ES2354798T3 - Preparación de combinación para el tratamiento de la septicemia. - Google Patents

Abstract

Preparado de combinación farmacéutica, que contiene una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide, encontrándose los principios activos en disolución acuosa.

Description

La presente invención se refiere a una preparación de combinación para el tratamiento de la septicemia. La septicemia, SIRS (systemic inflammatory response syndrome, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y choque septicémico son las principales causas de muerte en las unidades de 5 cuidados intensivos que no son de cardiología. En los EE.UU. fallecen según datos del Center of Disease Control (Centro de Control de Enfermedades) aproximadamente 200.000 personas al año a consecuencia de una septicemia, comparable a la mortalidad en el caso de infarto de miocardio agudo. Según investigaciones actuales de los EE.UU., el número de casos de septicemia aumentó desde 1979 con 82,7/100.000 hasta 240/100.000 en el año 2000. La prevalencia de la septicemia en 10 los EE.UU. se valora en aproximadamente 600.000 al año. Con una incidencia de aproximadamente 300 de 100.000 habitantes la septicemia es una enfermedad más frecuente que el cáncer de intestino (50/100.000), cáncer de mama (110/100.000) o SIDA (17/100.000). La mortalidad disminuyó en el periodo de tiempo desde 1979 hasta 2000 desde el 27,8% hasta sólo el 17,9% y por consiguiente, en los últimos 20 años aumentó significativamente el porcentaje de pacientes fallecidos por septicemia. 15 Los costes hospitalarios estimados ascienden aproximadamente a 17 mil millones de dólares estadounidenses. A pesar del desarrollo de antibióticos muy eficaces no se ha podido influir sustancialmente en la mortalidad en el caso de pacientes con septicemia por su amplia aplicación. No sólo los microorganismos son manifiestamente responsables de la evolución mortal, sino también la reacción del organismo sobre la infección. Existe un amplio consenso en que la sobreestimulación del 20 sistema inmunitario mediante las citocinas activadas en la septicemia conduce al fallo multiorgánico y la muerte. Estudios de intervención, que bloquean la reacción consecutiva de citocinas tales como por ejemplo TNF, no han llevado en todo caso a una supervivencia mejorada.

La septicemia es la respuesta del organismo a una infección. Normalmente, el sistema de defensa propio del organismo lucha contra una infección, pero en el caso de una septicemia más 25 grave, la reacción del organismo conduce a una respuesta excesiva y pone en marcha una cascada de procesos que conduce a una gran inflamación y coagulación de la sangre en pequeños vasos en todo el organismo. Las formas de septicemia comprenden también la septicemia grave, que se produce cuando tiene lugar una disfunción orgánica aguda o un fallo orgánico total; el choque septicémico, que aparece en el caso de septicemia grave, cuando el sistema cardiovascular comienza 30 a fallar, de modo que cae la tensión arterial y ya no se proporciona una cantidad de oxígeno suficiente a los órganos vitales.

El desencadenante de una septicemia puede ser cualquier infección (de origen bacteriano, viral, parasitario o provocada por hongos), pudiendo aparecer esta infección en cualquier parte del organismo. La septicemia puede afectar a cualquier persona a cualquier edad, aunque el paciente 35 hospitalizado joven o muy mayor y las personas con estados patológicos existentes comportan un riesgo mayor. Los factores de riesgo comprenden un sistema inmunitario demasiado poco activo (tal como puede suceder por ejemplo durante una quimioterapia o provocarse mediante medicamentos, que harán posible un transplante de órganos; mediante procedimientos quirúrgicos; respiración artificial; predisposición genética o en el caso de procedimientos invasivos, por ejemplo, en el caso de 40 introducción de líquidos).

La septicemia es la respuesta del organismo a una infección. Los síntomas pueden comprender los siguientes signos: fiebre y escalofríos; atención mental reducida, a veces relacionada con confusión mental; diarrea; frecuencia del pulso elevada (más de 90 latidos por minuto); frecuencia respiratoria elevada (más de 20 respiraciones por minuto); índice alto o bajo de glóbulos blancos; 45 tensión arterial baja; función renal o hepática alterada. Una septicemia puede desarrollarse rápidamente. Es mejor cuanto más rápido se diagnostique y se trate. Los sitios de infección más frecuentes que conducen a una septicemia son los pulmones, el tubo intestinal, el hipogastrio y la pelvis. Sin embargo, en hasta el 30% de los pacientes no se identifica la causa exacta de la infección. La evolución de la enfermedad puede ser a menudo impredecible. 50

La evolución de la septicemia puede describirse como una sucesión de distintos procesos. Cuando comienza la septicemia, el organismo reacciona con grandes inflamaciones, coagulación sanguínea y una peor destrucción de coágulos sanguíneos.

En circunstancias normales se liberan sustancias, que también se denominan inmunomoduladores, para ayudar al organismo en la lucha contra la infección en el propio proceso de 55 curación. En el caso de una persona con septicemia, este mecanismo se colapsa y los inmunorreguladores conducen a una reacción excesiva. La infección promueve la liberación de

demasiados de estos reguladores, que inflaman el revestimiento de los vasos sanguíneos y se activan los procesos para la coagulación sanguínea, iniciando este proceso una oleada adicional de liberación de reguladores. La inflamación conduce a la liberación de una sustancia que estimula la formación de coágulos sanguíneos. En la cascada septicémica está reprimida la capacidad del organismo de destruir los coágulos sanguíneos. En la septicemia está reducida una sustancia que participa en la 5 formación de la coagulación sanguínea, el control de la inflamación y la destrucción de coágulos, denominada proteína C activada. Como resultado de la formación de coágulos sanguíneos y de la incapacidad de destruir estos coágulos, comienzan a depositarse coágulos sanguíneos microscópicos en órganos vitales, brazos y piernas, y a limitar el flujo sanguíneo, llevando esto a daños tisulares, que pueden llevar a un fallo orgánico. 10

Algunas veces, el diagnóstico de la septicemia puede ser difícil. Algunos síntomas, tales como fiebre, pulso elevado y dificultades respiratorias aparecen regularmente y pueden atribuirse a veces a otro desencadenante. La primera medida en el tratamiento es la identificación y la eliminación de la infección subyacente con agentes inhibidores de la infección o procedimientos quirúrgicos, para eliminar el foco de infección. Dependiendo del estado del paciente pueden realizarse otros 15 tratamientos, tal como la administración de líquidos, principios activos para elevar la tensión arterial, respiración mecánica, para ayudar a la respiración o la diálisis en el caso de insuficiencia renal.

Hasta hace poco, ni un solo agente ni ninguna estrategia de tratamiento ha mostrado un efecto suficiente para el tratamiento rutinario de pacientes con septicemia.

De esta manera, por ejemplo, el uso de gluconatos, tal como el gluconato de Mg, tiene la 20 principal desventaja de que éstos intervienen en el mecanismo de regulación de la glucemia del organismo. Por tanto, debe evitarse en principio, pero especialmente en el caso de la utilización adicional de insulina, el uso de tales sustancias en el tratamiento de la septicemia/SIRS.

Algunos médicos creen que un principio activo que pudiera elevar la proteína C activada, podría ser una clave para el tratamiento eficaz de la septicemia grave, cuando el riesgo de muerte es 25 muy alto.

De esta manera, por ejemplo, el uso de gluconatos, tal como el gluconato de Mg, tiene la principal desventaja de que éstos intervienen en el mecanismo de regulación de la glucemia del organismo. Por tanto, debe evitarse en principio, pero especialmente en el caso de la utilización adicional de insulina, el uso de tales sustancias en el tratamiento de la septicemia/SIRS. 30

Los radicales libres constituyen también un posible objetivo en el tratamiento de la septicemia.

Radicales libres y septicemia

Se sabe que durante una inflamación sistémica o septicemia se liberan peróxido de 35 hidrógeno y superóxidos. En cambio, al mismo tiempo se reducen los mecanismos antioxidativos tales como la actividad de la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa así como la concentración de -tocoferol y ácido ascórbico. La expresión aumentada de la iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) provoca una vasodilatación y translocación de NF-B y, por consiguiente la transcripción y traducción de una serie de citocinas inflamatorias. El NO reacciona con los radicales 40 superóxido para dar peroxinitrito tóxico para los tejidos. El deterioro celular provocado por los radicales libres puede detectarse en los niveles elevados de dienos conjugados, productos de reacción de ácido tiobarbitúrico y malondialdehídos en el SIRS y la septicemia.

Una terapia adyuvante con antioxidantes tales como ácido ascórbico, glutatión, N-acetil-L-cisteína o vitamina A, E y C solos o en combinación puede reducir la morbilidad en pacientes con 45 quemaduras graves. También puede mejorarse la microcirculación, reducirse la peroxidación lipídica, aumentarse el volumen minuto cardiaco y, por consiguiente, reducirse la reposición volumétrica. La translocación de NF-B es menor, de este modo se liberan menos citocinas inflamatorias tales como TNFa, IL-1 e IL-6. Los radicales libres formados en mayor medida en el SIRS/septicemia también desempeñan un papel esencial en el deterioro orgánico, y una terapia con antioxidantes influye de 50 manera favorable en la evolución natural de una septicemia mediante la modulación de la reacción inmunológica.

Las selenoenzimas, glutatión reductasas (GPx) y tiorreductasas son los sistemas enzimáticos centrales que sustentan el equilibrio redox tanto a nivel plasmático, citosólico como en el núcleo

celular. Éstos necesitan selenio para la formación del aminoácido n.º 21, la selenocisteína, que se encuentra en el centro activo de las selenoenzimas.

Los niveles plasmáticos de selenio se reducen significativamente en pacientes con SIRS/septicemia. Es cierto que éstos no reflejan el contenido en selenio del organismo, pero la actividad de GPx plasmática reducida simultáneamente muestra que en la septicemia está aumentada manifiestamente la demanda de selenio. Si bien hasta ahora tampoco pudo mostrarse que todas las selenoenzimas que se encuentran en los tejidos, que participan en el sistema redox, están 5 disminuidas, pudo detectarse en cambio que con una reposición de selenio se disminuye la translocación de NF-B, lo que indica de manera evidente que se forman menos radicales libres.

El mecanismo de acción de los antioxidantes es la inhibición de la formación (deferoxamina, alopurinol) o la unión (capturadores de radicales, N-acetilcisteína, dimetilsulfóxido, dimetil-azufre-urea) y la destrucción (superóxido dismutasa, catalasa) de radicales de oxígeno. 10

A partir de la N-acetilcisteína pudo mostrarse que ésta, en pacientes con una insuficiencia respiratoria que se desarrolla en el contexto de la septicemia, conduce a una mejora de la función pulmonar así como también a la mejora de las alteraciones radiológicas.

Con la utilización de vitamina E se reduce la peroxidación lipídica en la septicemia. Se detectaron con mayor frecuencia niveles de vitamina E en suero reducidos en casos de ARDS 15 inducido por septicemia.

También la administración de vitamina C pudo reducir drásticamente los peróxidos lipídicos en suero. Recientemente se investigan especialmente tocoferol y ácido ascórbico como posibles principios activos en la septicemia.

El documento JP 08 308561 A (SUMITOMO ELECTRIC IND CO) y el documento 20 KR2002012947 dan a conocer medios de cultivo que contienen selenio para células, pero ningún compuesto farmacéutico.

El documento RO 80 055 A (INTR ANTIBIOTICE) y el documento US4512977 dan a conocer pomadas y geles que contienen selenio, pero ninguna disolución acuosa.

El documento WO0012101 da a conocer el tratamiento de SIRS con selenio y menciona la 25 posible combinación con compuestos antiinflamatorios para el tratamiento de SIRS.

SENECA H ET AL, JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY, NOV 1975, vol. 23, n.º 11, noviembre de 1975 (11/1975), páginas 493-502, da a conocer el tratamiento de la septicemia con glucocorticoides.

La presente invención se basó en el problema técnico de indicar una preparación 30 farmacéutica adicional que hiciera posible una mejora de las terapias existentes en el caso del tratamiento de la septicemia o el SIRS o el choque septicémico. Especialmente era un objetivo indicar un agente que pudiera bajar la considerablemente alta morbilidad en casos de septicemia.

Este problema técnico se soluciona según la invención mediante una composición farmacéutica que contiene una combinación de principios activos, que comprende un principio activo 35 que contiene selenio y un corticoide, encontrándose los principios activos en disolución acuosa. La invención da a conocer en detalle

I. Composición farmacéutica que contiene una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide, encontrándose los principios activos en disolución acuosa. 40

II. Uso de una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la septicemia, SIRS y/o choque septicémico.

A este respecto, los principios activos mencionados no deben encontrarse obligatoriamente juntos en una forma de administración, sino que pueden utilizarse como formulaciones individuales. A 45 este respecto la administración de ambos principios activos puede tener lugar o bien simultáneamente o bien de manera escalonada en el tiempo. En una forma de realización preferida la combinación de principios activos de selenio y corticoide se complementa adicionalmente con insulina, induciendo la insulina una función auxiliar tal que un ajuste riguroso de la glucemia en pacientes con septicemia

grave produce una evolución en conjunto positiva de la enfermedad. Esta utilización de insulina puede considerarse también como terapia de apoyo de la verdadera terapia con los principios activos selenio y corticoide.

La formulación de los principios activos para dar una preparación adecuada es conocida por el experto y puede extraerse por ejemplo de la Farmacopea Europea, 4ª Edición, suplemento 4.6, 5 publicada por EDQM, 2003. Los principios activos sin más, tal como se conocen ya como preparaciones individuales en el mercado, también pueden unirse en combinación de principios activos según la invención.

Los principios activos se encuentran en cada caso en disolución acuosa, pudiendo ser adecuada esta disolución preferiblemente para la aplicación i.v. de los principios activos. 10

Concentraciones adecuadas para el principio activo que contiene selenio se encuentran en el intervalo de 5-500 g/ml de selenio. Sin embargo, ha de observarse que estos datos se refieren al porcentaje en peso real del selenio, que naturalmente, por ejemplo en el caso de selenito de sodio es menor de lo que sería en el caso de selenio puro. De esta manera 50 g de selenio corresponden a 0,167 mg de selenito de sodio x 5H2O. 15

El principio activo que contiene selenio se selecciona preferiblemente de sales de selenio farmacéuticamente aceptables, utilizándose como principio activo que contiene selenio especialmente preferido selenito de sodio.

En una forma de realización preferida adicional el corticoide se selecciona de glucocorticoides. 20

Como forma de realización especialmente preferida la composición farmacéutica según la invención contiene hidrocortisona (cortisol) como componente de corticoide.

La concentración del componente de corticoide se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0,5 - 50 mg/ml. De manera especialmente preferible se prefieren 5 mg de hidrocortisona/ml en una mezcla al 50% de etanol-agua (v/v). 25

Los correspondientes adyuvantes, vehículos, diluyentes, etc. de la composición farmacéutica se seleccionan o se adaptan por el experto en el campo según la forma de administración. Tales composiciones farmacéuticas se diferencian de composiciones de hidrocortisona que, por ejemplo, se utilizan en oftalmología en forma de preparaciones que pueden administrarse por vía tópica.

La combinación de principios activos según la invención se utiliza preferiblemente para el 30 tratamiento de la septicemia, SIRS o el choque septicémico. Como “septicemia” se contempla especialmente la reacción sistémica a una infección, que se caracteriza por dos o más de los siguientes síntomas:

a. Temperatura corporal central > 38ºC o < 36ºC,

b. Frecuencia cardiaca > 90/min., 35

c. Frecuencia respiratoria > 20/min. o PaCO2 < 32 mm Hg (respiración espontánea),

d. Leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3, o > 10% de formas inmaduras (con forma de barra),

apareciendo en el caso de “septicemia grave” adicionalmente una disfunción orgánica, perfusión reducida o hipotensión. La circulación sanguínea reducida o los trastornos circulatorios pueden incluir 40 una lactacidosis, oliguria o una alteración aguda del estado de conciencia. A este cuadro clínico pertenece también el “síndrome septicémico”, dado que igualmente se caracteriza por una reacción inflamatoria sistémica a una infección y presenta dos o más de los siguientes síntomas:

a. Temperatura corporal central > 38ºC o < 36ºC,

b. Frecuencia cardiaca > 90/min., 45

c. Frecuencia respiratoria > 20/min. o PaCO2 < 32 mm Hg (respiración espontánea)

d. Al menos uno de los signos mencionados a continuación de función orgánica/perfusión orgánica insuficiente:

o Función cerebral modificada (estado de conciencia alterado)

o PaO2 < 75 mm Hg (en el aire ambiente, ninguna COPD existente)

o Concentración de lactato en suero elevada

o VMC reducido: < 30 ml/h o < 0,5 ml/kg* durante más de 1 h

Por “SIRS” se entiende una reacción inflamatoria sistémica a distintos ataques clínicos 5 graves, que igualmente se caracterizan por dos o más de los siguientes síntomas clínicos:

a. Temperatura corporal central > 38ºC o < 36ºC,

b. Frecuencia cardiaca > 90/min.,

c. Frecuencia respiratoria > 20/min. o PaCO2 < 32 mm Hg (respiración espontánea),

d. Leucocitos > 12.000/mm3 o > 4.000/mm3, o 10% de formas inmaduras (en forma de barra). 10

Finalmente, en el caso del “choque septicémico” se trata de un choque inducido por septicemia con hipotensión a pesar de una reposición volumétrica adecuada junto con trastornos circulatorios. Una variedad representa el “choque septicémico refractario”, tratándose en este caso de un choque septicémico sin una reacción rápida a la dosis absorbida por vía intravenosa, (hasta por ejemplo 500 ml de expansor del plasma en 30 minutos) y vasopresor (por ejemplo dopamina más de 15 10 g/kg por minuto).

En una forma de realización preferida se administran al menos 100 g, preferiblemente al menos 500 g de selenio (correspondientes por ejemplo a 1,67 mg de selenito de sodio x 5 H2O) al día. En una forma de realización especialmente preferida se administran al menos 3,34 mg de selenito de sodio al día (correspondientes a 1000 g de selenio). 20

Una forma de administración preferida para el selenio es la administración por medio de una inyección en bolo una vez al día.

Formas de administración preferidas adicionales son la administración parenteral (i.v.) así como la oral. Cuando lo requieran las circunstancias, el experto recurrirá además a la administración entérica (por ejemplo, a través de sonda gástrica o intestinal). 25

En una forma de realización preferida adicional la administración del principio activo que contiene selenio tiene lugar durante al menos 7 días, preferiblemente durante al menos 14 días.

En una forma de realización preferida adicional tiene lugar una aplicación de base adicional de selenio, por ejemplo de al menos 20 g, preferiblemente de al menos 35 g de selenito de sodio al día. Esta aplicación de base adicional sirve, en el caso de la alimentación parenteral total, para 30 compensar la pérdida habitual.

En una forma de realización preferida adicional se administran al menos 50 mg de hidrocortisona al día, prefiriéndose especialmente una cantidad de 200 mg de hidrocortisona al día.

En una forma de realización preferida adicional la cortisona se administra de manera continua a lo largo de un periodo de tiempo de 24 horas. Esto puede tener lugar por ejemplo por 35 medio de disoluciones para infusión típicas.

En una forma de realización preferida adicional la administración de la hidrocortisona tiene lugar con las dosis diarias indicadas anteriormente a lo largo de un periodo de tiempo de al menos 2, preferiblemente al menos 5, de manera especialmente preferible al menos 14 días o hasta que se haya superado la septicemia. 40

Finalmente, se prefiere complementar el tratamiento de combinación explicado anteriormente con selenio y corticoide mediante una terapia de apoyo con insulina, que especialmente ajustará el nivel de glucosa de manera que no se sobrepasen 200% en mg.

Los presentes ensayos han mostrado una disminución de la mortalidad en el caso del tratamiento de pacientes con la preparación farmacéutica según la invención. Se sometió a ensayo la 45 disminución de la mortalidad de pacientes con septicemia grave, que se trataron o bien sólo con selenito de sodio o bien sólo con hidrocortisona o completamente sin ninguno de estos dos principios

activos, obteniendo todos los grupos sin embargo como terapia de apoyo insulina. Los datos obtenidos muestran de manera inequívoca que el grupo que obtuvo tanto selenio como cortisona mostraba una mortalidad claramente reducida, que sobrepasaba el efecto puramente aditivo de la acción del selenio y la hidrocortisona. Más bien, los datos muestran un efecto sinérgico sorprendente de estos dos principios activos con respecto a la reducción de la mortalidad. Los pacientes obtuvieron 5 o bien 1000 g de selenio al día o bien 200 mg de hidrocortisona al día, o una combinación de los mismos. Las cifras en las columnas muestran el número de pacientes por grupo.

Los ejemplos siguientes explican la invención.

Mezcla básica de terapia según la invención en caso de septicemia grave:

La presente invención se basa en un estudio aleatorizado prospectivo en pacientes con 10 septicemia grave y una puntuación Apache III de más de 70 puntos. Se sometió a ensayo en qué medida puede reducirse la mortalidad en estos pacientes con una terapia de combinación de selenito de sodio e hidrocortisona, acompañada de un ajuste riguroso de la glucemia mediante insulina. Los pacientes se aleatorizaron y se sometieron a una prueba ciega, se trataron con o bien selenito de sodio, en forma de una inyección en bolo de 1000 g al día, seguida de inyecciones en bolo diarias 15 adicionales con, en cada caso 1000 g de selenito de sodio durante 14 días o bien placebo. Adicionalmente, los pacientes obtuvieron como base 35 g de selenito de sodio al día. Todos los pacientes obtuvieron adicionalmente 200 mg de hidrocortisona, de manera continua durante 24 horas; durante la duración total de la infección grave. La medicación adicional inclusive la administración de antibióticos correspondía a la práctica habitual. Adicionalmente, la glucemia se ajustó con insulina de 20 modo que se encontraba por debajo de 200% en mg. El resultado fue una reducción de la mortalidad en el caso de los pacientes tratados sólo con selenio en aproximadamente un 10-20%, en el caso de los pacientes tratados sólo con hidrocortisona se redujo igualmente en un 10-20%, pero en el caso de la combinación de hidrocortisona/selenito de sodio la mortalidad en el caso de pacientes graves, septicémicos con la terapia de combinación (selenito de sodio, hidrocortisona y control de la glucemia) 25 se redujo en un 80%. Este resultado muestra de manera inequívoca el efecto sinérgico obtenible en el caso de la terapia de combinación con selenito de sodio e hidrocortisona con ajuste riguroso de la glucemia con insulina simultáneo.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES

   1. Preparado de combinación farmacéutica, que contiene una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide, encontrándose los principios activos en disolución acuosa.

2. 2. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación de principios activos comprende además insulina. 5

3. 3. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los principios activos se encuentran por separado en cada caso en formas de administración separadas.

4. 4. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque cada principio activo se encuentra en una forma adecuada para la 10 aplicación i.v.

5. 5. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la concentración de selenio se encuentra en el intervalo de 5-500 g/ml, preferiblemente en 50 g/ml y la concentración del corticoide se encuentra en el intervalo de 0,5-50 mg/ml, preferiblemente 5 mg/ml. 15

6. 6. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el selenio se encuentra en una forma seleccionada de sales de selenio farmacéuticamente aceptables.

7. 7. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque el principio activo que contiene selenio se encuentra como selenito de sodio, preferiblemente 20 selenito de sodio x 5H2O.

8. 8. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el corticoide se selecciona de glucocorticoides.

9. 9. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el corticoide es hidrocortisona. 25

10. 10. Uso de una combinación de principios activos, que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la septicemia, SIRS y/o choque septicémico.

11. 11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado por una combinación de principios activos tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 9. 30

12. 12. Uso según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque se administran al menos 100 g, preferiblemente al menos 1000 g de selenio al día.

13. 13. Uso según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque se administran al menos 3340 g de selenito de sodio x 5H2O al día.

14. 14. Uso según una de las reivindicaciones 11 ó 13, caracterizado porque la administración del 35 principio activo que contiene selenio tiene lugar por medio de una inyección en bolo una vez al día.

15. 15. Uso según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque la administración del principio activo que contiene selenio tiene lugar a lo largo de una duración de al menos 7 días, preferiblemente al menos 14 días. 40

16. 16. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque tiene lugar una aplicación de base adicional de al menos 20 g, preferiblemente al menos 35 g de selenito de sodio x 5H2O al día.

17. 17. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque se administran al menos 50 mg, preferiblemente al menos 200 mg de hidrocortisona al día. 45

18. 18. Uso según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque la hidrocortisona se administra de manera continua a lo largo de 24 horas.

19. 19. Uso según una de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque el tratamiento con hidrocortisona tiene lugar al menos durante 2, preferiblemente al menos durante 5 días.

20. 20. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 19, caracterizado porque adicionalmente se administra insulina, de modo que la glucemia no supera 11 mmoles/l.

21. 21. Uso de un principio activo que contiene selenio en la terapia de la septicemia, SIRS y/o 5 choque septicémico con hidrocortisona.

22. 22. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 21, en el que el principio activo que contiene selenio y el corticoide se administran en formulaciones individuales, o bien simultáneamente o bien escalonadas en el tiempo.