JP2001247480A - 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症の低減方法 - Google Patents

心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症の低減方法

Info

Publication number
JP2001247480A
JP2001247480A JP2001000740A JP2001000740A JP2001247480A JP 2001247480 A JP2001247480 A JP 2001247480A JP 2001000740 A JP2001000740 A JP 2001000740A JP 2001000740 A JP2001000740 A JP 2001000740A JP 2001247480 A JP2001247480 A JP 2001247480A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
patient
taurolidine
surgery
cpb
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001000740A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4819226B2 (ja
Inventor
H Paul Redmond
エイチ・ポール・レドモンド
Rolf W Pfirrmann
ロルフ・ヴェー・プフィルマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Original Assignee
Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie filed Critical Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Publication of JP2001247480A publication Critical patent/JP2001247480A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4819226B2 publication Critical patent/JP4819226B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】患者における心肺バイパス（ＣＰＢ）手術後の
合併症の低減方法の提供。 【解決手段】心肺バイパス手術を受ける患者を、タウロ
リジンなどのメチロール転移薬剤で術中に処置する。 【効果】タウロリジン処置され、クリスタロイド心停止
を受ける患者は、プラシーボ投与されたクリスタロイド
心停止患者と比較すると、ＩＬ−６レベルの低下とＩＬ
−１０レベルの上昇を示した。タウロリジン投与された
クリスタロイド心停止患者は、タウロリジン投与された
血液心停止患者と比較しても、ＩＬ−６レベルの低下お
よびＩＬ−１０レベルの上昇を示した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】心肺バイパス（以下「ＣＰＢ」という）
を必要とする介入的心臓手術を受ける患者において引き
起こされる生理学的および免疫学的変化は、近年十分に
立証されてきている。全身のサイトカインレベルの逐次
的上昇はまた、タウリンなどの心筋細胞のアミノ酸の枯
渇およびin vitroモデルにおいて内皮細胞上のＩＣＡＭ
−１発現の減少をもたらすことも示されている。研究に
より、再潅流後のタウリンレベルが、血液心停止法およ
びクリスタロイド心停止法患者双方において低いことが
明らかにされた。
【０００２】そのような炎症誘発性媒介物質の放出の原
因となる開始刺激薬で最も重要なものが討議されてい
る。しかしながら、全身性内毒素血症の発生は、重要な
予後の因子であると考えられている。内毒素（またはリ
ポ多糖）は、これ自体が細菌の細胞壁生成物であり、in
vivoおよびin vitroにおいて強力な炎症誘発性細胞賦
活剤と認められてきたことは十分に確立されている。Ｃ
ＰＢを受ける患者に全身性内毒素血症が発生することは
明らかに証明されている。これは、大動脈のクロスクラ
ンプの解除に続いて発生する。この内毒素血症の根底に
ある病態生理学的機序は、不注意による腸虚血後の細菌
転移の副次的なものであると示唆されてきた。この内毒
素血症への宿主応答の効力は、術後罹患率の発現に直接
的な意味を持っている。ある研究では、ＩｇＭ抗内毒素
コア抗体の低い術前滴定量は、ＣＰＢ後の宿主に得られ
る結果の独立した予後の指標として使われており、内毒
素の重要性を強調している。別のグループは、ＣＰＢ患
者にも生じるインターロイキン−６（ＩＬ−６）の全身
的な上昇が、この早期の全身性内毒素血症の直接的な結
果であり、再潅流後の後遺症の原因となりうると示唆し
ている。とりわけあるグループは、再潅流損傷の主たる
原因が鉄媒介による水酸基ラジカル（ＯＨ）の発生であ
ると示唆している。このグループは、高拡散性デスフェ
リエキソケリン（desferri-exochelins）の使用が、Ｏ
Ｈ生成により引き起こされる損傷をブロックすることお
よびこれが再潅流損傷の治療の可能性を有していること
を実証した。
【０００３】タウロリジン（bis(1,1-dioxoperhydro-1,
2,4-thiadiazin-4-yl)methane）は、何年もの間、臨床
的に有効な治療薬剤として使用されてきた。化合物タウ
ロリジンおよびタウラルタムは、米国特許第５２１００
８３号に開示されており、これは引用して本明細書に取
り込む。タウロリジンは、抗菌予防および腹膜敗血症治
療薬として利用されてきた。これは半減期が短く、速や
かに代謝されてタウリン、二酸化炭素および水になる。
タウロリジンは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌双
方、ならびに真菌に対して広い抗菌活性スペクトルを有
し、さらに細菌内毒素に対して中和活性を有することが
示されている。再潅流損傷用に利用可能な明確な治療は
全くない。タウロリジンの主要代謝産物の１つであるタ
ウリンは、内皮細胞膜安定化、炎症誘発性細胞の抗アポ
プトーシスおよび抗酸化能、ならびに恒常性（homeosta
tic）の細胞浸透圧調整などのそれ自身の重要な治療特
性を備えていることが示された。いくつかの動物研究の
結果では、タウリンは、膜スタビライザーおよび酸素フ
リーラジカルスカベンジャーとしてのその特性により、
虚血性心筋を再潅流により引き起こされる不整脈から保
護することが示された。タウロリジンは、人および動物
にとり無毒であること、および静脈内および腹腔内投与
後の副作用がないことが示された。この広い抗菌特性ス
ペクトルにより、骨髄炎から腹膜炎およびカテーテル関
連敗血症予防までの条件で臨床適用されるに至ってい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、患者に
おける心肺バイパス（ＣＰＢ）手術の術後合併症を低減
する方法は、前記患者のＣＰＢ手術に関連して、有効量
のメチロール転移薬剤の患者への投与を併用することか
らなる。
【０００５】
【発明の実施の形態】術後合併症、とりわけ再潅流によ
る心筋の損傷、例えば不整脈を防止するため、タウロリ
ジンまたはタウラルタム溶液の静脈内投与が術中に実行
される。
【０００６】再潅流中の心筋損傷過酸化物の生成に起因
する心臓の律動中枢および伝導系の障害は、洞性不整
脈、心室細動および心室粗動につながり得る。そのよう
な合併症は、タウロリジンまたはタウラルタム溶液の術
中静脈内投与によって回避することができる。
【０００７】付加的な効果は、急性心筋炎、心膜炎およ
び心内膜炎の防止のためのカンジダ属細菌またはアスペ
ルギルス属細菌の真菌感染を含む連鎖状球菌、腸球菌、
クレブシエラ属細菌、シュードモナス属細菌およびセラ
チア属細菌などによる非常に心配される感染および毒素
血症からの防御である。
【０００８】術中の投与量は、有効成分としてタウロリ
ジンまたはタウラルタムあるいはこれら両方を組み合わ
せたものを約１０〜２０グラムの範囲で、中心静脈カテ
ーテルを介した点滴として、約２％低張液または約１％
等張リンゲル液とすることができる。
【０００９】本発明は、患者におけるＣＰＢ手術の術後
の合併症を低減するどのような適切なメチロール転移薬
剤にでも適用可能である。本発明はメチロール転移薬剤
タウロリジンおよび／またはタウラルタムについてさら
に記述されるけれども、本発明は、タウロリジンおよび
／またはタウラルタムと類似したまたは実質的に同じ活
性を有するどのような適切なメチロール転移薬剤にも等
しく適用可能なことが理解されるべきである。
【００１０】本発明によるメチロール転移薬剤は、経口
投与錠剤またはカプセル、あるいは静脈内投与溶液など
いかなる適切な形態ででも投与され得る。好ましい実施
態様では、タウロリジン２％溶液２５０ｍｌが、処置期
間中に、静脈注入で１日当たり約１〜６回、より好まし
くは約２〜４回投与される。本発明による１つ以上のメ
チロール転移薬剤は、ＣＰＢ手術の術前、術中および／
または術後に投与され得る。
【００１１】好ましい実施態様によれば、ＣＰＢ患者に
対し２％タウロリジン溶液が手術中に静脈注入により投
与され、この患者は、ＣＰＢ手術後には約１２時間間隔
で１日当たり約２５０ｍｌを投与される。
【００１２】
【発明の効果】１つの実施態様によれば、抗内毒素タウ
ロリジンおよび／またはタウラルタムの術中投与は、心
肺バイパス手術を受けた患者の再潅流後の後遺症の軽減
に用いられる。本発明は以下の点に影響し得ると考えら
れている。 （ｉ）ＣＰＢ後の敗血性合併症の減少； （ｉｉ）血液心停止法およびクリスタロイド心停止法の
患者における再潅流に起因する不整脈の減少； (ｉｉｉ)手術期間中の全身性内毒素血症および炎症誘発
性サイトカイン活性化の改善；および （ｉｖ）ＣＰＢ後の患者に見られる呼吸不全の減少。
【００１３】好ましい実施態様において、本発明は、Ｃ
ＰＢ手術に伴う術後の生理学的罹患率の改善に、タウロ
リジンおよび／またはタウラルタムなどの確立された無
毒の殺菌性で抗内毒素性かつ酸化防止性の薬剤を使用す
る。好ましい実施態様において、本発明は、クリスタロ
イド心停止および血液心停止双方を伴うＣＰＢを受ける
患者における、術後の再潅流に起因する不整脈、敗血
症、変力性サポートならびに早期離床および入院期間短
縮および臨床的予後指標の改善に影響を与えるため、心
臓手術の臨床時に術中にタウロリジンを使用する。
【００１４】ＣＰＢ患者に見られる早期の全身性内毒素
血症の治療的改善により、炎症誘発性媒介物質カスケー
ドの軽減が達成し得ると信じられている。これは、術後
のサイトカイン媒介の後遺症の低減、そして最終的にＣ
ＰＢ患者の臨床的結果の改善という結果になるものと信
じられている。
【００１５】心肺バイパス中の大動脈アンクランピング
は、究極の虚血性の再潅流損傷であり、全身性炎症性反
応症候群（ＳＩＲＳ）の顕著な障害が特徴である。強力
な抗炎症性抗酸化剤であるタウロリジンは、膵炎後のＳ
ＩＲＳを有する患者における効力を証明した。本発明に
より、ＣＰＢを受けた患者におけるタウロリジン処置の
利点がしめされる。
【００１６】
【実施例】本発明は、以下の実施例を参照して説明され
るが、実施例は例示のために提供されたものであって、
本発明をどのようにも限定することを意図するものでは
ない。公知の標準的な手法または以下に具体的に説明さ
れる手法が用いられた。
【００１７】 実施例１１％タウロリジン、１％タウラルタム溶液 ２％タウロリジン／タウラルタム溶液１０００ｍｌ： タウロリジン １０ｇ タウラルタム １０ｇ ヒドロキシエチル澱粉（代替グレード０．４−０．５） ５０ｇ 注射用蒸留水を加えて １０００ｍｌとする
【００１８】溶液は、約６０℃で、密閉式ステンレス鋼
製容器中で攪拌して調製する。室温まで冷却した後、ｐ
Ｈを７．６に調節する。溶液を０．２および０．１μｍ
無菌フィルタに通し、２５０ｍｌボトルに入れ、これを
１２１℃で１５分滅菌する。
【００１９】実施例２２％タウロリジン溶液 タウロリジン２０グラムが加えられ、タウラルタムが全
く加えられない点を除き、溶液は実施例１と同様にし
て、溶液を調製する。
【００２０】 実施例３１％タウロリジンリンゲル溶液 １％タウロリジンリンゲル溶液１０００ｍｌ タウロリジン １０ｇ 塩化ナトリウム ６ｇ 塩化カリウム ０．０７５ｇ 塩化カルシウム・６Ｈ2Ｏ ０．１５ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．０７５ｇ ポビドンＵＰ（Ｍ．Ｗ．１００００） １２．５ｇ （米国特許第６０８０３９７号参照） 注射用蒸留水を加えて １０００ｍｌとする 溶液は例１と同様に調製する。
【００２１】 実施例４２％タウロリジン溶液 ２％タウロリジン溶液１０００ｍｌ タウロリジン ２０ｇ ポビドンＵＰ（Ｍ．Ｗ．１００００） ５０ｇ （米国特許第６０８０３９７号参照） 注射用蒸留水を加えて １０００ｍｌとする
【００２２】溶液は、約６０℃で、密閉式ステンレス鋼
製容器中で攪拌して調製する。室温まで冷却した後、ｐ
Ｈを７．６に調節する。溶液を０．１および０．１μｍ
無菌フィルタに通し、１００または２５０ｍｌ輸液ボト
ルに入れる。ボトルを閉じ、密封し、１２１℃で１５分
滅菌する。
【００２３】 実施例５１％タウロリジン／１％タウラタム等張塩化ナトリウム溶液 １％タウロリジン／１％タウラタム等張塩化ナトリウム溶液１０００ｍｌ タウロリジン １０ｇ タウラルタム １０ｇ ヒドロキシエチル澱粉（代替グレード０．４−０．５） ６０ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ 注射用ブドウ糖一水和物 ２０ｇ 注射用蒸留水を加えて １０００ｍｌとする
【００２４】溶液は、ブドウ糖を除き、成分を蒸留水に
加え、約５０℃で加熱して調製する。室温まで冷却した
後、ｐＨを７．２に調節する。溶液は、室温で０．２μ
ｍの無菌フィルタに通して濾過して、前もってブドウ糖
が入れてある攪拌付きの第２のボトルに入れる。混合物
を手短に攪拌し、０．１μｍの無菌フィルタで濾過す
る。溶液を層流フードの下で無菌のガラスボトルに入
れ、ボトルを閉じて密封する。
【００２５】実施例６ ランダム化したプロスペクティブな臨床試験を行なっ
た。駆出率＞３０％で、選択的冠状動脈バイパス移植手
術を受ける一連の患者３４人を無作為に４グループに分
けた。グループＡおよびＢには、中心線を介しての導入
で、静注にてタウロリジン（２％タウロリジン２５０ｍ
ｌ）が投与された。これらの患者は、手術後最初の２４
時間に、１２時間間隔でさらに２度タウロリジン投与
（２×２％タウロリジン２５０ｍｌ／日）を受けたが、
グループＡでは心筋保護のためクリスタロイド心停止が
用いられ、グループＢでは血液心停止が用いられた。グ
ループＣおよびＤには対照の生理食塩水ビヒクルが投与
され、グループＣにはクリスタロイド心停止が、グルー
プＤには血液心停止が行なわれた。血液サンプルは、手
術前、大動脈アンクランピング時、大動脈アンクランピ
ング２時間後、同６時間後および同２４時間後に採取さ
れた。好中球および単球の呼吸バースト、食作用能、Ｃ
Ｄ１１ｂおよびＣＤ１４発現がフローサイトメトリーを
用いて評価された。血漿インターロイキン６、８および
１０（ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１０）ならびに
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、酵素結合免疫吸着検
定法（Enzyme Linked Immuno Sorbent Assey）で決定さ
れた。すべての患者は、心臓バイパス手術のため標準の
抗生物質予防を受けた。
【００２６】患者の選択は次の通り実行された。選択的
冠状動脈バイパス移植手術を受ける患者で、駆出率が３
０％以上で、糖尿病歴が無く、胸部Ｘ検査で正常な患者
が選択された。ＡＣＥ−阻害剤投与中の患者は研究に含
めなかった。決定は、研究に含める前に、顧問麻酔医お
よび関係する外科医と共同して行い、次に患者を投薬お
よび対照にランダマイズした。すべての患者は、術後に
心臓集中治療室で看護された。今回の研究に加える前
に、各患者からのインフォームドコンセントが求められ
た。
【００２７】患者の評価は以下の事項を含んでいた。 手術前： １．臨床評価 残存心室機能 ＥＣＧ、胸部Ｘ線 ２．全血 血清ＶＥＧＦ、血清ＧＭ ＣＳＦ、 血清サイトカイン （ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−α） 血液培養（好気性および嫌気性） ３．好中球／単球活性化状態 （ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、呼吸バースト、食作用能） ４．リポ多糖結合たんぱく質（ＬＢＰ） ５．血清内毒素（術前、バイパス時、クロスクランプオフ時、クランプオフ１時 間後、クランプオフ２時間後、術後４時間および２４時間後）
【００２８】パラメータ２〜４は、大動脈アンクランピ
ング後、術後２時間後および２４時間後に評価した。
【００２９】手術後： １．最初の７２時間の継続的Ｅ．Ｃ．Ｇ．監視 ２．１、２、３および４日目ならびに退院前の１２誘導
Ｅ．Ｃ．Ｇ． ３．脈拍（脈拍数／リズム） ４．体温 ５．１、２、５および８日目のＷ．Ｂ．Ｃ．数 ６．１、２、５および８日目の胸部Ｘ線 ７．変力サポート（タイプ、量および期間）
【００３０】患者３４人は、上記のように研究された。
患者は下記のように分けられた。患者総数：３４人 グループＡ：クリスタロイド心停止およびタウロリジン ８人 グループＢ：血液心停止およびタウロリジン ９人 グループＣ：クリスタロイド心停止およびプラシーボ ８人 グループＤ：血液心停止およびプラシーボ ９人
【００３１】患者について実施した試験は以下の通りで
ある。実験室分析結果 １）好中球および単球活性 ａ）呼吸バースト ｂ）食作用 ｃ）ＣＤ１１ｂ ｄ）ＣＤ１４ ２）サイトカイン ａ）インターロイキン−６ ｂ）インターロイキン−１０ ｃ）ＴＮＦ−α ｄ）インターロイキン−８
【００３２】実験室結果は下記の項目を含む。 １）インターロイキン−１β ２）ＶＧＥＦ ３）内毒素（ＬＰＳ） 試験結果は以下に示される。
【００３３】
【表１】
【００３４】表１の結果は、クリスタロイド心停止グル
ープにおいて２４時間後の時点で、術中にタウロリジン
を投与されたグループ（グループＡ）では、プラシーボ
グループ（グループＣ）と比較すると、インターロイキ
ン−６が有意に下方調節されたことを示している。血液
心停止の組合せ（グループＢ対グルールＤ）では、有益
な効果は何ら見られなかった。クリスタロイド心停止グ
ループにおいて２４時間後の時点で、術中にタウロリジ
ンを投与されたグループ（グループＡ）では、プラシー
ボグループ（グループＣ）と比較して、インターロイキ
ン−１０が有意に上方調節された。ＣＰＢを受ける患者
にタウロリジンを投与することにより、プラシーボと比
較すると、有意に循環ＩＬ−６を減少させかつＩＬ−１
０生産を増加させた（大動脈アンクランピング２４時間
後でｐ＜０．０５）。
【００３５】これらの結果は、タウロリジンの術中投与
により、炎症誘発性および抗炎症性のサイトカイン生産
が変調されることにより、冠状動脈バイパス手術を受け
る患者における再潅流損傷が軽減されることを示してい
る。
【００３６】付加的データは、タウロリジンを投与した
患者において、血液心停止グループ（グループＢ）と比
較すると、クリスタロイド心停止グループ（グループ
Ａ）においてインターロイキン−６が有意に下方調節さ
れたことを示した。タウロリジンを投与した患者におい
て、血液心停止グループ（グループＢ）と比較すると、
クリスタロイド心停止グループ（グループＡ）において
インターロイキン−１０が有意に上方調節された。クリ
スタロイド心停止患者へのタウロリジン投与は、血液心
停止と比較すると、循環ＩＬ−６が減少し、ＩＬ−１０
の生産が増加する結果になった（大動脈アンクランピン
グ２４時間後でｐ＜０．０５）。タウロリジン処置は、
好中球または単球活性あるいは循環ＴＮＦ−αまたはＩ
Ｌ−８を変化させないように思われた。
【００３７】実施例７クリスタロイド心停止中の不整脈に対するタウロリジン
の効果 患者１０人が、心筋保護のためタウロリジン２％溶液を
用いたクリスタロイド心停止によるＣＰＢを受けた。別
の患者１０人は、心筋保護のためプラシーボを用いたク
リスタロイド心停止によるＣＰＢを受けた。プラシーボ
処置した患者のうち８人が不整脈を経験したのに対し、
タウロリジン処置した患者のうち不整脈を経験したのは
３人であった。
【００３８】タウロリジンは抗炎症性サイトカインＩＬ
−１０を上方調節しかつ炎症誘発性ＩＬ−６を下方調節
することによって、クリスタロイド心停止を受けたＣＰ
Ｂ患者において保護的役割を有し得ることをこれらの結
果は示している。上記の結果に基づき、タウロリジンが
ＣＰＢ患者における不整脈を減らし得るといっそう思わ
れる。
【００３９】本発明の好ましい実施態様の詳細を参照し
て本発明が記載されてきたが、本発明の精神および添付
の特許請求の範囲内で当業者には修正が容易に行なえる
ことが予想されるように、この開示は限定の意味ではな
く例示の意味を意図したものであることが理解されるべ
きである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 285/18 Ｃ０７Ｄ 285/18 (71)出願人 500140219 Ｂａｈｎｈｏｆｓｔｒａｓｓｅ 40， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ 157， 6110 Ｗｏｌ ｈｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (72)発明者 エイチ・ポール・レドモンド アイルランド国、コーク、ウィルトン、コ ーク・ユニバーシティ・ホスピタル、デパ ートメント・オブ・サージェリー (72)発明者 ロルフ・ヴェー・プフィルマン スイス国、6006 リュセルヌ、シャドルト ルストラーセ 27

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者における心肺バイパス（ＣＰＢ）手
    術の術後合併症の低減方法において、患者のＣＰＢ手術
    に、有効量のメチロール転移薬剤を前記患者へ投与する
    ことを含む、前記方法。
  2. 【請求項２】 前記薬剤が、タウロリジン、タウラルタ
    ムおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記薬剤が、前記患者に対し、前記ＣＰ
    Ｂ手術前、前記ＣＰＢ手術中、前記ＣＰＢ手術後および
    それらの組合せからなる群から選択される期間中に投与
    される請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記薬剤が、前記患者におけるＩＬ−６
    レベルの上昇を防止し、または減少させるように前記患
    者に対し投与される請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記薬剤が、前記患者におけるＩＬ−１
    ０レベルの上昇を増大させ、または減少を防止するよう
    に前記患者に対し投与される請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記薬剤が、前記患者における全身性内
    毒素血症を減少させ、または防止させるために前記患者
    に投与される請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記薬剤が、タウロリジン溶液からなる
    請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記溶液が、２％タウロリジン溶液であ
    る請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記タウロリジン溶液が、前記患者に対
    して２５０ｍＬの投与量で投与される請求項８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 前記患者が、前記投与量を前記手術中
    に投与される請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記患者が、前記手術に続いて、前記
    投与量を約１２時間の間隔で１日に２回投与される請求
    項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ＣＰＢが、クリスタロイド心停止
    法からなる請求項１に記載の方法。
JP2001000740A 2000-01-05 2001-01-05 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物 Expired - Fee Related JP4819226B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17460600P 2000-01-05 2000-01-05
US60/174606 2000-01-05
US24523500P 2000-11-03 2000-11-03
US60/245235 2000-11-03

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011137706A Division JP5409710B2 (ja) 2000-01-05 2011-06-21 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001247480A true JP2001247480A (ja) 2001-09-11
JP4819226B2 JP4819226B2 (ja) 2011-11-24

Family

ID=26870395

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001000740A Expired - Fee Related JP4819226B2 (ja) 2000-01-05 2001-01-05 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物
JP2011137706A Expired - Fee Related JP5409710B2 (ja) 2000-01-05 2011-06-21 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011137706A Expired - Fee Related JP5409710B2 (ja) 2000-01-05 2011-06-21 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6641571B2 (ja)
EP (1) EP1116487B1 (ja)
JP (2) JP4819226B2 (ja)
CA (1) CA2330359C (ja)
DE (1) DE60120519T2 (ja)
ES (1) ES2265394T3 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007537200A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ハンス−ディートリヒ・ポラシェグ タウロリジン製剤及び投与：細菌マイクロフィルム形成に対する治療処置及び抗菌保護
JP2014528954A (ja) * 2011-09-29 2014-10-30 エシコン・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ， Ｉｎｃ． タウロリジン及びプロタミンの組み合わせに基づく広域スペクトル抗菌性組成物並びにこのような組成物を含む医療用具

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6641571B2 (en) * 2000-01-05 2003-11-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery
WO2007147069A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Advanced Brain Monitoring, Inc. Method for measuring central venous pressure or respiratory effort
US8333696B2 (en) * 2006-12-13 2012-12-18 Watermark Medical, Inc. Systems and methods for automated prediction of risk for perioperative complications based on the level of obstructive sleep apnea
US8355769B2 (en) 2009-03-17 2013-01-15 Advanced Brain Monitoring, Inc. System for the assessment of sleep quality in adults and children
EP3533424A1 (en) 2009-06-05 2019-09-04 Advanced Brain Monitoring, Inc. Systems and methods for controlling position
US10953192B2 (en) 2017-05-18 2021-03-23 Advanced Brain Monitoring, Inc. Systems and methods for detecting and managing physiological patterns
WO2020234833A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Geistlich Pharma Ag Method for treating, preventing, inhibiting or reducing cytokine release
EP4125918A1 (de) * 2020-03-27 2023-02-08 Johannes Reinmüller Virustatisches mittel

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151513A (en) * 1979-05-09 1980-11-26 Geistlich Soehne Ag Aqueous solution for removing or preventing concrescence
JPS60105618A (ja) * 1983-10-20 1985-06-11 エー・デエ・ガイストリツヒ・シヨーン・アー・ゲー・ヒユル・ケミツシエ・インダストリエ 毒血症と闘うための組成物
JPH10146350A (ja) * 1996-08-13 1998-06-02 Heartstent Llc 冠状動脈バイパス形成装置
WO1998051223A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Guidant Corporation Apparatus and method for cardiac stabilization and arterial occlusion
WO1999010009A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Gliatech Inc. A process for inhibiting complement activation via the alternative pathway

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548597A (en) * 1984-03-19 1985-10-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Dual catheter and method for separately withdrawing fluids from the human heart
JPS6117A (ja) 1984-06-11 1986-01-06 Seikagaku Kogyo Co Ltd ムコ多糖系癌転移抑制剤
DE3533612A1 (de) 1985-09-20 1987-04-02 Johannes Reinmueller Neuartige verwendung von taurolin
US5210083A (en) 1986-07-17 1993-05-11 Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie Pharmaceutical compositions
IL85145A (en) 1987-01-23 1994-08-26 Univ Australian Anti-metastatic pharmacological or veterinary preparations containing modified herpin with reduced anticoagulant activity
US4889137A (en) * 1988-05-05 1989-12-26 The United States Of America As Reprsented By The Department Of Health And Human Services Method for improved use of heart/lung machine
GB8813033D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Geistlich Soehne Ag Chemical compound
GB9015108D0 (en) 1990-07-09 1990-08-29 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions
CA2122519C (en) 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
US5766151A (en) * 1991-07-16 1998-06-16 Heartport, Inc. Endovascular system for arresting the heart
IT1264709B1 (it) 1993-07-12 1996-10-04 Italfarmaco Spa Derivati eparinici ad attivita' antimetastatica
GB9400163D0 (en) 1994-01-06 1994-03-02 Geistlich Soehne Ag Membrane
DE19606897C2 (de) 1996-02-13 2002-08-29 Geistlich Soehne Ag Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren
GB9626795D0 (en) 1996-12-23 1997-02-12 Geistlich Soehne Ag Combating infection in delivery systems
US6532964B2 (en) * 1997-07-11 2003-03-18 A-Med Systems, Inc. Pulmonary and circulatory blood flow support devices and methods for heart surgery procedures
GB9716219D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Geistlich Soehne Ag Prevention of metastases
US6011030A (en) * 1997-09-22 2000-01-04 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Method of treating symptoms of microbial infection or sepsis
US6166007A (en) 1998-07-02 2000-12-26 Sodemann; Klaus Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof
CA2302720C (en) 1999-03-29 2009-07-14 Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Anticoagulant/sterilizing compositions and methods
US6641571B2 (en) * 2000-01-05 2003-11-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151513A (en) * 1979-05-09 1980-11-26 Geistlich Soehne Ag Aqueous solution for removing or preventing concrescence
JPS60105618A (ja) * 1983-10-20 1985-06-11 エー・デエ・ガイストリツヒ・シヨーン・アー・ゲー・ヒユル・ケミツシエ・インダストリエ 毒血症と闘うための組成物
JPH10146350A (ja) * 1996-08-13 1998-06-02 Heartstent Llc 冠状動脈バイパス形成装置
WO1998051223A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Guidant Corporation Apparatus and method for cardiac stabilization and arterial occlusion
WO1999010009A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Gliatech Inc. A process for inhibiting complement activation via the alternative pathway

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007537200A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ハンス−ディートリヒ・ポラシェグ タウロリジン製剤及び投与：細菌マイクロフィルム形成に対する治療処置及び抗菌保護
JP2014528954A (ja) * 2011-09-29 2014-10-30 エシコン・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ， Ｉｎｃ． タウロリジン及びプロタミンの組み合わせに基づく広域スペクトル抗菌性組成物並びにこのような組成物を含む医療用具

Also Published As

Publication number Publication date
CA2330359C (en) 2008-10-14
US20020035996A1 (en) 2002-03-28
EP1116487A3 (en) 2002-04-17
JP5409710B2 (ja) 2014-02-05
ES2265394T3 (es) 2007-02-16
JP2011225593A (ja) 2011-11-10
DE60120519T2 (de) 2006-12-14
CA2330359A1 (en) 2001-07-05
EP1116487A2 (en) 2001-07-18
JP4819226B2 (ja) 2011-11-24
US6641571B2 (en) 2003-11-04
EP1116487B1 (en) 2006-06-14
DE60120519D1 (de) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5409710B2 (ja) 心肺バイパス（ｃｐｂ）手術の術後合併症を低減するための組成物
Kunin et al. Persistence of antibiotics in blood of patients with acute renal failure. I. Tetracycline and chlortetracycline
US4272522A (en) Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US5714469A (en) Method of treating sepsis
US5510387A (en) Antimicrobial interferon-inducing medicament
EP1369119B1 (en) Il-12 expression controlling agents
US11331335B2 (en) Sepsis treatment and related compositions methods and systems
JP2001122801A (ja) 敗血症およびａｒｄｓの治療法
Sloth et al. Acute renal insufficiency during treatment with azathioprine
US7348316B2 (en) Use of an anti-endotoxin drug in the prevention and treatment of disease
JP2013060447A (ja) ボーラスまたは間欠的な静脈内注入による、抗内毒素薬の投与
Ruiz-Perez et al. Protection against lethal intra-abdominal sepsis by 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylurea
Kyle et al. Evaluation of tryptophan mustard (NSC-62403) in patients with plasmacytic myeloma
EP1210944A1 (en) Blood plasma replacement solution
US20110293748A1 (en) Combined preparation for treating sepsis
Whitehead et al. Intensive care management of children following heart and heart-lung transplantation
Sjövall Tissue levels after administration of bacampicillin, a prodrug of ampicillin, and comparisons with other aminopenicillins: a review
Mitchell et al. Survival of candida septicaemia treated with amphotericin B
Bagdade et al. The infectious emergencies of diabetes
RU2321589C2 (ru) Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
CN118236380A (zh) 盐酸布那唑嗪在防治肠缺血再灌注损伤中的应用
Sadler et al. Effects of intravenous injection of two different strains of Corynebacterium parvum in the mouse.
McCABE et al. SEPTIC SHOCK: PERSISTING UNCERTAINTIES RELATING TO PATHOPHYSIOLOGIC MECHANISMS AN) THEIR MEDIATORS
Block, CS,* Young, CN* & Myers Torulopsis glabrata fungaemia-a report of 2 cases
JP2004256463A (ja) 多形核白血球の細胞接着抑制剤及び細胞接着抑制方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070830

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101117

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101122

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101214

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110301

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110621

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20110713

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110816

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110901

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140909

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees