CN114306355B - 二苯乙烯苷在制备预防或治疗失血性休克药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及本发明涉及二苯乙烯苷在制备预防或治疗失血性休克药物中的用途，属于医药技术领域。药理学实验表明，二苯乙烯苷通过下调大鼠血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素6，减少失血性休克对肝、肺和肾脏细胞的损伤，使机体的抗氧化能力提高，对失血性休克所致的器官损伤有明显防治作用。因此，二苯乙烯苷可作为预防或治疗失血性休克的药物，具有进一步开发的意义和广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及二苯乙烯苷在制备预防或治疗失血性休克的药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
失血性休克(hemorrhagic shock)是指大量的血液急剧减少的情况下，出现急性血液循环障碍，导致各重要器官灌注不足和细胞功能、代谢障碍，由此引起全身性的危重病理过程。失血性休克会导致严重缺氧和组织低灌注，在休克发展的过程中炎症介质的释放发挥着重要作用。高水平的炎性反应如不能及时抑制，最终可能导致全身性炎症反应（SIRS）和多器官功能衰竭（MOF），甚至死亡。
目前，甾体类消炎药是临床上常用的免疫抑制剂，如泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙等。它能有效抑制炎症因子，减少各种免疫细胞。临床上对于那些免疫反应很强、炎症很严重的患者，会起到迅速的效果，但是同时也存在广泛的不良反应，如，骨质疏松、血糖升高、血压升高、身体发胖、消化道溃疡等。因此，需要寻找既有效抑制炎症介质以应对过激的免疫反应又对全身器官起到保护作用的药物。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，采用现代药物研究方法对天然产物进行开发利用，结合大量药效学实验筛选，提供二苯乙烯苷在治疗失血性休克中的应用。
具体地说，本发明涉及二苯乙烯苷在预防或制备治疗失血性休克药物中的应用。
二苯乙烯苷是2、3、5、4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（Tetrahydroxystilbene glucoside，THSG）的简称，分子量为406.39。它是从何首乌中提取的一种重要的结构确定、成分单一的生物活性物质，具有抗氧化、抗炎、提高记忆和学习能力、神经保护等多种药理活性。
针对失血性休克产生的氧化应激反应和大量炎症因子，发明人首次发现了二苯乙烯苷能够用于治疗失血性休克疾病。
本发明所述治疗失血性休克药物中二苯乙烯苷是唯一活性成分。
本发明所述治疗失血性休克药物的剂型为注射剂，注射剂给药方式是静脉内给药，注射剂的溶媒为氯化钠、注射用水或乙醇，复苏液为乳酸林格式液，应用对象是哺乳动物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：药理学实验表明，通过对抑制α肿瘤坏死因子的活化，下调细胞炎症因子（TNF-α和IL-6）的表达，二苯乙烯苷对失血性休克所致的肝、肺和肾脏器官损伤具有抗炎保护作用，因而可以将其用于制备治疗失血性休克的药物，本发明具有重要的实用价值和应用前景。
附图说明
图1 为复苏后大鼠Kaplan-Meier生存曲线。HS组：失血性休克组; THSG-15: HS+15mg/kg THSG组；THSG-40: HS+40mg/kg THSG组。每组数据以n =10的平均值±SDs表示。# p<0.05 vs 模型组. ns (p>0.05) vs HS组。BW：失血，RB：血液/乳酸林格氏液复苏；
图2 为THSG对各组大鼠肺组织苏木精-伊红染色切片的影响。Shame组：假手术组；HS组：失血性休克组; THSG-15: HS+15mg/kg THSG组；THSG-40: HS+40 mg/kg THSG组；
图3 为THSG对各组大鼠肝组织苏木精-伊红染色切片的影响。Shame组：假手术组；HS组：失血性休克组; THSG-15: HS+15mg/kg THSG组；THSG-40: HS+40 mg/kg THSG组；
图4 为THSG对各组大鼠肾组织苏木精-伊红染色切片的影响。Shame组：假手术组；HS组：失血性休克组; THSG-15: HS+15mg/kg THSG组；THSG-40: HS+40 mg/kg THSG组；
图5 为THSG抑制失血性休克诱导的NF-κB磷酸化和体内核转位。肺组织p65、p-p65、IκB-α和p- IκB-α蛋白的Western blot和密度分析(A-B)。免疫荧光显微镜下观察肺组织NF-κB P65总蛋白。4’6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)染色(C-D)。HS组：失血性休克组;THSG-15: HS+15 mg/kg THSG组；THSG-40: HS+40 mg/kg THSG组。数据以平均值±SDs表示。### p < 0.001 vs shame组. * p<0.05, ** p<0.01, *** p < 0.001 vs 模型组. @ p < 0.05verses THSG-15(放大倍数×400，比例尺= 50 μm)。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
以下实验说明使用本发明在失血性休克治疗中的效果。
实验方案：建立失血性休克的哺乳动物模型，在复苏前或同时给予本发明THSG治疗，观察治疗效果。
实验分组：Wistar大鼠40只随机均分为假手术组（Sham）、模型组（HS/RES）和二苯乙烯苷组（T-15，T-40, THSG剂量分别为15,40 mg/kg）。实验动物均由空军军医大学实验动物中心提供。RM-6280多道生理仪记录和分析处理系统监测大鼠心率和颈动脉压。
给药方法：将二苯乙烯苷以生理盐水为溶媒配置浓度1 mmol/L，使用剂量为40mg/kg。在大鼠失血性休克复苏前或同时以静脉注射，复苏液为乳酸林格式液。
失血性休克模型：制作失血性休克模型并复苏10%水合氯醛腹腔注射麻醉，行双层股动脉插管术，一侧股动脉监测大鼠血压和心率，另一侧股动脉用于放血以及复苏。按30mL/kg在15 min匀速抽取动脉血内将大鼠平均动脉压（MAP）降至40±5 mmHg，并通过放血或回输血液控制血压在此范围内。60 min后，用微量注射泵将放出的血压回输，并以放血量2倍的乳酸林格式液复苏。复苏20 min后维持MAP在80-100 mmHg，6 h后处死大鼠。
假手术组只置管监测血压和心率。模型组进行放血和复苏。二苯乙烯苷组在复苏前30 min尾静脉注射。
（1）生存时间、平均动脉压和生化指标
在失血性休克的治疗中，表征治疗效果的参数主要有：生存时间、平均动脉压和生化指标等。在本发明中，通过使用THSG使抗休克效果增强。
生存时间是表示失血性休克治疗效果的重要指标。生存时间的延长则可以争取珍贵的急救时间。从图1可以看出，加用THSG与单独给予复苏液的效果相比较，大鼠生存率提高以及生存时间延长，结果说明THSG增强了失血性休克的治疗效果。
平均动脉压（MAP）是指一个心动周期中每一瞬间动脉血压的平均值，是反应机体心脏功能的重要指标。由表1可见，失血性休克时各组大鼠平均动脉压均降至40 mmHg左右，随着复苏液体的输入，平均动脉压逐渐回升，而加用THSG后大鼠的平均动脉压高于复苏组。表明THSG具有加强升高失血性休克后大鼠的平均动脉压的作用。
生化检测是通过对机体情况的全面检测，观察二苯乙烯苷对失血性休克的治疗效果。由表2，3可知，THSG具有降低血清乳酸水平的作用，可以缓解休克组织缺氧酸所致的代谢性中毒。大鼠失血性休克后，由于血流灌注减少而导致肝肾功能损伤，而THSG能明显降低血清尿素氮（BUN），肌酐（Cr），血清谷丙转氨酸（ALT）、谷草转氨酸（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。结果表明，二苯乙烯苷对失血性休克所导致的肝肾器官损伤具有保护作用。
（2）缺血再灌注后肺、肝、肾的病理学和氧化应激检测
取各组复苏后大鼠器官制备肺、肝、肾组织切片，用苏木精、伊红染色，光镜下观察各器官损伤情况。取各组大鼠测定血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MAD）含量。由表4和图2、3、4可知，THSG组中肺，肝和肾组织炎症损伤程度相较于失血性休克模型组较轻。结果表明，THSG具有对失血性休克后肺，肝和肾脏器官的抗炎保护作用。
（3）血清细胞因子水平检测
肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）是由机体免疫细胞分泌，并在炎症过程中起重要调节作用的物质。利用ELISA法，检测各组大鼠分别在T1（休克前）、T2（休克后2h）、T3（复苏后4 h）和T4（复苏后6 h）大鼠血清细胞因子TNF-α，IL-6水平。由表5和6可知，THSG可以降低失血性休克引起细胞炎症因子TNF-α、IL-6含量的升高。结果表明，THSG具有抑制炎症介质释放的作用。
（4）THSG对失血性休克抗炎作用机制的研究
THSG能抑制出血性休克引起的炎性细胞因子的产生。通过western blot检测肺组织匀浆中NF-κB和IκBa磷酸化水平，探讨炎症因子抑制作用是否受NF-κB激活的影响。
实验结果显示，与对照组相比，失血性休克6 h后肺组织中p-p65/p65率增加了3.5倍。然而，THSG减弱了失血性休克诱导的NF-κB活化，THSG-15和THSG-40可使p-p65/p65率降低33%或63% (*p < 0.05，图5A)。失血性休克诱导IκBα下调，而实验结果显示THSG抑制IκBα进一步降解(**p<0.01，图5B)。结合western blot和免疫荧光分析结果表明，THSG可以抑制HS诱导的肺组织NF-κB p65向细胞核内转移。这表明NF-κB转录激活降低(**p < 0.01，图5C-5D)。以上结果表明，THSG通过抑制NF-κB的活化而产生对失血性休克肺的保护作用。
上述药理学实验表明，二苯乙烯苷通过下调大鼠血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素6，减少失血性休克对肝、肺和肾脏细胞的损伤，使机体的抗氧化能力提高，对失血性休克所致的器官损伤有明显防治作用。因此，二苯乙烯苷可作为预防或治疗失血性休克的药物，具有进一步开发的意义和广阔的应用前景。
Claims (5)
1.二苯乙烯苷与复苏液乳酸林格式液联合在制备预防或治疗失血性休克药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于：注射剂给药方式是静脉内给药。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于：注射剂的溶媒为氯化钠、注射用水或乙醇。
5.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述应用对象是哺乳动物。
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