DE19606897A1 - Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren - Google Patents
Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner TumorenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur Verhinderung von Tumorzellverschleppung und
Metastasenentwicklung in der Chirurgie (laparoskopisch und konventionell) maligner
Tumoren.
Ein Problem der laparoskopischen Chirurgie von malignen Erkrankungen ist die
potentielle Tumorzellverschleppung und die Entwicklung von Tumorabsiedlungen in
den Trokarkanälen (Wexner SD, Cohen SM. Porte site metastases after laparoscopic
colorectal surgery for cure of malignancy. Br J Surg 1995; 82: 295-298).
Cava et al. berichteten nach diagnostischer Laparoskopie bei malignem Ascites eines
Magenkarzinoms über ein lokales Rezidiv bereits 7 Tage nach dem Eingriff (Cava A.,
Roman J., Gonzalez Quintela A., Martin F., Aramburo P., Subcutaneous metastasis
following laparoscopy in gastric adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol 1990; 16: 63-
721).
Nach laparoskopischer Cholezystektomie beschrieben Siriwardena und Samarji ein
Rezidiv in einer Inzision, durch die eine Faßzange benutzt wurde. Der streuende
Primärtumor war ein Pankreaskarzinom, das zum Zeitpunkt der laparoskopischen
Operation nicht diagnostiziert worden war (Siriwardena A., Samarji WN. Cutaneous
tumor seeding from a previously undiagnosed pancreatic carcinom after laparoscopic
cholecystectomy. Ann-R-Coll-Surg-Engl. 1993; 75: 199-200).
O′Rourke et al. berichteten über 3 Rezidive, die bereits 3 Wochen nach
laparoskopischer Entfernung eines Gallenblasenkarzinoms auftraten, und über 2
Rezidive, die 10 Wochen nach Resektion eines Kolonkarzinoms (Stadium II)
diagnostiziert wurden. Ein periumbilikales Rezidiv eines unvorhergesehenen
Gallenblasenkarzinoms wurde nach 3 Monaten und 8 Monaten nachgewiesen
(O′Rourke N, Price PM, Kelly S et al. Tumor inoculation during laparoscopy. Lancet
1993; 342: 368).
Die beschriebenen Rezidive traten nicht nur im Bereich der Bergeinzision auf, sondern
auch in den anderen Inzisionen, die zur Durchführung der laparoskopischen Operation
angelegt wurden. Die Metastasierung von Tumorzellen in die Bauchwand ist deshalb
nicht allein durch die lokale Verschleppung von Tumorzellen bei der Entfernung des
Tumors zurückführbar.
Der Pathomechanismus dieser Tumorzellverschleppung und der frühen Rezidive in den
Inzisionen ist ungeklärt, auch wenn von einigen Autoren die direkte instrumentelle
Manipulation am tumortragenden Organ verantwortlich gemacht wird. Das
"Hindurchquetschen" durch eine kleine Inzision führt wahrscheinlich dazu, daß vitale
Tumorzellen aus dem Organ in die Bauchhöhle gelangen. Diese Zellen nisten sich
dann an Stellen, wo das Peritoneum verletzt worden ist, ein. Sollte diese Hypothese
richtig sein, dann müßten sich solche Rezidive durch eine minimale Manipulation des
tumortragenden Organs und das Bergen des Organs in einem Beutel verhindern lassen.
Sollte die Tumorinokulation dagegen auf andere, bisher nicht bekannte Faktoren,
zurückzuführen sein, wird man trotz sorgfältiger laparoskopischer Operationstechnik
vitale Tumorzellen in der Bauchhöhle nachweisen können. Aber auch nach
konventionellen Resektionen von Kolonkarzinomen konnte eine Tumorzell
verschleppung nachgewiesen werden (Leather AJM, Gallegos NC, Kocjan G.
Detection and enumaration of circulating tumour cells in colorectal cancer. Br J Surg
1993; 80: 777-780).
Grundsätzlich ist also davon auszugehen, daß trotz minimalster Manipulationen am
tumortragenden Organ eine Tumorzellverschleppung bei der Resektion eines
Malignoms nicht vollständig zu verhindern ist. Somit besteht grundsätzlich die Gefahr
einer multilokulären Metastasierung und Entwicklung von Tumorherden bei der
chirurgischen Therapie von Karzinompatienten.
Eine standardisierte und klinisch etablierte Therapie zur Verhinderung solcher
Metastasen ist bisher nicht beschrieben. Deshalb wurden in experimentellen
Untersuchungen zwei Substanzen in vitro und in vivo hinsichtlich ihrer Wirkung auf
das Wachstum von Tumorzellen getestet. Ziel dieser Untersuchungen war es, eine
Therapie zur Verhinderung bzw. Minimierung der Entstehung von intra- und
extraperitonealen Metastasen zu entwickeln. Bei den verwendeten Wirkstoffen handelt
es sich um Taurolidin, welches bislang in der Therapie von Infektionen
unterschiedlicher Genese Verwendung findet und um Heparin, welches hauptsächlich
zur Therapie und Prophylaxe thromembolischer Erkrankungen eingesetzt wird.
Taurolidin: Der Wirkstoff des Taurolins ist das Taurolidin [4,4′-
Methylenbis(perhydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid). Es gehört zu der Gruppe der
Breitband-Chemotherapeutika und wird bislang bei lokaler oder diffuser Peritonitis
purulenter, sterkoraler oder sonstiger Genese angewendet. (Görtz G, Häring R, Wicki
O. Die antiseptische Lokalbehandlung der diffusen Peritonitis. Helv chir Acta 1983;
50: 161-165).
Der Wirkungsmechanismus von Taurolin bei Mikroorganismen ist nur zum Teil
bekannt. Neuere in-vitro- und m-vivo-Untersuchungen unterstützen die These der
Zellwand- und Membranschädigung durch Methylolgruppen-Übertragung. Die
Oligosaccarid-Peptid-Komplexe der Bakterien werden hierbei denaturiert und die
Lipopolysaccaride der Endotoxine entgiftet (Erb F, Febvay N, Imbenotte M. Structural
investigation of a new organic antiseptic: Taurolidine. A spectroscopic study of ist
stability and equilibria in various solvents. Talanta 1982; 29: 953-958).
Zusätzlich konnte eine antiadhärente Wirkung von Taurolidin nachgewiesen werden
(Blenkharn JJ. Sustained anti-adherence activity of taurolidine (Taurolin) and
noxythiolin (Noxyflex S). J Phannacy and Pharmacology 1988; 40: 509-511).
In der DE-OS (Deutsche Offenlegungsschrift) 35 33 612 wird Taurolin als ein Mittel
mit einer die Blutgerinnung hemmenden und entzündungshemmenden Wirkung
beschrieben, das sich insbesondere für die Verwendung bei der Dialyse und für
Gefäßprothesen eigne.
Taurolidin ist der internationale Freiname für das bakterizid wirkende
Chemotherapeutikum 4,4′-Methylenbis-(1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid), C₇H₁₆N₄S₂,
(RÖMPP, Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, 9. Auflage,
1992, 4462).
Heparin: Heparin stellt ein aus tierischen Organen isolierbares, in Mastzellen
synthetisiertes Produkt aus hoch-sulfonierten Glykosaminoglykanen (MG. ca. 17000)
dar, in denen D-Glucosamin und D-Glucuronsäure glykosidisch verbunden sind. Es
wird hauptsächlich zur Therapie und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen
eingesetzt. Als Anwendungsbereiche sind aufgeführt: Herzinfarkt, Lungenembolie,
Thrombosen, hyperkoagulatorische Phase der Verbrauchskoagulopathie, Verhütung
von Gefaßverschlüssen nach gefäßchirurgischen Maßnahmen, Operationen mit
extrakorporalem Kreislauf, Thrombo-Embolie-Prophylaxe sowie bei Bluttransfu
sionen.
Zusätzlich wirkt Heparin auch im Probierglas-Versuch stark gerinnungshemmend. Da
es sich an viele Polymere, die im Organismus Thrombosen verursachen können,
chemisch binden läßt (Heparinisierung), werden solcherart "entgiftete" Kunststoffe zur
Implantation von Prothesen (Gefaßprothesen, Herzklappen) verwendet ((RÖMPP,
Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, 9. Auflage, 1992, 1773-
1774).
Zusätzlich konnte in experimentellen Studien gezeigt werden, daß Heparin zu einer
Verminderung der Adhärenz verschiedener Substanzen an der Harnblasenschleimhaut
führt. Es wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus des Heparins in einer
Bindung von Fibronectin, welches bei Traumatisierung der Schleimhaut freigesetzt
wird, liegt und hierdurch eine Wiederherstellung der antiadhärenten Funktion der
Blasenschleimhaut erzielt werden kann (Parsons CL, Greenspan C, Moore SW et al.
Role of surface mucin in primary antibacterial defense of bladder. Urology 1977; 9:
48-52).
Auch Heparinderivate sind zur Prophylaxe oder Therapie verschiedener Krankheiten,
einschließlich Krebs, beschrieben worden (US = US-Patentschrift 5296471), z. B.
O-desulfonierte Heparinverbindungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, der Metastasenentwicklung in der
Chirurgie entgegenzuwirken und besonders in der laparoskopischen Chirurgie die
Entstehung von Trokarmetastasen zu verhindern. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst,
daß Taurolidin, Heparin und die Kombination der beiden Substanzen durch
intraperitoneale Applikation in einem Tumormodell eingesetzt werden. Neben Heparin
finden auch Heparinderivate Verwendung. Erfindungsgemäß werden bei
laparoskopischen Operationen an Ratten beide Substanzen intraabdominal appliziert,
um ein Einnisten und Wachsen von Tumorzellen, welche vorher intraabdominal
injiziert wurden, zu verhindern. Hierbei hat sich herausgestellt, daß Taurolidin und die
Kombination von Taurolidin-Heparin/Heparinderivate eine signifikante Verminderung
bzw. Minimierung des intraperitonealen Tumorwachstums verursachen.
Ein hauptsächliches Problem der laparoskopischen Chirurgie von Karzinompatienten
ist die potentielle Gefahr, daß sich Metastasen in den Trokarkanälen entwickeln
(Wexner SD, Cohen SM. Porte site metastases after laparoscopic colorectal surgery
for cure of malignancy. Br J Surg 1995; 82: 295-298).
Eigene tierexperimentelle Studien in Ratten belegen dieses in der Literatur häufig
beschriebene Phänomen. Trotz unklarer Pathogenese wird hierfür hauptsächlich eine
operative Manipulation am tumortragenden Organ mit anschließender Tumorzellver
schleppung verantwortlich gemacht.
Der Einfluß von Taurolidin auf das intraabdominelle Tumorwachstum und die
Entstehung von Trokarmetastasen läßt sich erfindungsgemäß dadurch nachweisen, daß
die Tumorzelladhärenz vermindert und ein intraperitoneales Tumorwachstum
verhindert wird. Zusätzlich wurde Heparin und die Kombination beider Substanzen im
Tierversuch getestet. Als Versuchstiere dienten BD IX Ratten, denen 10⁴ Tumorzellen
intraperitoneal verabreicht wurden. Nach Verabreichung der Tumorzellen erfolgte bei
allen Tieren eine Laparoskopie unter Verwendung von Kohlendioxid mit einem
intraperitonealen Druck von 8 nun Hg über 30 Minuten. Während der Laparoskopie
erfolgte an weiteren zwei verschiedenen Lokalisationen die Inzision der
Abdominalwand zur Einführung der Trokare. Die Tiere wurden in 4 Gruppen mit
jeweils 15 Ratten randomisiert: Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau
des Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium; Gruppe 2:
intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium); Gruppe 3:
intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale
Applikation von 1 ml Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Nach 30 Minuten wurden die Kamera sowie die beiden Trokare entfernt und die
Inzisionen mit Einzelknopfnaht verschlossen. Das intraperitoneale Tumorzellwachsturn
und die Entstehung von Tumorknoten an den Trokarinzisionen wurde nach 4 Wochen
bei den behandelten Tieren bestimmt und mit der Kontrollgruppe ohne Applikation
von Taurolidin oder Heparin verglichen.
Die Versuche der Gruppen 2 und 4 wurden auch mit Heparinderivaten anstelle des
Heparins bzw. seiner Salze, insbesondere des Na- und des Ca-Salzes, durchgeführt,
z. B. mit Enoxaparin oder mit Dalteparin in Form ihrer Na-Salze, wobei vergleichbar
gute Resultate erzielt worden sind.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Mittel zeigen, daß Taurolidin eine protektive
Wirkung auf die Entstehung von Metastasen bei laparoskopischen Eingriffen hat.
Dieser neue Therapieansatz läßt sich auf die gesamte chirurgische Therapie maligner
Tumoren anwenden.
Zusätzlich konnten Untersuchungen an Kolonkarzinom-Zellen in vitro zeigen, daß
Taurolidin eine antiadhärente Wirksamkeit besitzt.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Die Kultivierung der Kolonkarzinomzellinie DHD/K12/TRb erfolgt zunächst für 7
Tage in einem Kulturmedium, bestehend aus Dulbeccos MEM (Biochrom,
Deutschland) und Hams F 10 medium (Biochrom, Deutschland) 1: 1 und einem Zusatz
von 10% fetalem Rinderserum (Gibco BRL, Deutschland), 2 mmol Glutamin
(Biochrom, Deutschland) und Penicillin-Streptomycin (Gibco BRL, Deutschland)
1000 IU/ml. Hiernach werden die adhärent wachsenden Zellen mit 0,25% Trypsin/
0,02% EDTA (Biochrom, Deutschland) trypsiniert, zweimalig mit PBS-Puffer
(Charit´, Berlin) gewaschen, in neues Medium aufgenommen, bei 1000
Umdrehungen/Minute abzentrifugiert und in einer Konzentration von 10⁴ Zellen/ml
erneut in Kulturmedium resuspendiert. Die Zellen werden in einer Konzentration von
10⁴ Zellen/1 ml/Well in insgesamt 48 Wells (24 Wellplatte) pipettiert und in 4 Gruppen
mit jeweils 12 Wells unterteilt. In Gruppe 1 erfolgt die Zugabe von 300 µl des
Kulturmediums, in Gruppe II 300 µl Medium mit Heparin (10 units), in Gruppe III
300 µl Taurolidin 2% und in Gruppe IV 300 µl Taurolidin 2% mit Heparin (10 units)
sowie die Inkubation der Zellen für zwei Stunden. Hiernach werden die Zellen
zweimalig gewaschen und wiederum in einer Konzentration von 10⁴ Zellen/1 ml
eingestellt, kultiviert und die Anzahl der lebenden Zellen in den Wells alle 24 Stunden
mittels Acredino-orange-Färbung und Floureszenz Microskopie über 4 Tage in
Dreifachbestimmung ermittelt. Die Experimente werden fünfmal wiederholt, so daß 15
Wells pro Tag und Gruppe ausgezählt werden können.
Die Inkubation mit Heparin über 2 Stunden führte im Vergleich zur
Kontrollgruppe zu keinem signifikant verminderten Wachstum der Tumorzellen. Im
Gegensatz zu Heparin wurde das Tumorzellwachstum durch die Zugabe von
Taurolidin signifikant gehemmt. Während des gesamten Beobachtungszeitraumes war
kein eindeutiges Tumorzellwachstum nachweisbar. Auch in der Gruppe mit
Taurolidin- und Heparinzusatz zeigte sich kein Tumorzellwachstum. In keiner der
beiden Gruppen wurde die Anfangskonzentration von 10⁴ Zellen/1 ml im Well nach
viertägiger Kultivierung erreicht.
In diesem Versuch wird der Einfluß von Heparin, Taurolidin und der Kombination
beider Substanzen auf das Adhärenzverhalten der Kolonkarzinomzellinie
DHD/K12/TRb in vitro untersucht. Nach Kultivierung der Zellen erfolgt die
Einstellung von 10⁵ Zellen in 5 ml Kulturmedium in insgesamt 4 Kulturflaschen.
Hiernach erfolgt in der ersten Flaschen (Kontrollgruppe) keine Zugabe, in der zweiten
Gruppe die Zugabe von Heparin (20 i.E./ml), in der dritten Gruppe die Zugabe von
Taurolidin 2% (1 ml) und in der vierten Gruppe die Zugabe von Taurolidin 2% und
Heparin (1 ml 20 i.E.). Anhand von lichtmikroskopischen Untersuchungen wird die
Adhärenz der Zellen sowie ihr Wachstumsverhalten über insgesamt 7 Tage untersucht.
In einem zweiten Ansatz werden die o.g. Substanzen nach 24stündiger Kultivierung
der Zellen in gleicher Konzentration den einzelnen Kulturflaschen beigefügt.
Wiederum wird das Wachstumsverhalten und die Zelladhärenz über einen Zeitraum
von 7 Tagen analysiert.
Direkte Zugabe von Heparin, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin: Während die Zellen
in der Kontrollgruppe und der Heparingruppe bereits nach 24 Stunden eine deutliche
Adhärenz und Zellteilung zeigen, ist die Zelladhärenz in der Taurolidin- und
Taurolidin/Heparin-Gruppe vollständig aufgehoben. Eine Zellteilung läßt sich
ebenfalls nicht mehr nachweisen.
Zugabe von Heparin, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin nach 24 Stunden: Nach
24stündiger Kultivierung und vor Zugabe der einzelnen Substanzen zeigen die Zellen in
allen Gruppen eine ausgeprägte Adhärenz an der Oberfläche der Kulturflasche. Nach
Zugabe von Heparin ändert sich dieses Adhärenzverhalten nicht, und die Zellteilung
zeigt ebenfalls keinen Unterschied zur Kontrollgruppe. Im Gegensatz hierzu wird die
Zelladhärenz der Zellen durch Taurolidin fast vollständig aufgehoben, die
verbliebenen adhärenten Zellen wachsen in kleinen Zellhaufen und haben eine deutlich
verminderte Teilungsrate. Diese Beobachtungen bestätigen sich nach Zugabe von
Taurolidin und Heparin. Ein Unterschied zwischen den beiden Taurolidin-Gruppen
besteht nicht.
In einem Tierversuch wurde der Einfluß von Taurolidin und Heparin sowie die
Kombination beider Substanzen auf das intraabdominelle Tumorwachstum und die
Entstehung von Trokarmetastasen bei laparoskopischen Operationen überprüft.
60 BD IX Ratten wurden 10⁴ Tumorzellen intraperitoneal verabreicht. Nach
Verabreichung der Tumorzellen erfolgte bei allen Tieren eine Laparoskopie unter
Verwendung von Kohlendioxid mit einem intraperitonealen Druck von 8 mm Hg über
30 Minuten. Während der Laparoskopie erfolgte an zwei weiteren verschiedenen
Lokalisationen die Inzision der Abdominalwand zur Einführung der Trokare. Die Tiere
wurden in 4 Gruppen mit jeweils 15 Ratten randomisiert:
Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau des Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium;
Gruppe 2: intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium);
Gruppe 3: intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale Applikation von 1 ml of Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Gruppe 1: In der Kontrollgruppe erfolgte nach Aufbau des Pneumoperitoneums die intraperitoneale Applikation von 1 ml Medium;
Gruppe 2: intraperitoneale Applikation von 1 ml Heparin (20 i.E./ml in Medium);
Gruppe 3: intraperitoneale Applikation von 1 ml Taurolidin 2% und Gruppe 4: intraperitoneale Applikation von 1 ml of Taurolidin mit Heparin (20 i.E./ml).
Nach 30 Minuten wurden die Kamera sowie die beiden Trokare entfernt und die
Inzisionen mit Einzelknopfnaht verschlossen. Das intraperitoneale Tumorzellwachstum
und die Entstehung von Tumorknoten an den Trokarinzisionen wurde nach 4 Wochen
bei den behandelten Tieren bestimmt und mit der Kontrollgruppe ohne Applikation
von Taurolidin oder Heparin verglichen.
Die Inzidenz intraperitonealer Tumore unterschied sich in den vier
Gruppen signifikant (p<0.05). Nach Applikation von Heparin entwickelten 13 Ratten,
nach Taurolidin 9 Ratten und in der Kontrollgruppe alle 15 Ratten intraperitoneale
Tumorknoten. Die Kombination von Heparin und Taurolidin führte zu einer deutlichen
Verminderung der Turnorinzidenz. In dieser Gruppe entwickelten nur 7 von 15 Ratten
intraperitoneale Tumorknoten.
Die Anzahl der intraabdominellen Tumorknoten war im Vergleich zur Kontrollgruppe
(93 ± 43) nach Gabe von Heparin (51 ± 31) (p=.05), Taurolidin (15 ± 19) (p=.001) und
Taurolidin/Heparin (2 ± 2) ( p=.0001) vermindert.
Auch das intraperitoneale Tumorgewicht zeigte einen deutlichen Unterschied zwischen
den 4 Gruppen. Während in der Kontrollgruppe das Gesamtturnorgewicht 596 ± t 278 mg
betrug, war es in der Heparin-Gruppe 298 ± 155 mg (p=0.04), in der Taurolidin-Gruppe
149 ± 247 mg (p=.002) und nach Applikation beider Substanzen nur 21.5 ± 36 mg
(p=.0001).
Die Entstehung von Trokarmetastasen konnte durch Taurolidin und Taurolidin/Heparin
erfolgreich vermindert werden. Während in der Kontrollgruppe und in der Heparin-
Gruppe jeweils 12 Tiere Metastasen an den Trokarinzisionen entwickelten, konnten
nach der Applikation von Taurolin und der Kombination von Taurolidin/Heparin nur
bei 6 Tieren eine Trokarmetastase nachgewiesen werden.
Claims (7)
1. Mittel zur Verhinderung von Tumorzellverschleppung und Metastasen
entwicklung in der Chirurgie maligner Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß es
Taurolidin als wirksame Komponente enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Taurolidin in
Kombination mit Heparin oder Heparinderivaten als wirksame Komponente enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Taurolidin in den
Konzentrationen von 0.05 bis 15% Verwendung findet.
4. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von
Taurolidin und Heparin I Heparinderivat im Verhältnis 1000 ml Taurolidin 0.1-
10%/1000-15 000 i.E. Heparin/Heparinderivat verwendet wird.
5. Verwendung von Taurolidin zur Verhinderung von intraperitonealen Metastasen
sowie Trokarmetastasen in der Chirurgie maligner Tumoren.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Taurolidin
zusätzlich eine antiadhärente Wirkung aufweist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Taurolidin in
Kombination mit Heparin oder Heparinderivaten eingesetzt wird.
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|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee | ||
| 8170 | Reinstatement of the former position | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ED GEISTLICH SOEHNE AG FUER CHEMISCHE INDUSTRIE, W |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN & KLINGSEISEN, 80331 MUENCHEN |
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| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: MUELLER, JOACHIM MICHAEL, PROF. DR., 10553 BERLIN, DE JACOBI, CHRISTOPH ANDREAS, DR.MED., 13347 BERLIN, DE |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
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| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC |
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| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20140902 |