCP.
El despinzamiento aórtico durante la derivación
cardiopulmonar es el daño isquémico de reperfusión mayor y se
caracteriza por una alteración marcada de la respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS). La taurolidina, un antioxidante antiinflamatorio
potente, ha demostrado ser eficaz en pacientes con SIRS posterior a
pancreatitis. La presente invención muestra las ventajas del
tratamiento con taurolidina en los pacientes sometidos a DCP.
| 1.000 ml de solución al 2% de taurolidina/taurultam: | |
| Taurolidina | 10 g |
| Taurultam | 10 g |
| Hidroxietil almidón (grado de sustitución comprendido entre 0,4 y 0,5) | 50 g |
| Agua de inyección | enrasado a 1.000 ml |
La solución se preparó mediante calentamiento a
aproximadamente 60ºC bajo agitación en un recipiente cerrado de
acero inoxidable. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el pH
se ajustó a 7,6. La solución se pasó a través de un filtro estéril
de 0,2 \mum y de 0,1 \mum y se introdujo en botellas de 250 ml
que se habían esterilizado a 121ºC durante 15 minutos.
La solución se preparó tal como en el Ejemplo 1,
excepto en que se añadieron 20 gramos de taurolidina y no se añadió
taurultam.
| 1.000 ml de solución de Ringer al 1% de taurolidina: | |
| Taurolidina | 10 g |
| Cloruro sódico | 6 g |
| Cloruro potásico | 0,075 g |
| Cloruro cálcico\cdot6H_{2}O | 0,15 g |
| Bicarbonato sódico | 0,075 g |
| Povidona UP (P.M. 10.000) | 12,5 g (ver la patente US nº 6.080.397) |
| Agua de inyección | enrasado a 1.000 ml |
La solución se preparó tal como en el Ejemplo
1.
| 1.000 ml de solución al 2% de taurolidina: | |
| Taurolidina | 20 g |
| Povidona UP (P.M. 10.000) | 50 g (ver la patente US nº 6.080.397) |
| Agua de inyección | enrasado a 1.000 ml |
La solución se preparó calentando a
aproximadamente 60ºC bajo agitación en un recipiente cerrado de
acero inoxidable. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el pH
se ajustó a 7,6. La solución se pasó a través de un filtro estéril
de 0,1 y de 0,1 \mum y se introdujo en botellas de infusión de 100
ó 250 ml. Las botellas se cerraron y se sellaron y se esterilizaron
a 121ºC durante 15 minutos.
| 1.000 ml de solución al 1% de taurolidina/1% de taurultam en solución isotónica de cloruro sódico: | |
| Taurolidina | 10 g |
| Taurultam | 10 g |
| Hidroxietil almidón (grado de sustitución comprendido entre 0,4 y 0,5) | 60 g |
| Cloruro sódico | 9 g |
| Glucosa monohidrato para inyección | 20 g |
| Agua de inyección | enrasado a 1.000 ml |
La solución se preparó disolviendo los
componentes sin glucosa en agua destilada bajo calentamiento a
aproximadamente 50ºC. Tras enfriar a la temperatura ambiente, el pH
se ajustó a 7,2. La solución se filtró a temperatura ambiente a
través de un filtro estéril de 0,2 \mum introduciéndola en un
segundo recipiente bajo agitación en el cual se había introducido
glucosa previamente. La mezcla se agitó brevemente y se filtró a
través de un filtro estéril de 0,1 \mum. La solución se introdujo
en botellas estériles de vidrio bajo una campana de flujo laminar y
las botellas se cerraron y se sellaron.
Se llevó a cabo un ensayo clínico prospectivo
aleatorio. Se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos, treinta y
cuatro pacientes consecutivos con una fracción de eyección >30%
sometidos a derivación arterial coronaria electiva por injerto. Los
grupos A y B recibieron taurolidina (250 ml de taurolidina al 2%)
por vía intravenosa a través de una línea central tras la
inducción. Estos pacientes también recibieron dos dosis adicionales
de taurolidina a intervalos de 12 horas (2 x 250 ml, taurolidina al
2%/día) durante las primeras 24 horas posteriores a la cirugía,
aunque en el grupo A se llevó a cabo cardioplejía cristaloide para
la protección miocárdica y en el grupo B se llevó a cabo
cardioplejía sanguínea. Los grupos C y D recibieron controles de
vehículo de solución salina, mientras que el grupo C recibió
cardioplejía cristaloide y el grupo D recibió cardioplejía
sanguínea. Las muestras de sangre se extrajeron preoperatoriamente
en el momento del despinzamiento aórtico, a las 2 horas, a las 6
horas y a las 24 horas posteriores al despinzamiento aórtico. Se
evaluó el estallido respiratorio de neutrófilos y de monocitos, la
capacidad de fagocitosis y la expresión de CD11b y de CD14
utilizando citometría de flujo. Se determinaron las interleuquinas
plasmáticas 6, 8 y 10 (IL-6, IL-8 y
IL-10) y el factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) mediante ensayo de inmunosorción
ligada a enzima. Todos los pacientes recibieron la profilaxis
antibiótica estándar para la cirugía de derivación cardíaca.
La selección de los pacientes se llevó a cabo de
la manera siguiente. Se seleccionaron pacientes sometidos a injerto
de derivación arterial coronario electiva con una fracción de
eyección superior o igual al 30%, sin historia de diabetes mellitus
y con radiografías de pecho normales. No se incluyeron en el estudio
los pacientes que recibían inhibidores de la ACE. Las decisiones se
tomaron conjuntamente, por el especialista anestesista y el
cirujano implicado, antes de incluir cada paciente en el estudio y
cada paciente seguidamente se asignó aleatoriamente a un fármaco o
a un control. Todos los pacientes se cuidaron en la unidad de
cuidados intensivos cardíacos tras la operación. Se obtuvo el
consentimiento informado de cada paciente antes de su inclusión en
el estudio.
La evaluación de los pacientes incluía lo
siguiente:
- 1. \hskip0,53cm Evaluación clínica
- Función ventricular izquierda
- \quad
- E.C.G., radiografías del pecho
- 2. \hskip0,53cm Sangre completo
- Niveles séricos de VEGF, niveles séricos de GM-CSF, citoquinas séricas (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-\alpha)
- \quad
- Cultivos de sangre (aeróbicos y anaeróbicos)
- 3.
- Estado de activación de neutrófilos/monocitos
- \quad
- (CD11b, CD14, estallido respiratorio, capacidad de fagocitosis)
- 4.
- Proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP).
- 5.
- Endotoxina sérica (preoperatoriamente, durante la derivación, tras retirar la pinza, 1 hora después de retirar la pinza, 2 horas después, 4 horas y 24 horas postoperatoriamente).
Los parámetros 2 a 4 se evaluaron después del
despinzamiento aórtico y a las 2 horas y 24 horas
postoperatoriamente.
- 1.
- Seguimiento continuo de E.C.G. durante las primeras 72 horas.
- 2.
- E.C.G.s de 12 derivaciones en los días 1, 2, 3 y 4 y previamente al alta.
- 3.
- Pulso (tasa/ritmo).
- 4.
- Temperatura.
- 5.
- Contaje de glóbulos blancos en los días 1, 2, 5 y 8.
- 6.
- Radiografía del pecho en los días 1, 2, 5 y 8.
- 7.
- Soporte inotrópico (tipo, cantidad y duración).
Se estudiaron treinta y cuatro pacientes tal
como se ha descrito anteriormente. Los pacientes se agruparon de la
manera siguiente:
| Número total de pacientes: 34 | |
| Grupo A: cardioplejía cristaloide y taurolidina | 8 pacientes |
| Grupo B: cardioplejía sanguínea y taurolidina | 9 pacientes |
| Grupo C: cardioplejía cristaloide y placebo | 8 pacientes |
| Grupo D: cardioplejía sanguínea y placebo | 9 pacientes |
Los ensayos realizados sobre los pacientes
fueron como sigue:
1) Actividad de los neutrófilos y de
los monocitos
- a)
- Estallido respiratorio
- b)
- Fagocitosis
- c)
- CD11b
- d)
- CD14
2) Citoquinas
- a)
- Interleuquina-6
- b)
- Interleuquina-10
- c)
- TNF-\alpha
- d)
- Interleuquina-8
Los resultados de laboratorio incluían:
1)
Interleuquina-1\beta
2) VGEF
3) Endotoxina (LPS)
A continuación se presentan los resultados de
los ensayos.
| IL-6 (pg/ml) | IL-10 (pg/ml) | |
| Placebo (n=8) (Grupo C) | 21,3 \pm 3,5 | 7,9 \pm 3,9 |
| Taurolidina (n=8) (Grupo A) | 8,0 \pm 1,4* | 28,2 \pm 9,6* |
| Datos = medias \pm s.d.; estadísticas de la prueba t de Student; *p<0,05 frente a placebo |
Los resultados en la Tabla 1 indican que la
interleuquina-6 estaba regulada negativamente de
manera significativa en pacientes a los que se había administrado
taurolidina (Grupo A) perioperatoriamente en comparación con el
grupo de placebo (Grupo C) en el punto temporal de las 24 horas en
los grupos sometidos a cardioplejía cristaloide. No se observó
ningún efecto beneficioso en combinación con la cardioplejía
sanguínea (Grupo B comparado con el Grupo D). La interleuquina 10
estaba regulada positivamente de manera significativa en los
pacientes a los que se había administrado taurolidina (Grupo A)
perioperatoriamente en comparación con el grupo de placebo (Grupo
C) en el punto temporal de las 24 horas en los grupos sometidos a
cardioplejía cristaloide. La administración de taurolidina en
pacientes sometidos a DCP redujo significativamente la producción
circulante de IL-6 y aumentó la de
IL-10 en comparación con el placebo (p<0,05 a las
24 horas del despinzamiento aórtico).
Estos resultados demuestran que la
administración perioperativa de taurolidina atenúa el daño de
reperfusión en pacientes sometidos a cirugía de derivación arterial
coronaria al modular la producción de citoquinas proinflamatorias y
antiinflamatorias.
Datos adicionales demostraron que la
interleuquina-6 estaba regulada negativamente de
manera significativa en el grupo sometido a cardioplejía
cristaloide (Grupo A) en comparación con el grupo sometido a
cardioplejía sanguínea (Grupo B) en los pacientes a los que se
había administrado taurolidina. La interleuquina-10
estaba regulada positivamente de manera significativa en el grupo
sometido a cardioplejía cristaloide (Grupo A) en comparación con el
grupo sometido a cardioplejía sanguínea (Grupo B) en los pacientes a
los que se había administrado taurolidina. La administración de
taurolidina a los pacientes sometidos a cardioplejía cristaloide dio
lugar a niveles circulantes reducidos de IL-6 y a
una producción incrementada de IL-10 en comparación
con los sometidos a cardioplejía sanguínea (p<0,05 a las 24
horas del despinzamiento aórtico). El tratamiento de taurolidina
aparentemente no modificó la actividad de los neutrófilos o de los
monocitos o los TNF-\alpha o IL-8
circulantes.
Diez pacientes se sometieron a DCP mediante
cardioplejía cristaloide con solución al 2% de taurolidina para la
protección miocárdica. Otros diez pacientes se sometieron a DCP
utilizando cardioplejía cristaloide y un placebo para la protección
miocárdica. Tres de los pacientes tratados con taurolidina
experimentaron arritmias, mientras que 8 de los pacientes tratados
con placebo experimentaron arritmias.
Los resultados demuestran que la taurolidina
podría poseer un papel protector en los pacientes sometidos a DCP
mediante cardioplejía cristaloide a través de la regulación positiva
de la citoquina antiinflamatoria IL-10 y la
regulación negativa de la citoquina proinflamatoria
IL-6. Basándose en los resultados anteriores,
aparentemente también la taurolidina podría reducir las arritmias en
los pacientes sometidos a DCP.
Claims (8)
1. Utilización de taurolidina, de
taurultam o de una mezcla de los mismos en la preparación de un
medicamento para la reducción de las complicaciones postoperatorias
de la cirugía de derivación cardiopulmonar, consistiendo dicha
reducción en las complicaciones postoperatorias en uno o más de los
siguientes:
- (i)
- reducción de las arritmias inducidas por reperfusión en los pacientes sometidos a cardioplejía sanguínea y a cardioplejía cristaloide,
- (ii)
- mejora de la respuesta inflamatoria sistémica resultante de daño isquémico de reperfusión mediante la atenuación de la cascada de mediadores proinflamatorios en el periodo perioperatorio a través de la regulación negativa de la interleuquina-6 proinflamatoria junto con la elevación o prevención de la reducción de los niveles de interleuquina-10 antiinflamatoria, y
- (iii)
- reducción del compromiso respiratorio tras dicha cirugía.
2. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque dicho medicamento se prepara para la
administración a dicho paciente durante un periodo de tiempo sea
antes, durante o después de dicha cirugía de derivación
cardiopulmonar o durante cualquier combinación de dichos periodos de
tiempo.
3. Utilización según la reivindicación 1
ó 2, caracterizada porque el medicamento preparado comprende
una solución de taurolidina.
4. Utilización según la reivindicación
3, caracterizada porque el medicamento preparado es una
solución al 2% de taurolidina.
5. Utilización según la reivindicación
4, caracterizada porque dicha solución está preparada para
la administración a dicho paciente de una dosis de 250 ml.
6. Utilización según la reivindicación
5, caracterizada porque dicha dosis está preparada para la
administración durante dicha cirugía de derivación
cardiopulmonar.
7. Utilización según la reivindicación
5, caracterizada porque dicha dosis está preparada para la
administración dos veces al día a intervalos de 12 horas tras dicha
cirugía de derivación cardiopulmonar.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho
medicamento se prepara para la administración conjuntamente con una
cardioplejía cristaloide durante dicha cirugía de derivación
cardiopulmonar.
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