CN108904511A - 一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物。所述药物的活性成分为丹芝酸A或科罗索酸或丹芝酸A与科罗索酸的组合物。所述药物的剂型为口服液体制剂、肺吸入制剂、注射剂中的一种。本发明的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物能够降低治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的肺水肿，减少肺部透明膜形成等肺损伤病变，有利于改善急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者的症状。

Description

一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物及用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物及其用途。

背景技术

急性肺损伤，英文名称为Acute lung injury，急性呼吸窘迫综合征英文名称为Acute respiratory distress in adult。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征是由心源性以外的各种肺内外致病因素，如创伤、感染、手术等诸多因素所导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征具有性质相同的病理改变，均表现为炎症性因子释放，导致肺部毛细血管损伤，肺泡和毛细血管通透性增加，从而导致肺水肿及透明膜形成，进而影响氧合，导致患者呼吸困难。

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是一种临床常见的危重症，患者死亡率高。根据中华医学会重症医学分会《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》的统计，我国急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合的发病率分别为每年79/10万和59/10万，死亡率则高达68.5%。

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机理错综复杂，其确切的发病机制迄今尚未阐明。目前研究认为，炎症反应、自由基损伤和凝血功能异常均参与了急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发生和发展过程，其中炎症反应失控被认为是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的病理基础。

在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发生过程中，中性粒细胞等炎症细胞附着于肺毛细血管，迁移到肺泡腔被激活，并释放出多种促炎症介质，包括炎症性细胞因子、活性氧、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等。参与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发展的炎症性细胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等。

虽然基础医学研究对于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机制已经有了更为深入的认知。但是目前为止，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机制尚未阐明，缺乏特异性诊断和预后判断指标，治疗上缺乏有效的手段。准确的说，对于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征病理基础中的缺氧性因素，目前只能通过机械通气等手段进行纠正，常规氧疗难以奏效。对于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征病理基础中的肺水肿因素，常采用限制性液体管理的手段避免恶化。而对于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征病理基础中的炎症、氧化应激、凝血功能异常等病理因素，现有的治疗药物疗效有限。

尽管临床前研究数据令人鼓舞，但增强肺修复的药物，如粒细胞-单核细胞集落刺激因子(granulocyte-monocyte colony stimulating factor, GM-CSF)、干细胞治疗和减轻炎症的药物（如全身性糖皮质激素、大环内酯类抗生素、阿司匹林）迄今未经证实对急性呼吸窘迫综合征有益。研究已证实肠内营养补充抗氧化剂无益。大多数临床医生不采取含抗氧化剂(如ω-3脂肪酸)的膳食油类补充，因为缺乏明确的益处，且有潜在危害。

糖皮质激素作为强效抗炎药物已在临床上得到应用，理论上糖皮质激素能够通过其抗炎活性，控制炎症反应，并防止过度的胶原沉积。但近年来的大规模临床研究和荟萃分析结果却显示，糖皮质激素虽可改善急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者的低氧血症和肺顺应性，缩短患者休克持续时间和机械通气时间，但对早期和晚期病死率均无改善效果。乙酰半胱氨酸作为一种强效抗氧化剂，可促进谷胱甘肽合成，清除体内氧自由基，可能减轻肺损伤。有报道显示，静脉注射乙酰半胱氨酸能够改善患者全身氧合、缩短机械通气时间、缩短急性呼吸窘迫综合征患者的肺损伤病程。然而，几个前瞻性的临床试验却表明乙酰半胱氨酸并不能降低呼吸窘迫综合征患者的病死率。因此尚无足够证据支持乙酰半胱氨酸等抗氧化剂用于治疗急性呼吸窘迫综合征患者。

抗凝药物可能抑制急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者的凝血异常和血管栓塞，从而改善患者肺部血供，改善低血氧症状。有文献报道肝素/低分子肝素抗凝治疗能够降低患者病死率。阿司匹林作为抗血小板药和抗炎药的临床前和临床观察性研究提示，其可能对预防和治疗急性呼吸窘迫综合征有效。然而，一项纳入390例具有性呼吸窘迫综合征发病风险的患者的随机试验报道（临床试验登记号NCT01504867），阿司匹林对预防急性呼吸窘迫综合征无效。该试验在患者到急诊科就诊后给予325mg阿司匹林负荷剂量随后以81mg/d的剂量用药至第7日，与安慰剂相比，1周时阿司匹林对急性呼吸窘迫综合征的发病率并无影响(每组均为10%左右)。

综上可见，截至目前，现有技术对于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的治疗手段仍然有限，患者病死率仍然较高。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，以保护肺组织，减轻肺损伤。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，由以下成份制成：

1) 丹芝酸A、科罗索酸中的一种或两种；

2）药用辅料。

作为一个优选的技术方案，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物由丹芝酸A和药用辅料制成。

作为另一个优选的技术方案，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物由丹芝酸A、科罗索酸和药用辅料制成；优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸3～8重量份。

优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸4重量份。

优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸7重量份。

优选的，上述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为口服液体制剂、肺吸入制剂、注射剂中的一种。

优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为口服液体制剂，所述口服液体制剂的辅料包括聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆和蒸馏水。所述口服液体制剂中聚乙二醇400的用量为丹芝酸A质量的3.7～5.4倍；1,2-丙二醇用量为丹芝酸A质量的4.5～5.2倍；单糖浆的用量为丹芝酸A质量的12.5～16.5倍。

优选的，所述口服液体制剂中聚乙二醇400的用量为丹芝酸A质量的3.8倍；1,2-丙二醇用量为丹芝酸A质量的4.6倍；单糖浆的用量为丹芝酸A质量的13.5。

优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为肺吸入制剂，所述肺吸入制剂为气雾剂，所述气雾剂的药用辅料包括卵磷脂、甘油，其中卵磷脂用量为丹芝酸A质量的0.1倍，甘油用量为丹芝酸A质量的35倍。所述肺吸入制剂还含有二甲醚和四氟乙烷。

优选的，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为注射剂，所述注射剂的药用辅料包括羟丙基-β-环糊精、乙醇和注射用水，其中羟丙基-β-环糊精用量为丹芝酸A质量的10倍，乙醇用量为丹芝酸A质量的5倍。

本发明的另一方面还提供了上述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物在制备急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的用途。

其中，丹芝酸A英文名为Ganolucidic acid A，CAS号为: 98665-21-5。科罗索酸英文名为Corosolic acid，CAS号为4547-24-4。作为治疗急性起病的药物，本发明的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物口服给药时可以预防性给药，即在临床急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征风险暴露如严重肺部感染、胃内容物吸入、肺挫伤、吸入有毒气体、淹溺、氧中毒、严重非胸部创伤、重症胰腺炎、大量输血、体外循环、弥漫性血管内凝血等危险因素暴露的情况下预防性低剂量给药。也可在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征早期，即直接或间接肺损伤后12h-48h内升高剂量给药。预防性和治疗性给药时，给药途径可选择口服给药、肺部吸入给药、静脉注射给药。其中尤以肺部吸入给药和静脉注射给药起效较快。

通过临床前的动物药效学研究发现，丹芝酸A和科罗索酸对急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的肺水肿和肺部病理改变如肺透明膜形成有抑制效果，二者单独或联合使用在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定的治疗潜力，有利于缓解急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗中有一定的应用潜力。

具体实施方式

以下将结合具体实施例详细的解释本发明，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。

实施例1 丹芝酸A口服液体制剂

原辅料用量：丹芝酸A 4g、聚乙二醇400 15.2 g、1,2-丙二醇 18.4g、单糖浆 54 g。

制备方法：取处方量丹芝酸A、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆混合，然后加蒸馏水至总体积为4000ml。

实施例2 科罗索酸口服液体制剂

原辅料用量：科罗索酸28g、聚乙二醇400 20 g、1,2-丙二醇 20.8g、单糖浆 64g。

制备方法：取处方量科罗索酸、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆混合，然后加蒸馏水至总体积为4000ml。

实施例3 丹芝酸A/科罗索酸复方口服液体制剂

原辅料用量：丹芝酸A 4g、科罗索酸28g、聚乙二醇400 20 g、1,2-丙二醇 20.8g、单糖浆 64g。

制备方法：取处方量丹芝酸A、科罗索酸、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆混合，然后加蒸馏水至总体积为4000ml。

实施例4 丹芝酸A/科罗索酸复方口服液体制剂

原辅料用量：丹芝酸A 4g、科罗索酸16g、聚乙二醇400 15.2 g、1,2-丙二醇 18.4g、单糖浆 54 g。

制备方法：取处方量丹芝酸A、科罗索酸、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆混合，然后加蒸馏水至总体积为4000ml。

实施例5 丹芝酸A、科罗索酸对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的体内药效

实验动物：雄性Sprague–Dawley大鼠，SPF级，体重180～220 g，饲养条件：12h/12h明暗循环光照，标准大鼠饲料饲喂，自由饮水。

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型建立：采用脂多糖诱导建立大鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型。将脂多糖溶于生理盐水制成注射用溶液。大鼠尾静脉注射脂多糖生理盐水溶液，以脂多糖计算给药剂量为6mg/kg体重。注射后出现呼吸急促表现视为造模成功。

分组及给药：取造模成功大鼠30只，随机分为5组，各组动物均于脂多糖注射完成后0.5小时、4小时灌胃给药两次。

模型组灌胃给予生理盐水，每次1mL。

丹芝酸A组灌胃给予丹芝酸A生理盐水混悬液，每次1mL，每毫升含丹芝酸A0.04mg。

科罗索酸组灌胃给予科罗索酸生理盐水混悬液，每次1mL，每毫升含科罗索酸0.28mg。

低剂量联合给药组灌胃给予丹芝酸A、科罗索酸生理盐水混悬液，每次1mL，每毫升含丹芝酸A 0.04mg、科罗索酸 0.16mg。

高剂量联合给药组灌胃给予丹芝酸A、科罗索酸生理盐水混悬液，每次1mL，每毫升含丹芝酸A 0.04mg、科罗索酸 0.28mg。

药效学评价指标、评价标准及分析方法：

脂多糖注射完毕后8小时，颈椎脱臼法处死大鼠，解剖取肺组织。

滤纸吸干表面水分，称量全肺质量，计算肺脏器系数。计算公式为全肺质量/体质量×100 %，质量计量单位为g。

称量完毕，取肺组织4％甲醛固定，按常规方法进行苏木精—伊红染色，以便进行显微镜观察和肺组织病理评分。肺组织采用乙醇脱水，然后二甲苯透明，然后石蜡包埋。嵌入切片机，切成厚度4-6微米的切片，光镜下观察肺组织病理改变。

实验过程中，病理评分由病理技术人员进行操作。

观察内容及评分标准见表1。

表1 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征大鼠肺组织病理评分标准

各组大鼠实验结束时的肺脏病理评分及肺脏系数统计结果见表2。

表2 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征大鼠肺脏病理评分及肺脏系数

组间比较采用单因素方差分析和post-hoc检验。组间统计分析结果显示，治疗组肺脏系数均显著低于模型组（p<0.01），治疗组病理评分均显著低于模型组（p<0.05）。

肺脏系数的降低说明丹芝酸A组、科罗索酸组、低剂量联合给药组、高剂量联合给药组肺水肿状态相较于模型组有显著的减轻趋势。病理评分的降低说明丹芝酸A组、科罗索酸组、低剂量联合给药组、高剂量联合给药组的充血、炎性浸润及肺泡壁增厚/透明膜形成等病理改变也存在减轻趋势，且差异显著。

上述结果证明，丹芝酸A、科罗索酸对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征大鼠的肺水肿及典型病理改变有减轻作用，联合给药时存在药效叠加作用。

鉴于不同给药途径的药物吸收效果差异，本领域技术人员可以合理推测上述药物经肺吸入给药或静脉注射给药，具有能够更为快速的起效，从而有利于缓解急性症状。

鉴于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征血氧较低所导致的危害，本领域技术人员可以合理得出，将上述药物与机械通气联合使用的治疗方案，有利于提高患者血氧水平，降低患者病死率。

Claims (10)

1.一种治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，由以下成份制成：

1) 丹芝酸A、科罗索酸中的一种或两种；

2）药用辅料。

2.根据权利要求1所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，由丹芝酸A和药用辅料制成。

3.根据权利要求1所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，由丹芝酸A、科罗索酸和药用辅料制成。

4.根据权利要求3所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸3～8重量份。

5.根据权利要求4所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸4重量份。

6.根据权利要求4所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物中丹芝酸A、科罗索酸的重量份比为丹芝酸A 1重量份、科罗索酸7重量份。

7.根据权利要求1至6所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为口服液体制剂、肺吸入制剂、注射剂中的一种。

8.根据权利要求7所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物的剂型为口服液体制剂，所述口服液体制剂的辅料包括聚乙二醇400、1,2-丙二醇、单糖浆和蒸馏水。

9.根据权利要求8所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物，其特征在于，所述口服液体制剂中聚乙二醇400的用量为丹芝酸A质量的3.7～5.4倍；1,2-丙二醇用量为丹芝酸A质量的4.5～5.2倍；单糖浆的用量为丹芝酸A质量的12.5～16.5倍。

10.权利要求1至9所述的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的药物在制备急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的用途。