DE19606897C2 - Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren - Google Patents
Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner TumorenInfo
- Publication number
- DE19606897C2 DE19606897C2 DE1996106897 DE19606897A DE19606897C2 DE 19606897 C2 DE19606897 C2 DE 19606897C2 DE 1996106897 DE1996106897 DE 1996106897 DE 19606897 A DE19606897 A DE 19606897A DE 19606897 C2 DE19606897 C2 DE 19606897C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- heparin
- taurolidine
- tumor
- cells
- metastases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur Verhinderung von Tumorzellverschleppung und
Metastasenentwicklung in der Chirurgie (laparoskopisch und konventionell) maligner
Tumoren.
Ein Problem der laparoskopischen Chirurgie von malignen Erkrankungen ist die potentielle
Tumorzellverschleppung und die Entwicklung von Tumorabsiedlungen in den Trokarkanälen
(Wexner SD, Cohen SM. Porte site metastases after laparoscopic colorectal surgery for cure of
malignancy. Br J Surg 1995; 82: 295-298).
Cava et al. berichteten nach diagnostischer Laparoskopie bei malignem Ascites eines
Magenkarzinoms über ein lokales Rezidiv bereits 7 Tage nach dem Eingriff (Cava A., Roman
J., Gonzalez Quintela A., Martin F., Aramburo P., Subcutaneous metastasis following
laparoscopy in gastric adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol 1990; 16: 63-721).
Nach laparoskopischer Cholezystektomie beschrieben Siriwardena und Samarji ein Rezidiv in
einer Inzision, durch die eine Faßzange benutzt wurde. Der streuende Primärtumor war ein
Pankreaskarzinom, das zum Zeitpunkt der laparoskopischen Operation nicht diagnostiziert
worden war (Siriwardena A., Samarji WN. Cutaneous tumor seeding from a previously
undiagnosed pancreatic carcinom after laparoscopic cholecystectomy. Ann-R-Coll-Surg-Engl.
1993; 75: 199-200).
O'Rourke et al. berichteten über 3 Rezidive, die bereits 3 Wochen nach laparoskopischer
Entfernung eines Gallenblasenkarzinoms auftraten, und über 2 Rezidive, die 10 Wochen nach
Resektion eines Kolonkarzinoms (Stadium II) diagnostiziert wurden. Ein periumbilikales
Rezidiv eines unvorhergesehenen Gallenblasenkarzinoms wurde nach 3 Monaten und 8
Monaten nachgewiesen (O'Rourke N, Price PM, Kelly S et al. Tumor inoculation during
laparoscopy. Lancet 1993; 342: 368).
Die beschriebenen Rezidive traten nicht nur im Bereich der Bergeinzision auf, sondern auch in
den anderen Inzisionen, die zur Durchführung der laparoskopischen Operation angelegt
wurden. Die Metastasierung von Tumorzellen in die Bauchwand ist deshalb nicht allein durch
die lokale Verschleppung von Tumorzellen bei der Entfernung des Tumors zurückführbar.
Der Pathomechanismus dieser Tumorzellverschleppung und der frühen Rezidive in den
Inzisionen ist ungeklärt, auch wenn von einigen Autoren die direkte instrumentelle
Manipulation am tumortragenden Organ verantwortlich gemacht wird. Das
"Hindurchquetschen" durch eine kleine Inzision führt wahrscheinlich dazu, daß vitale
Tumorzellen aus dem Organ in die Bauchhöhle gelangen. Diese Zellen nisten sich dann an
Stellen, wo das Peritoneum verletzt worden ist, ein. Sollte diese Hypothese richtig sein, dann
müßten sich solche Rezidive durch eine minimale Manipulation des tumortragenden Organs
und das Bergen des Organs in einem Beutel verhindern lassen. Sollte die Tumorinokulation
dagegen auf andere, bisher nicht bekannte Faktoren, zurückzuführen sein, wird man trotz
sorgfältiger laparoskopischer Operationstechnik vitale Tumorzellen in der Bauchhöhle
nachweisen können. Aber auch nach konventionellen Resektionen von Kolonkarzinomen
konnte eine Tumorzellverschleppung nachgewiesen werden (Leather AJM, Gallegos NC,
Kocjan G. Detection and enumaration of circulating tumour cells in colorectal cancer. Br J
Surg 1993; 80: 777-780).
Grundsätzlich ist also davon auszugehen, daß trotz minimalster Manipulationen am
tumortragenden Organ eine Tumorzellverschleppung bei der Resektion eines Malignoms nicht
vollständig zu verhindern ist. Somit besteht grundsätzlich die Gefahr einer multilokulären
Metastasierung und Entwicklung von Tumorherden bei der chirurgischen Therapie von
Karzinompatienten.
Eine standardisierte und klinisch etablierte Therapie zur Verhinderung solcher Metastasen ist
bisher nicht beschrieben. Deshalb wurden in experimentellen Untersuchungen zwei Substanzen
in vitro und in vivo hinsichlich ihrer Wirkung auf das Wachstum von Tumorzellen gestestet.
Ziel dieser Untersuchungen war es, eine Therapie zur Verhinderung bzw. Minimierung der
Enstehung von intra- und extraperitonealen Metastasen zu entwickeln. Bei den verwendeten
Wirkstoffen handelt es sich um Taurolidin, welches bislang in der Therapie von Infektionen
unterschiedlicher Genese Verwendung findet und um Heparin, welches hauptsächlich zur
Therapie und Prophylaxe thromembolischer Erkrankungen eingesetzt wird.
Der Wirkstoff des Taurolins ist das Taurolidin [4,4'-Methylenbis(perhydro-
1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid). Es gehört zu der Gruppe der Breitband-Chemotherapeutika und
wird bislang bei lokaler oder diffuser Peritonitis purulenter, sterkoraler oder sonstiger Genese
angewendet. (Görtz G, Häring R, Wicki O. Die antiseptische Lokalbehandlung der diffusen
Peritonitis. Helv chir Acta 1983; 50: 161-165).
Der Wirkungsmechanismus von Taurolin bei Mikroorganismen ist nur zum Teil bekannt.
Neuere in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen unterstützen die These der Zellwand- und
Membranschädigung durch Methylolgruppen-Übertragung. Die Oligosaccarid-Peptid-
Komplexe der Bakterien werden hierbei denaturiert und die Lipopolysaccaride der Endotoxine
entgiftet (Erb F, Febvay N, Imbenotte M. Structural investigation of a new organic antiseptic:
Taurolidine. A spectroscopic study of ist stability and equilibria in various solvents. Talanta
1982; 29: 953-958).
Zusätzlich konnte eine antiadhärente Wirkung von Taurolidin nachgewiesen werden
(Blenkharn JJ. Sustained anti-adherence activity of taurolidine (Taurolin) and noxythiolin
(Noxyflex S). J Pharmacy and Pharmacology 1988; 40: 509-511).
In der DE-OS (DEutsche OffenlegungsSchrift) 35 33 612 wird Taurolin als ein Mittel mit einer
die Blutgerinnung hemmenden und entzündungshemmenden Wirkung beschrieben, das sich
insbesondere für die Verwendung bei der Dialyse und für Gefäßprothesen eigne.
Taurolidin ist der internationale Freiname für das bakterizid wirkende
Chemotherapeutikum 4,4'-Methylenbis-(1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid), C7H16N4S2,
(RÖMPP, Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, 9. Auflage,
1992, 4462).
Heparin stellt ein aus tierischen Organen isolierbares, in Mastzellen
synthetisiertes Produkt aus hoch-sulfonierten Glykosaminoglykanen (MG. ca. 17000) dar, in
denen D-Glucosamin und D-Glucuronsäure glykosidisch verbunden sind. Es wird
hauptsächlich zur Therapie und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt. Als
Anwendungsbereiche sind aufgeführt: Herzinfarkt, Lungenembolie, Thrombosen,
hyperkoagulatorische Phase der Verbrauchskoagulopathie, Verhütung von Gefäßverschlüssen
nach gefäßchirurgischen Maßnahmen, Operationen mit extrakorporalem Kreislauf, Thrombo-
Embolie-Prophylaxe sowie bei Bluttransfusionen.
Zusätzlich wirkt Heparin auch im Probierglas-Versuch stark gerinnungshemmend. Da es sich
an viele Polymere, die im Organismus Thrombosen verursachen können, chemisch binden läßt
(Heparinisierung), werden solcherart "entgiftete" Kunstoffe zur Implantation von Prothesen
(Gefäßprothesen, Herzklappen) verwendet ((RÖMPP, Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag
Stuttgart New York, 9. Auflage, 1992, 1773-1774).
Zusätzlich konnte in experimentellen Studien gezeigt werden, daß Heparin zu einer
Verminderung der Adhärenz verschiedener Substanzen an der Harnblasenschleimhaut führt. Es
wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus des Heparins in einer Bindung von
Fibronectin, welches bei Traumatisierung der Schleimhaut freigesetzt wird, liegt und hierdurch
eine Wiederherstellung der antiadhärenten Funktion der Blasenschleimhaut erzielt werden kann
(Parsons CL, Greenspan C, Moore SW et al. Role of surface mucin in primary antibacterial
defense of bladder. Urology 1977; 9: 48-52).
Auch Heparinderivate sind zur Prophylaxe oder Therapie verschiedener Krankheiten,
einschließlich Krebs, beschrieben worden (US = US-Patentschrift 5296471), z. B. O-
desulfonierte Heparinverbindungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, der Metastasenentwicklung in der Chirurgie
entgegenzuwirken und besonders in der laparoskopischen Chirurgie die Enstehung von
Trokarmetastasen zu verhindern. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Taurolidin und
Heparin in Kombination durch intraperitoneale Applikation in einem Tumormodell eingesetzt
werden. Neben Heparin finden auch Heparinderivate Verwendung. Erfindungsgemäß werden
bei laparoskopischen Operationen an Ratten beide Substanzen intraabdominal appliziert, um
ein Einnisten und Wachsen von Tumorzellen, welche vorher intraabdominal injiziert wurden,
zu verhindern. Hierbei hat sich herausgestellt, daß die Kombination von Taurolidin-
Heparin/Heparinderivate eine signifikante Verminderung bzw. Minimierung des
intraperitonealen Tumorwachstums verursachen.
Ein hauptsächliches Problem der laparoskopischen Chirurgie von Karzinompatienten ist die
potentielle Gefahr, daß sich Metastasen in den Trokarkanälen entwickeln (Wexner SD, Cohen
SM. Porte site metastases after laparoscopic colorectal surgery for cure of malignancy. Br J
Surg 1995; 82: 295-298).
Eigene tierexperimentelle Studien in Ratten belegen dieses in der Literatur häufig beschriebene
Phänomen. Trotz unklarer Pathogenese wird hierfür hauptsächlich eine operative Manipulation
am tumortragenden Organ mit anschließender Tumorzellverschleppung verantwortlich
gemacht.
Der Einfluß von Taurolidin auf das intraabdominelle Tumorwachstum und die Enstehung von
Trokarmetastasen läßt sich dadurch nachweisen, daß die Tumorzelladhärenz vermindert und
ein intraperitoneales Tumorwachstum verhindert wird. Zusätzlich wurde Heparin und
erfindungsgemäß die Kombination beider Substanzen im Tierversuch getestet. Als
Versuchstiere dienten BD IX Ratten, denen 104 Tumorzellen intraperitoneal verabreicht
wurden. Nach Verabreichung der Tumorzellen erfolgte bei allen Tieren eine Laparoskopie
unter Verwendung von Kohlendioxid mit einem intraperitonealen Druck von 8 mm Hg über 30
Minuten. Während der Laparoskopie erfolgte an weiteren zwei verschiedenen Lokalisationen
die Inzision der Abdominalwand zur Einführung der Trokare. Die Tiere wurden in 4 Gruppen
mit jeweils 15 Ratten randomisiert: Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau des
Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium; Gruppe 2:
intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium); Gruppe 3:
intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale
Applikation von 1 ml Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Nach 30 Minuten wurden die Kamera sowie die beiden Trokare entfernt und die Inzisionen mit
Einzelknopfnaht verschlossen. Das intraperitoneale Tumorzellwachstum und die Entstehung
von Tumorknoten an den Trokarinzisionen wurde nach 4 Wochen bei den behandelten Tieren
bestimmt und mit der Kontrollgruppe ohne Applikation von Taurolidin oder Heparin
verglichen.
Die Versuche der Gruppen 2 und 4 wurden auch mit Heparinderivaten anstelle des Heparins
bzw. seiner Salze, insbesondere des Na- und des Ca-Salzes, durchgeführt, z. B. mit Enoxaparin
oder mit Dalteparin in Form ihrer Na-Salze, wobei vergleichbar gute Resultate erzielt worden
sind.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Mittel zeigen, daß Taurolidin/Heparin eine protektive
Wirkung auf die Entstehung von Metastasen bei laparoskopischen Eingriffen hat. Dieser neue
Therapieansatz läßt sich auf die gesamte chirurgische Therapie maligner Tumoren anwenden.
Zusätzlich konnten Untersuchungen an Kolonkarzinom-Zellen in vitro zeigen, daß Taurolidin
eine antiadhärente Wirksamkeit besitzt.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Die Kultivierung der Kolonkarzinomzellinie DHD/K12/TRb erfolgt zunächst für 7 Tage in
einem Kulturmedium, bestehend aus Dulbeccos MEM (Biochrom, Deutschland) und Hams
F10 medium (Biochrom, Deutschland) 1 : 1 und einem Zusatz von 10% fetalem Rinderserum
(Gibco BRL, Deutschland), 2 mmol Glutamin (Biochrom, Deutschland) und Penicillin-
Streptomycin (Gibco BRL, Deutschland) 1.000 IU/ml. Hiernach werden die adhärent
wachsenden Zellen mit 0,25% Trypsin/0,02% EDTA (Biochrom, Deutschland) trypsiniert,
zweimalig mit PBS-Puffer (Charite, Berlin) gewaschen, in neues Medium aufgenommen, bei
1000 Umdrehungen/Minute abzentrifugiert und in einer Konzentration von 104 Zellen/ml
erneut in Kulturmedium resuspendiert. Die Zellen werden in einer Konzentration von 104
Zellen/1 ml/Well in insgesamt 48 Wells (24 Wellplatte) pipettiert und in 4 Gruppen mit jeweils
12 Wells unterteilt. In Gruppe I erfolgt die Zugabe von 30 µl des Kulturmediums, in Gruppe II
30 µl Medium mit Heparin (10 units), in Gruppe III 300 µl Taurolidin 2% und in Gruppe IV
300 µl Taurolidin 2% mit Heparin (10 units) sowie die Inkubation der Zellen für zwei Stunden.
Hiernach werden die Zellen zweimalig gewaschen und wiederum in einer Konzentration von
104 Zellen/1 ml eingestellt, kultiviert und die Anzahl der lebenden Zellen in den Wells alle 24
Stunden mittels Acredino-orange-Färbung und Floureszenz Microskopie über 4 Tage in
Dreifachbestimmung ermittelt. Die Experimente werden fünfmal wiederholt, so daß 15 Wells
pro Tag und Gruppe ausgezählt werden können.
Die Inkubation mit Heparin über 2 Stunden führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu keinem
signifikant verminderten Wachstum der Tumorzellen. Im Gegensatz zu Heparin wurde das
Tumorzellwachstum durch die Zugabe von Taurolidin signifikant gehemmt. Während des
gesamten Beobachtungszeitraumes war kein eindeutiges Tumorzellwachstum nachweisbar.
Auch in der Gruppe mit Taurolidin- und Heparinzusatz zeigte sich kein Tumorzellwachstum.
In keiner der beiden Gruppen wurde die Anfangskonzentration von 104 Zellen/1 ml im Well
nach viertägiger Kultivierung erreicht.
In diesem Versuch wird der Einfluß von Heparin, Taurolidin und der Kombination beider
Substanzen auf das Adhärenzverhalten der Kolonkarzinomzellinie DHD/K12/TRb in vitro
untersucht. Nach Kultivierung der Zellen erfolgt die Einstellung von 105 Zellen in 5 ml
Kulturmedium in insgesamt 4 Kulturflaschen. Hiernach erfolgt in der ersten Flaschen
(Kontrollgruppe) keine Zugabe, in der zweiten Gruppe die Zugabe von Heparin (20 i.E./ml), in
der dritten Gruppe die Zugabe von Taurolidin 2% (1 ml) und in der vierten Gruppe die Zugabe
von Taurolidin 2% und Heparin (1 ml/20 i.E.). Anhand von lichtmikroskopischen
Untersuchungen wird die Adhärenz der Zellen sowie ihr Wachstumsverhalten über insgesamt 7
Tage untersucht. In einem zweiten Ansatz werden die o. g. Substanzen nach 24-stündiger
Kultivierung der Zellen in gleicher Konzentration den einzelnen Kulturflaschen beigefügt.
Wiederum wird das Wachstumsverhalten und die Zelladhärenz über einen Zeitraum von 7
Tagen analysiert.
Direkte Zugabe von Heparin, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin: Während die Zellen in der
Kontrollgruppe und der Heparingruppe bereits nach 24 Stunden eine deutliche Adhärenz und
Zellteilung zeigen, ist die Zelladhärenz in der Taurolidin- und Taurolidin/Heparin-Gruppe
vollständig aufgehoben. Eine Zellteilung läßt sich ebenfalls nicht mehr nachweisen.
Zugabe von Heparin, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin nach 24 Stunden: Nach 24-stündiger
Kultivierung und vor Zugabe der einzelenen Substanzen zeigen die Zellen in allen Gruppen
eine ausgeprägte Adhärenz an der Oberfläche der Kulturflasche. Nach Zugabe von Heparin
ändert sich dieses Adhärenzverhalten nicht, und die Zellteilung zeigt ebenfalls keinen
Unterschied zur Kontrollgruppe. Im Gegensatz hierzu wird die Zelladhärenz der Zellen durch
Taurolidin fast vollständig aufgehoben, die verbliebenen adhärenten Zellen wachsen in kleinen
Zellhaufen und haben eine deutlich verminderte Teilungsrate. Diese Beobachtungen betsätigen
sich nach Zugabe von Taurolidin und Heparin. Ein Unterschied zwischen den beiden
Taurolidin-Gruppen besteht nicht.
In einem Tierversuch wurde der Einfluß von Taurolidin und Heparin sowie die Kombination
beider Substanzen auf das intraabdominelle Tumorwachstum und die Enstehung von
Trokarmetastasen bei laparoskopischen Operationen überprüft.
60 BD IX Ratten wurden 104 Tumorzellen intraperitoneal verabreicht. Nach Verabreichung der
Tumorzellen erfolgte bei allen Tieren eine Laparoskopie unter Verwendung von Kohlendioxid
mit einem intraperitonealen Druck von 8 mm Hg über 30 Minuten. Während der Laparoskopie
erfolgte an zwei weiteren verschiedenen Lokalisationen die Inzision der Abdominalwand zur
Einführung der Trokare. Die Tiere wurden in 4 Gruppen mit jeweils 15 Ratten randomisiert:
Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau des Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium; Gruppe 2: intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium); Gruppe 3: intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale Applikation von 1 ml of Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau des Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium; Gruppe 2: intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium); Gruppe 3: intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale Applikation von 1 ml of Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Nach 30 Minuten wurden die Kamera sowie die beiden Trokare entfernt und die Inzisionen mit
Einzelknopfnaht verschlossen. Das intraperitoneale Tumorzellwachstum und die Entstehung
von Tumorknoten an den Trokarinzisionen wurde nach 4 Wochen bei den behandelten Tieren
bestimmt und mit der Kontrollgruppe ohne Applikation von Taurolidin oder Heparin
verglichen.
Die Inzidenz intraperitonealer Tumore unterschied sich in den vier Gruppen signifikant
(p < 0.05). Nach Applikation von Heparin entwickelten 13 Ratten, nach Taurolidin 9 Ratten und
in der Kontrollgruppe alle 15 Ratten intraperitoneale Tumorknoten. Die Kombination von
Heparin und Taurolidin führte zu einer deutlichen Verminderung der Tumorinzidenz. In dieser
Gruppe entwickelten nur 7 von 15 Ratten intraperitoneale Tumorknoten.
Die Anzahl der intraabdominellen Tumorknoten war im Vergleich zur Konrollgruppe (93 ± 43)
nach Gabe von Heparin (51 ± 31) (p = .05), Taurolidin (15 ± 19) (p = .001) und Taurolidin/Heparin
(2 ± 2) (p = .0001) vermindert.
Auch das intraperitoneale Tumorgewicht zeigte einen deutlichen Unterschied zwischen den 4
Gruppen. Während in der Kontrollguppe das Gesamttumorgewicht 596 ± 278 mg betrug, war es
in der Heparin-Gruppe 298 ± 158 mg (p = 0.04), in der Taurolidin-Gruppe 149 ± 247 mg (p = .002)
und nach Applikation beider Substanzen nur 21.5 ± 36 mg (p = .0001).
Die Enstehung von Trokarmetastasen konnte durch Taurolidin und Taurolidin/Heparin
erfolgreich vermindert werden. Während in der Kontollgruppe und in der Heparin-Gruppe
jeweils 12 Tiere Metastasen an den Trokarinzisionen entwickelten, konnten nach der
Applikation von Taurolin und der Kombination von Taurolidin/Heparin nur bei 6 Tieren eine
Trokarmetastase nachgewiesen werden.
Claims (3)
1. Mittel zur Verhinderung von Tumorzellverschleppung und Metastasenentwicklung in der
Chirurgie maligner Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie Taurolidin in Kombination
mit Heparin oder Heparinderivaten als wirksame Komponenten enthalten.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Taurolidin in den Konzentrationen
von 0.05 bis 15% enthalten.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Gemisch aus Taurolidin
und Heparin/Heparinderivat im Verhältnis 1000 ml Taurolidin 0.1-10%/1.000-15.000 i.E.
Heparin/Heparinderivat enthalten.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996106897 DE19606897C2 (de) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996106897 DE19606897C2 (de) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19606897A1 DE19606897A1 (de) | 1997-08-14 |
DE19606897C2 true DE19606897C2 (de) | 2002-08-29 |
Family
ID=7786286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1996106897 Expired - Fee Related DE19606897C2 (de) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19606897C2 (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9626795D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Geistlich Soehne Ag | Combating infection in delivery systems |
US7132413B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-11-07 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Anticoagulant/sterilizing compositions and methods |
US7151099B2 (en) | 1998-07-31 | 2006-12-19 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases |
US8304390B2 (en) | 1997-07-31 | 2012-11-06 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
GB9716219D0 (en) * | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Geistlich Soehne Ag | Prevention of metastases |
CA2302720C (en) * | 1999-03-29 | 2009-07-14 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Anticoagulant/sterilizing compositions and methods |
US8030301B2 (en) | 1999-06-04 | 2011-10-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte |
US7345039B2 (en) | 1999-06-04 | 2008-03-18 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
US7892530B2 (en) | 1999-06-04 | 2011-02-22 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of tumor metastases and cancer |
EP1248625A2 (de) * | 1999-12-06 | 2002-10-16 | Rhode Island Hospital | Verwendung von methylol-enthaltenden verbindungen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von tumoren |
US6641571B2 (en) | 2000-01-05 | 2003-11-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery |
DE102011077393A1 (de) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Johannes Reinmüller | Antiinfektives Mittel |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992000743A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for the treatment of tumours |
-
1996
- 1996-02-13 DE DE1996106897 patent/DE19606897C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992000743A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for the treatment of tumours |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19606897A1 (de) | 1997-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0233279B1 (de) | Neuartige verwendung von taurolin | |
DE69923322T2 (de) | Verwendung von propionyl-l-carnitin und acetyl-l-carnitin zur herstellung von arzneimittel mit antikrebs wirkung | |
DE69728420T2 (de) | Methoden zur behandlung von durch chlamydia pneumoniae verursachten herzkrankheiten | |
DE19606897C2 (de) | Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren | |
DE69907664T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Formulierungen für ophthalmische Verwendung | |
DE60213407T2 (de) | Zusammensetzungen zur hemmung der angiogenese | |
EP0619737A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung | |
JPH0552814B2 (de) | ||
DE69833554T2 (de) | Verwendung von taurolidin oder taurultam zur herstellung eines arzneimittels zur vorbeugung von metastasen | |
DE60124387T2 (de) | Synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kolorektalem Krebs | |
DE69813200T2 (de) | Verbesserung der wundheilung mit cm101/gbs-toxin | |
DE69917796T2 (de) | Decursin-enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
PT1166788E (pt) | Medicamentos para doenças das articulações | |
DE3427797A1 (de) | Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere | |
DE69911350T2 (de) | Vorbeugung und behandlung einer durch einen immunschwächevirus ausgelösten infektion | |
WO2003041723A1 (de) | Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten | |
KEY et al. | The local use of sulfanilamide in various tissues | |
DE60030567T2 (de) | Aus muskeln abstammenden wirkstoffe enthaltende zusammensetzung | |
EP0817623B1 (de) | Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
US20080139629A1 (en) | Method for controlling angiogenesis in animals | |
Cumming et al. | A multi-centre phase two study of intravesical epirubicin in the treatment of superficial bladder tumour | |
DE69934336T2 (de) | Verwendung von halofuginone zur behandlung von urethralstriktur | |
Brown et al. | Pharmacokinetics of lincomycin and clindamycin phosphate in a canine model | |
EP0268680A1 (de) | Antitumorfilm aus biologisch abbaubaren polymeren | |
EP2244693B1 (de) | Mittel zur intraartikulären injektion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee | ||
8170 | Reinstatement of the former position | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ED GEISTLICH SOEHNE AG FUER CHEMISCHE INDUSTRIE, W |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN & KLINGSEISEN, 80331 MUENCHEN |
|
8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: MUELLER, JOACHIM MICHAEL, PROF. DR., 10553 BERLIN, DE JACOBI, CHRISTOPH ANDREAS, DR.MED., 13347 BERLIN, DE |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC |
|
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20140902 |