PT1677808E - Preparação combinada para o tratamento da sépsis - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO COMBINADA PARA O TRATAMENTO DA SÉPSIS" A presente invenção refere-se a uma preparação combinada para o tratamento da sépsis. A sépsis, a SIRS (Sindrome de Resposta Inflamatória Sistémica) e o choque séptico são as principais causas de morte em unidades de cuidados intensivos não cardiológicas. Nos E.U.A. de acordo com os dados do Center for Disease Control morrem aproximadamente 200 000 pessoas por ano como consequência de uma sépsis, o que é comparável à mortalidade por ataques cardíacos agudos. De acordo com os levantamentos actuais dos E.U.A. o número de casos de sépsis aumentou de 82,7/100 000 em 1979 para 240/100 000 em 2000. A prevalência da sépsis nos E.U.A. é estimada em aproximadamente 600 000 por ano. Com uma incidência de aproximadamente 300 por 100 000 habitantes a sépsis é uma doença mais frequente do que o cancro do cólon (50/100 000), o cancro da mama (110/100 000) ou a SIDA (17/100 000) . No período de 1979 a 2000 a mortalidade diminuiu de 27,8% para apenas 17,9% e no entanto o número de pacientes mortos pela sépsis aumentou significativamente nos últimos 20 anos. Os custos hospitalares estimados ascendem aos 17 mil milhões de dólares americanos. Apesar do desenvolvimento de antibióticos muito activos devido à respectiva utilização alargada a mortalidade de pacientes com sépsis não foi significativamente influenciada. Pelos vistos não são apenas os microrganismos em si os únicos responsáveis pela ocorrência mortal, mas também a reacção do organismo à infecção. É unânime que a sobreestimulação do sistema imunitário através das citocinas activadas no caso da sépsis conduzem à insuficiência múltipla de órgãos 2 e por conseguinte à morte. Os estudos de intervenção, que bloqueiam a reacção consequente das citocinas como, por exemplo, TNFa, não conduziram a qualquer melhoria da sobrevivência. A sépsis é a resposta do corpo a uma infecção. Normalmente o sistema de defesa próprio do corpo combate uma infecção, mas no caso de uma sépsis grave a reacção do corpo conduz a uma resposta excessiva e desencadeia uma série de procedimentos, que conduzem a uma inflamação alargada e a uma coagulação sanguínea em vasos minúsculos por todo o corpo. As formas de sépsis compreendem igualmente a sépsis grave, que se apresenta, quando ocorre uma disfunção orgânica aguda ou uma disfunção orgânica total; o choque séptico, que se apresenta no caso de sépsis grave, quando o sistema cardiovascular começa a falhar, de modo que a tensão arterial decai e os órgãos indispensáveis à sobrevivência deixam de ser alimentados com uma quantidade de oxigénio suficiente. 0 desencadeador de uma sépsis pode ser qualquer infecção -bacteriana, virai, de origem parasitária ou causada por fungos -, sendo que a referida infecção pode ocorrer em qualquer parte do corpo. A sépsis pode atingir qualquer pessoa de qualquer faixa etária, sendo que os pacientes hospitalares muito novos ou muito velhos e as pessoas com estados patológicos constantes correm um risco maior. Os factores de risco compreendem um sistema imunitário insuficientemente activo (como pode acontecer por exemplo durante uma quimioterapia ou ser causado por medicamentos, que possibilitam um transplante de órgãos; por intervenções cirúrgicas; respiração artificial; predisposição genética 3 ou processos invasivos como, por exemplo, a administração de liquidos). A sépsis é a resposta do corpo a uma infecção. Os sintomas podem compreender os seguintes sinais: febre e arrepios; atenção mental reduzida; por vezes conjuntamente com estados confusionais; diarreia; frequência cardíaca elevada (mais de 90 batimentos por minuto); frequência respiratória elevada (mais de 20 inspirações por minuto); elevado número ou reduzido número de plaquetas sanguíneas brancas; tensão arterial reduzida; função renal ou hepática alterada. Uma sépsis pode desenvolver-se rapidamente. Quanto mais rapidamente for diagnosticada e tratada, melhor. Os locais de infecção mais frequentes, que conduzem à sépsis, são os pulmões, o tracto intestinal, o abdómen e a bacia. Em até aproximadamente 30% dos pacientes contudo a causa de infecção exacta não é identificada. O desenvolvimento da doença frequentemente pode ser imprevisível. O desenvolvimento da sépsis pode ser descrito como sucessão de diferentes procedimentos. Quando a sépsis tem início, o corpo reage com inflamações alargadas, coagulação sanguínea e eliminação piorada de coágulos sanguíneos.

Em condições normais são libertadas substâncias, igualmente designadas por imunomoduladores, para auxiliar o corpo na luta contra a infecção aquando do procedimento de cura em si. Numa pessoa com sépsis o referido mecanismo sucumbe e os imunoreguladores conduzem a uma resposta excessiva. A infecção fomenta a libertação de demasiados dos referidos reguladores, que inflamam o revestimento dos vasos sanguíneos e activam os procedimentos da coagulação sanguínea, sendo que o referido procedimento acciona uma 4 nova vaga de libertação de reguladores. A inflamação conduz à libertação de uma substância, que estimula a formação de coágulos sanguíneos. No caso da cascata da sépsis a capacidade do corpo, de eliminar os coágulos sanguíneos, é oprimida. Uma substância, que contribui para a formação da coagulação sanguínea, para o controlo da inflamação e para a degradação de coágulos, designada por proteína C activada, no caso da sépsis é reduzida. Na sequência da formação de coágulos sanguíneos e da incapacidade de eliminar os referidos coágulos, começam a depositar-se coágulos sanguíneos microscópicos em órgãos vitais, braços e pernas que condicionam a circulação sanguínea, sendo que este factor conduz a danos em tecidos, que podem conduzir a uma disfunção orgânica.

Por vezes o diagnóstico da sépsis pode ser difícil. Alguns sintomas, tais como a febre, uma pulsação elevada ou as dificuldades respiratórias são frequentes e por vezes podem ser atribuídas a outra causa. A primeira medida no tratamento é a identificação e a eliminação da infecção subjacente com meios inibidores da infecção ou intervenções cirúrgicas, para eliminar o foco de infecção. Conforme o estado do paciente podem ser realizados outros tratamentos, tais como a administração de líquidos, substâncias activas para a elevação da tensão arterial, respiração mecânica, para auxiliar a respiração ou a diálise em caso de disfunção renal.

Até ao passado recente nenhum meio e nenhuma estratégia de tratamento apresentaram um efeito suficiente para o tratamento rotineiro de pacientes com sépsis. 5

Assim por exemplo a utilização de gluconatos, tal como o gluconato de magnésio, apresentam a principal desvantagem de os referidos gluconatos atacarem o mecanismo regulador do açúcar no sangue do corpo. Por conseguinte, por uma questão de principio, mas particularmente aquando da administração adicional de insulina, deve ser evitada a utilização das referidas substâncias no tratamento da sépsis/SIRS.

Alguns médicos suspeitam, que uma substância activa, que pudesse aumentar a proteina C activada, constitui um dos elementos-chave para o tratamento bem-sucedido da sépsis grave, quando o risco de morte é muito elevado.

Assim por exemplo a utilização de gluconatos, tal como o gluconato de magnésio, apresentam a principal desvantagem de os referidos gluconatos atacarem o mecanismo regulador do açúcar no sangue do corpo. Por conseguinte, por uma questão de principio, mas particularmente aquando da administração adicional de insulina, deve ser evitada a utilização das referidas substâncias no tratamento da sépsis/SIRS.

Os radicais livres constituem igualmente um possível alvo de ataque no tratamento da sépsis.

Os radicais livres e a sépsis É do conhecimento geral, que durante uma inflamação sistémica ou uma sépsis são libertados peróxido de hidrogénio e superóxidos. Simultaneamente, contudo, os mecanismos antioxidantes tais como a actividade da superóxido dismutase, da glutationa peroxidase (GPx) e da catalase assim como a concentração de α-tocoferol e de 6 ácido ascórbico são reduzidos. A expressão elevada de iNOS (sintase do óxido nitrico induzida) causa uma vasodilatação e uma translocação de NF-kB e por conseguinte a transcrição e a translatação de uma série de citocinas inflamatórias. 0 NO reage com os radicais superóxido originando peroxinitrito tóxicos para os tecidos. A danificação celular causada por radicais livres pode ser comprovada através dos niveis elevados de dienos, de produtos de reacção de ácido tiobarbitúrico e de malondialdeídos nos casos da SIRS e da sépsis.

Uma terapia auxiliar com antioxidantes tais como o ácido ascórbico, a glutationa, a N-acetil-L-cisteina ou vitamina A, E e C individualmente ou de forma combinação pode reduzir a morbidade em pacientes com queimaduras graves. Também a microcirculação pode ser melhorada, a lipidoperoxidação reduzida, o débito cardíaco por minuto aumentado e por conseguinte reduzida a substituição volumétrica. A translocação de NF-kB é mais reduzida, pelo que são libertadas menos citocinas inflamatórias tais como TNFa, IL-Ιβ e IL-6. Os radicais livres formados em maior número no caso da SIRS/sépsis desempenham um papel significativo na danificação orgânica e uma terapia com antioxidantes influencia o procedimento natural de uma sépsis de forma positiva através da modulação da reacção imunitária.

As selenoenzimas, as glutatião reductases (GPx) e as tioreductases são os sistemas enzimáticos centrais, responsáveis pela manutenção do equilíbrio redox tanto a nível plasmático, como citosólico assim como no núcleo celular. Necessitam de selénio para a formação do 21.° 7 aminoácido, selenocisteína, presente no centro activo das enzimas de selénio.

Os níveis plasmáticos de selénio em pacientes com SIRS/sépsis são significativamente reduzidos. Embora não reflictam o teor de selénio do organismo, a actividade plasmática da GPx simultaneamente reduzida, demonstra que no caso da sépsis a necessidade de selénio é aumentada. Embora até ao presente não tenha sido demonstrado que todas as selenoenzimas inerentes ao sistema redox, residentes no tecido, são reduzidas, já se conseguiu demonstrar, que aquando de uma substituição de selénio a translocação NF-kB é reduzida, o que indicia, que são formados significativamente menos radicais livres. 0 princípio activo dos antioxidantes é a inibição da formação (deferoxamina, alopurinol) ou da ligação (capturadores de radicais livres, N-acetil-cisteína, dimetilsulfóxido, dimetil tiocarbamida) e da redução (superóxido dismutase, catalase) de radicais de oxigénio.

Relativamente à N-acetil-cisteína demonstrou-se, que em pacientes com uma insuficiência respiratória desenvolvida no âmbito da sépsis, conduz a uma melhoria da função pulmonar assim como a uma melhoria das alterações radiológicas.

Aquando da utilização de vitamina E a lipidoperoxidação no caso da sépsis é reduzida. Níveis séricos de vitamina E reduzidos no caso de casos de ARDS [síndrome de insuficiência respiratória do adulto] induzidos pela sépsis foram frequentemente comprovados.

Também a contribuição da vitamina C parece reduzir drasticamente os lipoperóxidos séricos. No passado recente têm vindo a ser particularmente analisados o tocoferol e o ácido ascórbico como substâncias activas possíveis no caso da sépsis. A JP 08 308561 A (SUMITOMO ELECTRIC IND CO) e a KR2002012947 divulgam meios de cultivo contendo selénio para células, contudo não divulgando qualquer composição farmacêutica. A RO 80 055 A (INTR ANTIBIOCE) e a US4512977 divulgam pomadas e géis contendo selénio, contudo não divulgando qualquer solução aquosa. A WO0012101 divulga o tratamento da SIRS com selénio e refere a possível combinação com composições anti-inflamatórias para o tratamento da SIRS. SENECA H ET AL., JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY, NOV 1975, Vol. 23, N.°ll, Novembro de 1975 (1975-11), páginas 493-502 divulgam o tratamento da sépsis com glucocorticóides. A presente invenção tem por objectivo técnico a divulgação de uma preparação farmacêutica adicional, que possibilite uma melhoria das terapias existentes no caso da sépsis ou da SIRS ou do choque séptico. Tem particularmente como objectivo, divulgar um meio, que viabilize a redução da morbidade consideravelmente elevada nos casos de sépsis.

De acordo com a presente invenção o referido objectivo técnico é alcançado através de uma composição farmacêutica, 9 contendo uma combinação de substâncias activas, que compreende uma substância activa contendo selénio e um corticóide, sendo que as substâncias activas são apresentadas numa solução aquosa. Mais particularmente a presente invenção divulga: I. Uma composição farmacêutica, contendo uma combinação de substâncias activas, que compreende uma substância activa contendo selénio e um corticóide, sendo que as substâncias activas são apresentadas numa solução aquosa. II. A utilização de uma combinação de substâncias activas, compreendendo uma substância activa contendo selénio e um corticóide para a preparação de um medicamento para o tratamento da sépsis, da SIRS e/ou do choque séptico.

Neste caso as referidas substâncias activas não têm de ser obrigatoriamente apresentadas numa via de administração comum, podendo ser utilizadas em formulações individuais. Neste caso a administração das duas substâncias activas pode ser realizada simultaneamente ou de forma escalonada. De acordo com uma forma de realização preferida a combinação de substâncias activas de selénio e corticóide é adicionalmente complementada com insulina, sendo que a insulina desempenha uma função auxiliar, de modo que um ajuste do açúcar no sangue severo em pacientes com uma sépsis grave exerce uma acção geral positiva sobre a doença. A referida utilização de insulina pode igualmente ser considerada como terapia auxiliar relativamente à terapia principal com as substâncias activas selénio e corticóide. 10 A formulação das substâncias activas de modo a formar uma preparação adequada é do conhecimento do perito e pode, por exemplo, ser retirada da European Pharmacopoeia, 4.a edição, suplemento 4.6, publicada pelo EDQM, 2003. As substâncias activas, conforme comercialmente conhecidas enquanto preparações individuais, podem igualmente ser adicionadas à combinação de substâncias activas de acordo com a presente invenção.

As substâncias activas respectivamente são apresentadas numa solução aquosa, sendo que preferencialmente a referida solução é adequada para a aplicação intravenosa das substâncias activas.

As concentrações adequadas para a substância contendo selénio estão compreendidas entre 5 yg/ml - 500 yg/ml de selénio. Contudo deve ser tido em conta, que as referidas indicações se referem à parte em peso real de selénio, que evidentemente por exemplo no caso do selenito de sódio é mais reduzida do que seria no caso do selénio puro. Assim 50 yg de selénio correspondem a 0,167 mg de selenito de sódio x 5H20. A substância activa contendo selénio preferencialmente é seleccionada de entre os sais de selénio farmacêuticamente toleráveis, sendo que enquanto substância activa contendo selénio particularmente preferida é utilizado selenito de sódio.

De acordo com uma forma de realização preferida adicional o corticóide é seleccionado de entre os glucocorticóides. 11

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém hidrocortisona (cortisol) como ingrediente corticóide. A concentração do ingrediente corticóide preferencialmente está compreendida entre 0,5 mg/ml - 50 mg/ml. Mais preferencialmente é de 5 mg de hidrocortisona/ml em água alcoolizada com etanol a 50% (v/v).

Os adjuvantes, portadores, diluentes, etc., da composição farmacêutica são seleccionados ou ajustados pelo perito na técnica de acordo com a via de administração. As composições farmacêuticas da referida natureza são diferentes de composições de hidrocortisona, que, por exemplo, são utilizadas sob a forma de preparações de administração tópica na oftalmologia. A combinação de substâncias activas de acordo com a presente invenção preferencialmente é utilizada para o tratamento da sépsis, da SIRS ou do choque séptico. Por "sépsis" entende-se particularmente a reacção sistémica a uma infecção, que é caracterizada por dois ou mais dos seguintes sintomas:

a. Temperatura corporal > 38°C ou < 36°C b. Frequência cardíaca > 90/min. c. Frequência respiratória > 20/min. ou PaCCh < 32 mm Hg (respiração espontânea) d. Leucócitos > 12.000/mm3 ou 4.000/mm3 ou > 10% de formas imaturas (em forma de barra), 12 sendo que no caso da "sépsis grave" são igualmente registados uma disfunção orgânica, uma perfusão reduzida ou uma hipotonia. A circulação sanguínea reduzida ou as perturbações da circulação sanguínea podem ser sinónimo de uma lactacidose, uma oligúria ou uma alteração aguda do estado de consciência. No referido quadro clínico inclui-se igualmente a "síndrome da sépsis", considerando que igualmente através de uma reacção sistémica inflamatória é assinalada uma infecção que apresenta dois ou mais dos seguintes sintomas:

a. Temperatura corporal > 38°C ou < 36°C b. Frequência cardíaca > 90/min. c. Frequência respiratória > 20/min. ou PaC02 < 32 mm Hg (respiração espontânea) d. Pelo menos um dos seguintes sinais de função orgânica insuficiente/perfusão orgânica: ° função cerebral alterada (estado de consciência perturbado) 0 Pa02 < 75 mm Hg (à temperatura ambiente, na ausência de DPCO) ° concentração de lactato sérico elevada 0 débito cardíaco reduzido: < 30 ml/h ou < 0,5 ml/kg* durante mais de 1 hora

Por "SIRS" entende-se uma reacção sistémico-inflamatória a diversos insultos clínicos graves, que são igualmente caracterizados por dois ou mais dos seguintes sintomas:

a. Temperatura corporal > 38°C ou < 36°C b. Frequência cardíaca > 90/min. c. Frequência respiratória > 20/min. ou PaC02 < 32 mm Hg (respiração espontânea) 13 d. Leucócitos > 12.000/mm3 ou > 4.000/mm3 ou > 10% de formas imaturas (em forma de barra).

Finalmente no caso do "choque séptico" trata-se de um choque induzido pela sépsis com hipotonia apesar da substituição volumétrica adequada ocorrer com perturbações da circulação sanguínea. Uma forma especifica é o "choque séptico refractário", sendo que neste caso se trata de um choque séptico sem resposta rápida a contribuição volumétrica intravenosa, (de por exemplo 500 ml de substituto plasmático em 30 minutos) e vasopressor (por exemplo dopamina mais de 10 yg/kg por minuto).

De acordo com uma forma de realização preferida são administrados pelo menos 100 yg, preferencialmente 500 yg de selénio (correspondentes ao exemplo de 1,67 mg de selenito de sódio x 5H20) por dia. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida são administrados pelo menos 3,34 mg de selenito de sódio por dia (correspondentes a 1000 yg de selénio).

Uma via de administração preferida para o selénio é a administração por meio de uma injecção em bolus única.

Outras vias de administração preferidas são a via parenteral (intravenosa), assim como a via oral. Sempre que as circunstâncias o exijam, o perito recorrerá a via enteral (por exemplo via sonda gástrica ou intestinal) .

De acordo com uma outra forma de realização preferida a administração da substância activa contendo selénio é realizada durante um período de pelo menos 7 dias, preferencialmente durante um período de pelo menos 14 dias. 14

De acordo com uma outra forma de realização preferida é realizada uma aplicação básica adicional de selénio, por exemplo pelo menos 20 yg, preferencialmente pelo menos 35 pg de selenito de sódio por dia. A referida aplicação básica adicional no caso de uma alimentação parenteral total serve para a reconstituição da perda habitual.

De acordo com uma outra forma de realização preferida são administrados pelo menos 50 mg de hidrocortisona por dia, sendo que uma quantidade de 200 mg de hidrocortisona por dia é particularmente preferida.

De acordo com uma outra forma de realização preferida a cortisona é administrada continuamente durante um período de 24 horas. Isto pode ser realizado por exemplo por meio de soluções para infusão típicas.

De acordo com uma outra forma de realização preferida a administração da hidrocortisona é realizada de acordo com as doses diárias acima referidas durante um período de pelo menos 2 dias, preferencialmente pelo menos 5 dias, mais preferencialmente durante pelo menos 14 dias ou até que a sépsis tenha sido superada.

Finalmente prefere-se que a terapia combinada com selénio e corticóide acima referida seja complementada por uma terapia auxiliar com insulina, que particularmente deve ajustar o nível de açúcar no sangue, de modo que não sejam ultrapassados os 200 mg%.

As presentes investigações demonstraram uma redução da mortalidade de pacientes no tratamento com a preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção. Investigou- 15 se a redução da mortalidade de pacientes com sépsis grave, que foram tratados apenas com selenito de sódio ou apenas com hidrocortisona ou sem qualquer das referidas substâncias activas, sendo que a todos os grupos foi administrada insulina como terapia auxiliar. Os dados apurados evidenciam nitidamente, que o grupo, ao qual tanto foi administrado selenito de sódio como também hidrocortisona, apresentou uma morbidade mais reduzida, que vai para além do efeito puramente aditivo do efeito do selénio e da hidrocortisona. Além disso os dados demonstram um efeito sinérgico surpreendente das duas substâncias activas referidas relativamente à redução da mortalidade. Aos pacientes ou eram administrados 1000 yg de selénio por dia ou 200 mg de hidrocortisona por dia, ou uma combinação das duas. Os números nas colunas apresentam o número de pacientes por grupo.

Os seguintes exemplos explicam a presente invenção.

Abordagem terapêutica de acordo com a presente invenção no caso da sépsis grave: A presente invenção baseia-se num estudo aleatorizado prospectivo de pacientes com sépsis grave e num score Apache III de mais de 70 pontos. Investigou-se até que ponto a mortalidade dos referidos pacientes poderia ser reduzida com uma terapia combinada com base em selenito de sódio e em hidrocortisona, complementada por um ajuste do nivel de açúcar no sangue severo por meio de insulina. Os pacientes foram aleatorizados e anonimizados e tratados com selenito de sódio, sob a forma de um bolus de 1000 yg por dia, seguido de injecções em bolus diárias adicionais respectivamente com 1000 yg de selenito de sódio durante 14 16 dias ou placebo. Adicionalmente como base eram administrados 35 yg de selenito de sódio por dia aos pacientes. Adicionalmente foram administrados 200 mg de hidrocortisona continuamente durante 24 horas a todos os pacientes; isto durante a duração integral da infecção grave. A medicação adicional incluindo a administração de antibióticos foi correspondente à prática convencional. Adicionalmente o açúcar no sangue foi ajustado com insulina, de modo a manter-se abaixo dos 200 mg%. O resultado foi uma redução da mortalidade em aproximadamente 10% - 20% nos pacientes tratados apenas com selénio, igualmente em aproximadamente 10% - 20% nos pacientes tratados apenas com hidrocortisona, mas uma redução da mortalidade em aproximadamente 80% no caso da combinação hidrocortisona/selenito de sódio em pacientes sépticos em estado grave tratados com a terapia combinada (selenito de sódio, hidrocortisona e controlo do açúcar no sangue). O referido resultado demonstra nitidamente o efeito sinérgico alcançável com a terapia combinada de selenito de sódio e de hidrocortisona mediante o ajuste do açúcar no sangue severo simultâneo com insulina.

Lisboa, 21 de Dezembro de 2010

Claims (22)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação farmacêutica combinada, contendo uma combinação de substâncias activas que compreende uma substância activa contendo selénio e um corticóide, sendo que as substâncias activas são apresentadas em solução aquosa.

2. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a combinação de substâncias activas compreender ainda insulina.

3. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por as substâncias activas respectivamente serem apresentadas separadamente em vias de administração separadas.

4. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por cada substância activa ser apresentada numa forma adequada para a aplicação intravenosa.

Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por a concentração de selénio estar compreendida entre 5 yg/ml 500 yg/ml, preferencialmente situada nos 50 yg/ml e a concentração do corticóide estar compreendida entre 0,5 mg/ml - 50 mg/ml, preferencialmente situada nos 5 mg/ml. 2

6. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por o selénio ser apresentado sob uma forma seleccionada de entre os sais de selénio farmacêuticamente toleráveis.

7. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a substância activa contendo selénio ser apresentada como selenito de sódio, preferencialmente selenito de sódio x 5H20.

8. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por o corticóide ser seleccionado de entre os glucocorticóides.

9. Uma preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o corticóide ser hidrocortisona.

10. A utilização de uma combinação de substâncias activas compreendendo uma substância activa contendo selénio e um corticóide para a preparação de um medicamento para o tratamento da sépsis, da SIRS e/ou do choque séptico.

11. A utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por uma combinação de substâncias activas conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.

12. A utilização de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada por serem administrados pelo menos 100 3 pg, preferencialmente pelo menos 1000 pg de selénio por dia.

13. A utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada por serem administrados pelo menos 3340 pg de selenito de sódio x 5H20 por dia.

14. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13, caracterizada por a administração da substância activa contendo selénio ser realizada por meio de um bolus uma vez por dia.

15. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizada por a administração da substância activa contendo selénio ser realizada durante um período de pelo menos 7 dias, preferencialmente pelo menos 14 dias.

16. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizada por ser realizada uma aplicação básica adicional de pelo menos 20 pg, preferencialmente pelo menos 35 pg de selenito de sódio x 5Η20 por dia.

17. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 16, caracterizada por serem administrados pelo menos 50 mg, preferencialmente pelo menos 200 mg de hidrocortisona por dia.

18. A utilização de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada por a hidrocortisona ser administrada continuamente ao longo de 24 horas. 4

19. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizada por o tratamento com hidrocortisona ser realizado durante pelo menos 2 dias, preferencialmente pelo menos 5 dias.

20. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 19, caracterizada por adicionalmente ser administrada insulina, de modo que o açúcar no sangue não ultrapasse os 11 mmol/1.

21. A utilização de uma substância activa contendo selénio na terapia da sépsis, da SIRS e/ou do choque séptico com hidrocortisona.

22. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 21, em que a substância activa contendo selénio e o corticóide são administrados em formulação individual, quer seja simultaneamente quer seja de forma escalonada. Lisboa, 21 de Dezembro de 2010