CN111329870A - Yadanzigan在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Yadanzigan在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，Yadanzigan的结构式为式(I)：
Figure DDA0002412752650000011
本发明对肺损伤具有一定的保护作用，抑制肺内促炎性细胞因子释放以及抑制炎性小体激活。

Description

Yadanzigan在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种Yadanzigan在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途。
背景技术
近年，肺炎发病率及致死率有增长的趋势。目前，治疗肺损伤的药物主要为糖皮质激素类、抑制炎症因子类药物、抗炎类药物和抗氧化剂等。尽管治疗药物种类多，但仍未研制出特效药和特效治疗方法，且常用的糖皮质激素类和抗炎类药物等副作用明显。因此，人们迫切需要开发出防治肺损伤的药物以降低肺损伤死亡率、改善预后。
肺损伤属于胸外科疾病，包括胸部严重外伤、吸入对肺有害的物质(有毒气体、胃内容物、海水等)、严重的肺部感染等各种致伤因素所造成的肺组织损伤，导致肺脏结构完整性的破坏或功能障碍。急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，是指心源性以外的各种肺外、肺内(生物、物理、化学)等因素导致的急性、进行性呼吸衰竭，ALI/ARDS属于同种疾病的两个阶段，临床表现为呼吸困难、窘迫以及顽固性低氧血症，是机体启动急性过度炎症反应在肺内的表现。肺部感染是导致ALI/ARDS的最主要原因，其病情危重、病死率高。而在我国，以肺内生物性因素，感染所致重症肺炎也为ARDS的主要原因。ALI/ARDS因发病机制复杂，治疗效果不佳，病死率目前仍然居高不下，平均病死率高达50％以上。Yadanzigan(YDZG)是鸦胆子中主要有效成分之一，鸦胆子具有清热解毒的功效，主治热毒血痢、冷痢、休息痢、疟疾、痔疮、鸡眼和疣等。目前尚没有研究表明Yadanzigan对治疗肺损伤有效。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种Yadanzigan在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途，其对肺损伤具有一定的保护作用，抑制肺内促炎性细胞因子释放以及抑制炎性小体激活。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种Yadanzigan在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，Yadanzigan的结构式为式(I)：
Figure BDA0002412752630000021
优选的是，所述肺损伤为上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺水肿、肺炎、肺脓肿以及由心脑缺血和器官移植引起的肺组织损伤、炎症和感染。
优选的是，所述肺损伤由流感病毒感染、细菌感染和/或真菌感染导致。
优选的是，所述肺损伤包括急性肺损伤和慢性肺损伤。
优选的是，所述药物含有治疗有效量的Yadanzigan和药学上可接受的载体。
优选的是，所述药物被制成药学上允许的剂型。
优选的是，所述药物下调急性肺损伤受试者中炎症因子的水平。
优选的是，所述药物提高急性肺损伤受试者生存率，改善急性肺损伤受试者的呼吸功能。
优选的是，所述药物抑制炎性小体的激活。
优选的是，Yadanzigan的给药剂量为不低于2mg/kg·d。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明的死亡保护实验的结果提示YDZG可以提高小鼠存活率。本发明的建立的ALI小鼠模型中，模型对照组小鼠肺组织出现明显实变，肺泡损坏萎陷挤压明显，边界不清晰，有明显的炎性细胞浸润，而YDZG组肺组织损伤明显改善，肺泡萎陷明显改善，实变明显缓解，边界较清晰，挤压和炎性改变明显减轻，提示YDZG可以缓解LPS所致的肺组织损伤；另外，肺呼吸功能的检测的结果提示，YDZG可以改善肺损伤小鼠的呼吸功能。
TNF-α、IL-6和IL-1β的大量分泌，促进炎症细胞的激活，会在体内形成“瀑布效应”，导致炎症介质数量不断增加，从而引起炎症反应。在肺部，肺组织会发生炎性细胞浸润、肺充血现象，导致肺功能损伤。本发明的研究结果表明研究结果表明YDZG可以降低ALI小鼠血清、肺泡灌洗液以及肺组织中TNF-α、IL-6和IL-1β水平。有研究显示，在ALI及ARDS的发生中，中性粒细胞的活化起着重要的作用，本发明的研究结果表明研究结果表明YDZG可以降低ALI小鼠血浆中的白细胞以及中性粒细胞数量，提示YDZG可以通过减少中性粒细胞来减轻肺损伤。
NLRP3炎性小体在急性肺损伤中起到了重要的作用，炎性体激活产物IL-1β和IL-18对于加重ALI至关重要，并且IL-1β是引起炎症的中枢性促炎细胞因子，仅IL-1β的瞬时表达就可能诱发急性肺损伤。本发明的研究结果表明，YDZG可以减少NLRP3炎性小体核心蛋白NLRP3的表达，并且还可以减少caspase-1(p20)的表达，提示YDZG可以抑制炎性小体的激活。
综上所述，Yadanzigan对LPS所致的小鼠ALI具有一定的防治作用，其作用机制不仅与调节TNF-α、IL-6及IL-1β表达、降低中性粒细胞相关，也与YDZG抑制炎性小体激活有关。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠生存率的影响；
图2为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠血常规相关指标的影响；
图3为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺功能相关指标的影响；
图4为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠炎症因子的作用；
图5为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织MPO水平的作用；
图6为本发明的YDZG对肺组织损伤的作用；
图7为本发明的YDZG对肺组织NLRP3表达的影响；
图8为本发明的YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织相关蛋白的影响。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
LPS可以通过激活TLR4，刺激IL-6、IL-1β、TNF-α炎症因子表达，小鼠体重下降、呼吸急促、血液中中性粒细胞数增加，进而对正常组织细胞产生损伤，其中以肺功能损伤较为明显。本研究采用气管滴注LPS制备小鼠ALI模型，用于Yadanzigan对抗LPS的作用研究。
1材料
1.1实验动物
SPF级健康BALB/c小鼠，体质量18-22g，雄性，由湖南斯莱克景达公司提供，所有实验动物均饲养于可控环境中，室温18～24℃、湿度40％～50％，实验期间动物自由进食、饮水，昼夜节律正常。
1.2主要药品和试剂
Yadanzigan，以下简称YDZG(江西中医药大学冯育林教授课题组提供)；地塞米松磷酸钠注射液，以下简称DEX(河南润弘制药股份有限公司)；脂多糖，以下简称LPS(美国Sigma公司)；注射用生理盐水(四川科伦药业股份有限公司)；MPO检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)；IL-6、IL-1β、TNF-αELISA测定试剂盒(欣博盛生物科技有限公司)。
1.3主要仪器设备
Mindray血常规检测仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BC-5000vet)；1/1000精密天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司，型号：ME204E)；低温高速离心机(Eppendorf公司，型号：5425R)；酶联免疫检测仪(美国BioTek公司，型号：SYNERGYH1)；病理图像分析仪(日本OLYMPUS，型号：BX-60)；组织研磨机(杰灵仪器制造天津有限公司，型号：TP-24)；肺部液体定量雾化器(YAN30012，上海玉研科学仪器有限公司)；小动物肺功能分析仪(北京贝兰博科技有限公司，型号：AniRes2005)。
2实验方法
2.1动物分组、造模及给药
健康BALB/c小鼠，适应性喂养3天，实验室室温为(25±5)℃，相对湿度(40～70)％。常规饲料喂养，自由饮水。造模前12h禁食，随机分组后，按照LPS剂量为4mg/kg或者致死剂量15mg/kg，气管滴注(i.t)给药1次复制急性肺损伤小鼠模型。造模前各组小鼠腹腔注射0.4％戊巴比妥钠，0.12mL/10g麻醉后，麻醉后，取小鼠仰卧位，于手术台上，用小鼠开口器打开小鼠口腔，用肺部液体定量雾化器，从会厌软骨开口处将LPS溶液注入肺脏，模型即建立完成，待其苏醒后给予水和饲料。YDZG组按上述剂量造模，且于造模前2h，造模后6h、12h给药，空白对照组给予等量无菌生理盐水，阳性药组按上述剂量造模，且于造模后6h给药，余下给药时间点腹腔注射给予等量生理盐水。
按照上述造模、给药方式，分别进行以下3批实验：
(1)用致死剂量的LPS(15mg/kg)造模，分为4组，空白对照组、LPS模型组(15mg/kg)，YDZG(10mg/kg)组、阳性药组(地塞米松，DEX，5mg/kg)，观察120h内小鼠生存情况；
(2)用4mg/kg的LPS造模，分为4组，空白对照组、LPS模型组(4mg/kg)、YDZG(10mg/kg)组、阳性药组(地塞米松，DEX，5mg/kg)，造模24h后，用呼吸机检测小鼠肺呼吸功能；
(3)用4mg/kg的LPS造模，分为5组，空白对照组、LPS模型组(4mg/kg)、YDZG(5、10mg/kg)组、阳性药组(地塞米松，DEX，5mg/kg)，造模24h后，造模眼球取血，血常规检测白细胞、中性粒细胞的变化趋势，ELISA检测血清、肺泡灌洗液、肺组织中TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平以及肺组织MPO表达水平，HE染色法观察肺脏病理组织学改变，免疫组化和Western blotting法检测肺组织炎性小体相关蛋白表达。
2.2检测指标
2.2.1小鼠生存率
用致死剂量15mg/kg的LPS造模后，每隔12h观察并记录小鼠存活情况。
2.2.2小鼠肺呼吸功能检测
用4mg/kg的LPS造模后24h，各组小鼠腹腔注射0.4％戊巴比妥钠，0.12mL/10g麻醉后，麻醉后进行气管插管，连接小动物肺功能分析仪，检测小鼠肺阻力(RL)、呼吸阻力(Re)、动态肺顺应性(Cydn)。
2.2.3血液分析
用4mg/kg的LPS造模后24h，小鼠眼球取血，使用血常规监测仪检测全血内白细胞以及中性粒细胞等指标。
2.2.4血清指标测定
用4mg/kg的LPS造模24h后，取小鼠眼球全血，血液室温自然凝固30min后，于4℃、3000r/min离心20min，分离血清，分装冻存于-80℃，严格按照操ELISA操作说明检测血清IL-6、IL-1β、TNF-α炎症因子的含量。
2.2.5肺泡灌洗液(BALF)炎症因子的检测
用4mg/kg的LPS造模24h，采血结束后，处死，迅速打开胸腔并暴露颈部气管，用1mL注射器由气管注入PBS溶液0.3mL，反复回抽推注3～5次，得肺泡灌洗液，同法重复3次，合并3次肺泡灌洗液，置于低温冷冻离心机，在4℃下，1600rpm，离心10min，收集上清液，采用ELISA法检测肺泡灌洗液炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平，具体操作按ELISA试剂盒说明书进行。
2.2.6肺组织指标测定
用4mg/kg的LPS造模24h，采血结束后，处死，
(1)取右肺下叶，用多聚甲醛固定，常规石蜡包埋，连续切片，进行HE染色，显微镜下观察肺组织病理学改变；
(2)取左肺下叶，用多聚甲醛固定，进行免疫组化实验；
(3)余肺用冰冷生理盐水漂洗后，滤纸吸干表面水分，精密称取重量，用组织研磨机匀浆后，于-80℃冰箱保存，检测MPO活性、IL-6、IL-1β、TNF-α含量；Western blot检测炎性小体相关蛋白表达如NLRP3、caspase-1(p20)等。
2.2.7统计学分析
采用STATA8.0统计软件进行单因素方差分析和t检验，数据，以P<0.05为差异有统计学意义。
3实验结果
3.1YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠的死亡保护的作用
如图1所示，致死量的LPS造模处理后12h时，LPS模型组死亡率为20％，DEX组死亡率为0，YDZG(10mg/kg)组为10％；36h时，LPS模型组死亡率为70％，DEX组死亡率为30％，YDZG(10mg/kg)组为40％；84h时，LPS模型组死亡率为100％，DEX组死亡率为30％，YDZG(10mg/kg)组为40％。结果表明YDZG保护LPS诱导急性肺损伤小鼠的死亡，因此，YDZG及含YDZG的药物提高急性肺损伤受试者生存率。
3.2YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠血常规的影响
如图2所示(A小鼠血液中白细胞数量；B小鼠血液中中性粒细胞数量(*P＜0.05))LPS造模处理后，LPS模型组小鼠全血中白细胞以及中性粒细胞水平含量明显高于空白对照组(P<0.05)。YDZG(5、10mg/kg)组和DEX组的白细胞以及中性粒细胞水平显著低于LPS模型组(P<0.05)。
3.3YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠呼吸功能的影响
如图3所示(A小鼠肺阻力(RL)；B小鼠呼吸阻力(Re)；B小鼠动态肺顺应性(Cydn)(*P＜0.05))，与空白对照组相比，LPS模型组肺阻力(RL)、呼吸阻力(Re)显著上升(P<0.05)，动态肺顺应性(Cydn)显著下降(P<0.05)，与LPS模型组相比较，YDZG(10mg/kg)组和DEX组小鼠RL、Re显著下降(P<0.05)，Cydn显著上升(P<0.05)；
结果显示，LPS可导致BALB/c小鼠肺组织RL、Re升高，Cydn降低，而YDZG具有抑制LPS所致肺组织RL、Re升高、Cydn降低的作用。
3.4YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠炎症因子的影响
如图4所示(A小鼠肺泡灌洗液中TNF-α含量；B小鼠肺泡灌洗液中IL-6含量；C小鼠肺泡灌洗液中IL-1β含量；D小鼠血清中TNF-α含量；E小鼠血清中IL-6含量；F小鼠血清中IL-1β含量；G小鼠肺组织中TNF-α含量；H小鼠肺组织中IL-6含量；I小鼠肺组织中IL-1β含量(*P＜0.05))，与空白对照组相比，LPS模型组血清、肺泡灌洗液、组织中IL-6、IL-1β、TNF-α显著上升(P<0.05)，与LPS模型组相比较，YDZG(5、10mg/kg)组和DEX组小鼠血清、肺泡灌洗液、组织中IL-6、IL-1β、TNF-α显著下降(P<0.05)。
结果显示，LPS可导致BALB/c小鼠血清、肺泡灌洗液、组织中IL-6、IL-1β、TNF-α升高，而地塞米松和YDZG具有降低LPS所致血清、肺泡灌洗液、组织中IL-6、IL-1β、TNF-α升高的作用。
3.5YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织MPO水平的影响
如图5所示，与空白对照组比较，LPS模型组小鼠肺组织MPO水平显著升高(P<0.05)；与LPS模型组比较，阳性药组、YDZG(5、10mg/kg)组小鼠肺组织MPO水平显著降低(P<0.05)。
结果显示，LPS可导致BALB/c小鼠肺组织MPO水平升高，而DEX和YDZG降低LPS所致肺组织MPO升高的作用。
3.6YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织病理学影响
如图6所示，肺组织HE染色结果显示，空白对照组小鼠肺组织气管黏膜平滑，假复层纤毛柱状上皮杯状细胞和纤毛细胞清晰可见，肺泡未见增厚、充血或水肿等改变，肺泡壁薄，分布整齐，边界清晰；LPS模型组小鼠肺组织出现明显实变，肺泡损坏萎陷挤压明显，边界不清晰，有明显的炎性细胞浸润；阳性药组和YDZG(5、10mg/kg)组肺组织损伤明显改善，肺泡萎陷明显改善，实变明显缓解，边界较清晰，挤压和炎性改变明显减轻。
3.7YDZG对LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织相关蛋白的影响
如图7所示，肺组织免疫组化结果显示，与空白对照组相比，LPS模型组小鼠肺组织NLRP3蛋白表达明显(棕色)；与LPS模型组相比，而阳性药组和YDZG(5、10mg/kg)组NLRP3表达相对较少。
如图8所示，肺组织Western blot结果显示，与空白对照组比较，LPS模型组小鼠肺组织NLRP3、caspase-1(p20)蛋白表达增加；与LPS模型组比较，阳性药组和YDZG(10mg/kg)组NLRP3、caspase-1(p20)蛋白表达减少。
综上所述，本发明建立脂多糖(LPS)建立小鼠急性肺损伤(ALI)模型，探讨Yadanzigan(YDZG)对肺脏损伤的保护作用及可能机制，为防治ALI提供依据。本发明将100只小鼠随机分为5组：对照组，模型组(LPS组)，YDZG(5、10mg/kg)组(YDZG组)，阳性药组(地塞米松，DEX组)，每组20只。气管滴注LPS建立小鼠ALI模型，YDZG组于造模前2h，造模后6h、12h给药，阳性药组于造模后6h给药。(1)用致死剂量的LPS(15mg/kg)造模，观察120h内小鼠生存情况。与对照组相比，LPS组小鼠96h全部死亡，YDZG组小鼠存活率高于LPS组；(2)用4mg/kg的LPS造模，呼吸机检测小鼠肺呼吸功能。与对照组相比，LPS组肺阻力(RL)、呼吸阻力(Re)显著上升(P<0.05)，动态肺顺应性(Cydn)显著下降(P<0.05)，与LPS组相比较，YDZG组小鼠RL、Re显著下降(P<0.05)，Cydn显著上升(P<0.05)；(3)用4mg/kg的LPS造模，血常规检测白细胞、中性粒细胞的变化趋势，HE染色法观察肺脏病理组织学改变，ELISA检测血清、肺泡灌洗液、肺组织中TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平以及肺组织MPO表达水平。与对照组相比，LPS组小鼠全血中白细胞、中性粒细胞含量均显著升高(P＜0.05)，血清、肺泡灌洗液以及肺组织中TNF-α、IL-6及IL-1β含量均显著升高(P＜0.05)，肺组织中MPO含量显著升高(P＜0.05)。而肺组织的病理改变主要表现为明显实变，肺泡损坏萎陷挤压明显，边界不清晰，有明显的炎性细胞浸润。与LPS组相比较，YDZG组全血中白细胞和中性粒细胞水平均明显下降(P<0.05)，血清、肺泡灌洗液以及肺组织TNF-α、IL-6和IL-1β水平均明显下降(P<0.05)，肺组织中MPO含量显著下降(P<0.05)，肺组织的病理损害程度较LPS组明显减轻。此外，YDZG能明显抑制炎性小体激活，因此YDZG对LPS诱导的小鼠急性肺损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制肺内促炎性细胞因子释放以及抑制炎性小体激活有关。
本发明提取物用作药物时，可以直接使用，或者以药物制剂的形式使用。
所述药物制剂含有治疗有效量的本发明YDZG，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物制剂以单位体重服用量的形式使用。本发明提取物可通过口服或者注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂(纳米制剂)、口服液喷雾剂、栓剂等；用于注射时，可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (10)

1.Yadanzigan在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，Yadanzigan的结构式为式(I)：
Figure FDA0002412752620000011
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤为上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺水肿、肺炎、肺脓肿以及由心脑缺血和器官移植引起的肺组织损伤、炎症和感染。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤由流感病毒感染、细菌感染和/或真菌感染导致。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤包括急性肺损伤和慢性肺损伤。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的Yadanzigan和药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物被制成药学上允许的剂型。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物下调急性肺损伤受试者中炎症因子的水平。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物提高急性肺损伤受试者生存率，改善急性肺损伤受试者的呼吸功能。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物抑制炎性小体的激活。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Yadanzigan的给药剂量为不低于2mg/kg·d。
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