CN114470013B - 鸦胆子油在制备药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鸦胆子油在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或者预防急性肺损伤。所述药物能够安全有效地缓解急性肺损伤症状,达到急性肺损伤治疗的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体地,涉及中药技术领域,更具体地,涉及鸦胆子油在制备药物中的用途、药物组合物、制备药物组合物的方法、药物制剂。
背景技术
鸦胆子为苦木科鸦胆子属植物鸦胆子Brucea javanica(L.)Merr的干燥成熟果实。其味极苦,性寒,有微毒,归大肠、肝经,具有清热解毒,截疟、止痢之功效,主治痢疾,疟疾,外治赘疣,鸡眼。鸦胆子用于痢疾治疗由来已久,《医学衷中参西录》中指出:“凡痢之偏于热者用之皆有捷效,而以治下鲜血之痢,泻血水之痢,则尤效”,“凉血解毒,善治热性赤痢,二便因热下血”。此前,鸦胆子抗肿瘤作用的研究,主要集中在鸦胆子油单独和联合用药治疗恶性肿瘤的作用。现代药理研究表明,鸦胆子油可明显抑制肉瘤细胞、肝癌细胞、肺癌细胞以及宫颈癌细胞等肿瘤细胞的生长,是治疗效果较好的抗肿瘤药物。
炎症和感染性疾病一直是危害人类健康的重要疾患,持续的感染和炎症反应轻则引起组织损害,重则引起功能障碍、肿瘤和死亡。
急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)是临床常见急危重症,是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。临床上以急性进行性加重的呼吸困难、呼吸窘迫、难治性低氧血症和非心源性肺水肿为早期表现,并且传统的常规治疗手段难以纠正。其病理改变包括肺泡-毛细血管屏障损坏、肺间隙纤维蛋白沉积、玻璃样膜形成、肺水肿以及大量炎性因子浸润、严重低氧血症。严重阶段可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),虽然近年来在气道管理和保护机械通气策略等方面有长足进步,但因其病因及发病机制错综复杂,迄今尚未完全阐明,ALI致病环节众多且缺乏针对性治疗措施,破坏性极大,严重影响重症医学住院患者的生存质量和预后,所以ALI/ARDS导致的死亡病例居高不下。总的来说,ALI/ARDS的病死率与患者所在地区的经济水平与医疗资源有关,越发达、医疗资源越好的地区,其ALI/ARDS的病死率越低,因此ALI成为临床危重病学科的研究热点和难点。
ALI及更严重的ARDS是临床危重症发生急性呼吸衰竭的主要原因,其发病原因多样,可将其病因归类为两类,包括肺内因素和肺外因素,肺内因素包括:(1)化学性因素,如吸入烟尘、纳米颗粒及氧中毒等;(2)物理性因素,如肺挫伤及放射性损伤等;(3)生物性因素,如重症肺炎。肺外因素包括严重休克、感染中毒症、严重非胸部创伤、重度烧伤、大量输血、急性胰腺炎及药物中毒等,其中感染占主要地位。目前,ALI的发病机制尚未阐明,当前的主流学说有:炎症反应介导学说、凝血和纤溶失衡学说、氧化还原失衡学说、细胞凋亡学说以及水通道和遗传等多个层面的学说。
目前认为炎症反应失控是ALI发生和进展的内在原因,其特征性的病理改变是由肺微血管通透性增加而导致的肺水肿、透明膜形成以及肺纤维化,而这一改变的本质是肺内炎症反应显著且不断级联扩大,进而导致肺血管内皮屏障以及肺泡上皮屏障受损。
现在已经有了大量研究证明,ALI早期患者的肺中已经出现了纤维化,这种纤维化的程度又直接影响了病情进展,甚至能够影响预后。
目前,ALI在临床中还没有特效的治疗方法,原则即为治疗原发病并尽快查找发病原因,结合患者的病理和生理改变,进行针对性的治疗。
综上所述,开发一种有效缓解急性肺损伤症状、达到治疗的目的,并且安全有效的药物非常有必要。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的:
中药在我国的历史悠久,相对于西药其毒副作用小,安全性高。鸦胆子油乳剂能透过血脑屏障,在脑内产生较高的浓度,并能使颅内压下降。鸦胆子油用于治疗肺癌、肺癌脑转移、肝癌、胃癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤。
现代临床研究表明,鸦胆子油还可用于治疗慢性胃炎、结肠炎和尖锐湿疣等非肿瘤疾病。
虽然鸦胆子油乳剂已知可以用于治疗胃炎、结肠炎的消化道炎症,但鸦胆子油乳剂是否可以用于治疗急性肺损伤仍是未知的。这是因为,胃炎的产生是由于幽门螺杆菌感染引起的,而结肠炎的产生是由于胃酸分泌异常或幽门螺杆菌(H.pylori)感染引起的,胃炎或结肠炎与急性肺损伤的发生原因不同,现有的治疗胃炎或结肠炎的药物并不能用于治疗急性肺损伤,现有的用于治疗急性肺损伤的药物也不能用于治疗胃炎或结肠炎。所以说,能用于治疗胃炎或结肠炎的药物与用于治疗急性肺损伤的药物,二者之间没有必然的联系,甚或是依据现有技术,二者之间是不可通用的。
此外例如,头孢曲松钠是第三代头孢菌素,属于广谱抗生素,对大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性变形杆菌、流感杆菌、沙雷杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大作用;肺炎球菌、链球菌及金黄色葡萄球菌对本品中度敏感;对铜绿假单胞菌有一定作用肠球菌。头孢曲松钠同时也是临床最常用的一种急性肺炎治疗药物,但在长期的临床实践中发现,虽然头孢曲松钠对急性肺炎患者的治疗效果要优于其他抗生素类药物,但其总体疗效仍不理想。可见,即使具有广谱抗菌作用的药物,对于某些同类别的具体疾病仍然是束手无策的。
尽管鸦胆子油在治疗其他肺部急性疾病效果不佳,但是申请人却意外而惊喜地发现,鸦胆子油在治疗急性肺损伤方面效果显著。
在本发明的第一方面,本发明提出了鸦胆子油在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或者预防呼吸系统疾病。根据本发明的实施例,使用上述药物可以有效缓解肺损伤症状,同时,所述药物未发现毒副作用,安全有效。
根据本发明的实施例,上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,所述药物用于治疗或者预防脂多糖诱导的急性肺损伤。根据本发明的实施例,与急性肺损伤模型组小鼠相比,给药组小鼠肺部组织出血点明显较少,炎性细胞浸润减少。在小鼠的急性肺损伤造病模型中,所述药物可以有效缓解小鼠急性肺损伤、肺水肿的症状,降低炎症因子,减少炎性细胞浸润。
根据本发明的具体实施例,鸦胆子油所制备的药物可以缓解各种病因导致的肺损伤症状,如胃食管反流大量输血、淹溺休克、脂肪和羊水栓塞、肺部组织挫伤、水杨酸盐或麻醉药过量、肺泡出血、烟雾和有毒气体吸入、再灌注损伤等导致的急性肺损伤。
根据本发明的具体实施例,发明人对其他肺部极性病症进行体内体外研究,如急性肺炎等,发现鸦胆子油对其它肺部急性病症的治疗及预防效果不佳。
在本发明的第二方面,本发明提出了一种药物组合物,所述药物用于治疗或者预防肺部炎症。根据本发明的实施例,所述药物组合物含有鸦胆子油作为活性成分。鸦胆子油的主要成分为鸦胆子,鸦胆子作为药物组合物的原料,价格低廉并且易得,药物组合物的制备成本较低。
根据本发明的实施例,上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,所述药物组合物进一步包括乳化剂。根据本发明的实施例,药物组合物还可以包括药物上可接受的载体,且药物组合物的剂型和给药方式不受特别限制。对于口服给药,该药物上可接受的载体可以包括粘合剂,润滑剂,崩解剂,赋形剂,增溶剂,分散剂,稳定剂,悬浮剂,着色剂和芳香剂。对于注射制剂,药物上可接受的载体可以包括缓冲剂,防腐剂,止痛剂,增溶剂,等渗压剂(isotonic agent)和稳定剂。对于局部给药的制剂,药物上可接受的载体可以包括碱,赋形剂,润滑剂和防腐剂。
根据本发明的具体实施例,适合药物配方的载体中赋形剂和稀释液的可以包括:乳糖,葡萄糖,蔗糖,山梨糖醇,甘露醇,木糖醇,赤藻糖醇,麦芽糖醇,淀粉,阿拉伯橡胶,藻酸盐,凝胶,磷酸钙,硅酸钙,纤维素,甲基纤维素,微晶纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,水,羟基苯甲酸甲酯,羟苯丙酯,滑石,硬脂酸镁和矿物油。
根据本发明的另一些实施例,本发明的药物组合物中还可以包括填充剂,抗凝血剂,润滑剂,保湿剂,芳香剂和防腐剂。
根据本发明的实施例,所述乳化剂含有磷脂。
根据本发明的实施例,所述乳化剂包括选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂和大豆磷脂至少之一。发明人发现,选用上述乳化剂能够改善鸦胆子油乳浊液中各种构成相之间的表面张力,使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质,利于维持鸦胆子油的稳定性与均一性。
根据本发明的实施例,所述鸦胆子油与所述乳化剂的体积质量比为(95mL~105mL):(12g~17g)。发明人发现,按照上述比例在鸦胆子油中加入乳化剂,可以有效维持鸦胆子油的稳定性,有效避免分层或者聚集的现象发生。
根据本发明的实施例,所述鸦胆子油中油酸的质量分数不少于90.0%。
根据本发明的实施例,所述药物组合物呈口服制剂、喷雾剂或注射剂的形式。根据本发明的实施例,所述药物组合物可以是口服给药或者静脉注射给药或者喷射给药。本发明的药物组合物可以与上述的药物上可接受的载体结合被制备成各种剂型。例如,对于口服给药,药物组合物可以被制备水合油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂,也可以制成干品,用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂,如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂,如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯胶;或非水载体(可能包含可食用油),如杏仁油,油脂如甘油、乙二醇、或乙醇;防腐剂,如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。对于注射制剂,药物组合物可以被制备成例如一次剂量的剂型的安瓿或例如多剂量容器的单元型剂型。药物组合物还可以被制备成溶液,悬浮液。
根据本发明的实施例,所述药物组合物进一步包括:酮康唑、己酮可可碱、利索茶碱和活化蛋白C至少之一。根据本发明的实施例,所述药物组合物进一步包括其他可以治疗或预防急性肺损伤的药物,如:抑制炎症因子药物、改善氧和药物、促进肺内液体吸收药物等。
在本发明的第三方面,本发明提出了一种制备药物组合物的方法,其特征在于,所述药物组合物用于治疗肺部炎症,所述方法包括:1将鸦胆子在石油醚中浸泡,以便获得第一浸泡液;2将所述第一浸泡液进行蒸馏并冷凝,以便获得第一冷凝液;3将所述第一冷凝液浸泡鸦胆子,以便获得第二浸泡液;4重复步骤2~3,以便获得第四冷凝液;5分离回收第四冷凝液中的石油醚,以便获得鸦胆子油粗品;6利用活化的活性炭对所述鸦胆子油粗品进行吸附脱色,以便获得鸦胆子油。根据本发明的实施例,所述药物组合物,原料廉价易得,制备工艺简便。
根据本发明的实施例,上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,所述药物组合物是通过下列步骤获得的:a将700g~900g鸦胆子粉碎后,用100kg~300kg石油醚在20℃~30℃温度下浸泡20小时~30小时,以便获得第一浸泡液;b在50℃~70℃条件下蒸馏所述第一浸泡液,并利用冷凝器冷凝,以便获得第一冷凝液;c利用所述第一冷凝液浸泡鸦胆子20min~40min,以便获得第二浸泡液;d利用所述浸泡液对所述鸦胆子重复浸泡,并对所述浸泡液进行蒸馏冷凝,以便获得第四浸泡液,其中,每次浸泡时间为20min~40min;e将所述第四浸泡液加热至70℃~90℃,以便回收石油醚,并获得第一剩余液体;f对所述第一剩余液体在-0.01MPa,80℃条件下减压蒸馏回收,以便进一步回收石油醚,并获得鸦胆子油粗品;g向鸦胆子油粗品中加入100℃~120℃条件下活化1小时~3小时的40g~50g活性炭,在100℃~120℃条件下吸附脱色10min~30min,过滤后即得到鸦胆子油。根据本发明的实施例,所述药物组合物,原料廉价易得,制备工艺简便。
根据本发明的具体实施例,鸦胆子油乳剂以口服制剂的形式提供。鸦胆子油口服乳液的制备方法如下:15g大豆磷脂与水混合,转入到高速组织捣碎机内(8000转/分),搅拌三次,每次3分钟,使其分散均匀,加入温热的100mL鸦胆子油,搅拌9分钟,使其成为初乳液,并加水使成1000mL,再转入到高压乳匀机内,匀化1~2次,使其均匀后,灌封,灭菌,包装,即得。
根据本发明的具体实施例,鸦胆子油乳剂以注射制剂的形式提供。鸦胆子油乳注射液制备方法如下:取15g大豆磷脂与温热的25mL甘油与适量注射用水混合,转入到高速组织捣碎机内(8000转/分),搅拌二次,第一次5分钟,第二次2分钟,使其分散均匀,加入温热的100mL鸦胆子油(粗提后的鸦胆子油经过吸附、过滤等方法除去色素、杂质等成分后得到的鸦胆子油),搅拌3次,每次2分钟,使成初乳剂,加入注射用水至1000mL,再转入到高压乳匀机内(40MPa)匀化三次,滤过,取滤液,灌封,灭菌,即得。
在本发明的第四方面,本发明提出了一种药物制剂。每份药物制剂含有至少10mL药物组合物,所述药物组合物包括鸦胆子油,优选地,所述药物制剂为单剂量形式。根据本发明的实施例,每份药物制剂含有10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、55mL、60mL药物组合物,所述药物制剂为单剂量形式,便于服用,易于保存,所述单剂量形式的药物制剂给药方式简单,每天无需重复给药,便于病人服用,从而达到最大药效,并且易于携带和保存。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解,其中:
图1是根据本发明实施例2的空白组小鼠肺部组织形态学染色结果;
图2是根据本发明实施例2的模型组小鼠肺部组织形态学染色结果;
图3是根据本发明又一实施例2的模型组小鼠肺部组织形态学染色结果;
图4是根据本发明实施例2的低剂量给药组小鼠肺部组织形态学染色结果;
图5是根据本发明实施例2的高剂量给药组小鼠肺部组织形态学染色结果;
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例,所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的,旨在用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
此外,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是至少两个,例如两个,三个等,除非另有明确具体的限定。
下面参考具体实施例,对本发明进行描述,需要说明的是,这些实施例仅仅是描述性的,而不以任何方式限制本发明。
实施例1
鸦胆子油乳注射液处方及制备工艺
处方
鸦胆子油100mL
大豆磷脂15g
甘油25mL
加注射用水至1000mL
制备工艺
鸦胆子油的制备:
将鸦胆子药材800g用粉碎机粉碎后,用石油醚200kg在提取罐中25℃浸泡24小时;浸泡液流入蒸馏罐,60℃蒸馏石油醚;蒸馏出的石油醚经冷凝器冷凝,回到提取罐中,浸泡已粉碎的药材,反复提取4次,每次馏出的石油醚回到提取罐浸泡药材的时间为30分钟;将蒸馏罐中的石油醚提取液先80℃加热回收,再在-0.01MPa,80℃下减压蒸馏回收,至无馏出液时,石油醚回收完毕,蒸馏罐中余下的油状液体;将该油状液体加入110℃条件小活化2小时备用的46g活性炭(颗粒碳ZX-500),110℃加热进行吸附脱色20分钟,过滤即得。
鸦胆子油乳注射液的制备
取15g大豆磷脂与温热的25mL甘油与适量注射用水混合,转入到高速组织捣碎机内(8000转/分),搅拌二次,第一次5分钟,第二次2分钟,使其分散均匀,加入温热的100mL鸦胆子油(粗提后的鸦胆子油经过吸附、过滤等方法除去色素、杂质等成分后得到的鸦胆子油),搅拌3次,每次2分钟,使成初乳剂,加入注射用水至1000mL,再转入到高压乳匀机内(40MPa)匀化三次,过滤,取滤液,灌封,灭菌,即得鸦胆子油乳注射液。
实施例2:实施例1所得的鸦胆子油乳注射液对小鼠急性肺损伤组织形态与肺水肿的影响。
材料
SPF级雄性ICR小鼠,体重18-22g,购自辽宁长生生物科技股份有限公司;由实施例1所得的鸦胆子口服乳液。
方法
将32只ICR小鼠随机分为4组(空白对照组,模型组,低剂量给药组和高剂量给药组),每组8只,模型组、低剂量给药组和高剂量给药组进行腹腔注射5mg·kg-1细菌脂多糖(1mg·mL-1)建立急性肺炎模型,空白对照组腹腔注射等量生理盐水。模型建立12h后,分别按0.005mL/g/d、0.02mL/g/d腹腔注射给药,一天一次,连续给药4天。于末次给药24h之后,解剖小鼠,取下左肺部组织放入4%多聚甲醛固定液中,将右肺组织称重,称重后,在70℃烘箱中将组织烘干至恒重后计算肺水肿程度,在整个试验周期,各组小鼠均自由摄水摄食。
组织病理检测
组织处理:将固定完全的肺部组织使用不同梯度乙醇进行脱水处理,脱水完全后,使用二甲苯进行透明处理,透明后的组织进行透蜡一段时间后,进行组织块的包埋,切片、展片、捞片、烤片处理。
H&E染色:
样品处理:将石蜡切片浸泡于二甲苯I中10min脱蜡,二甲苯Ⅱ中10min浸泡脱蜡,然后在无水乙醇I,Ⅱ溶液中浸泡5min,90%乙醇溶液3min,80%乙醇溶液3min,70%乙醇溶液3min,流水冲洗1min,蒸馏水2min进行水化过程;
(2)苏木素伊红(H&E)染色:将组织切片放入苏木素染液中10min,然后用自来水浸泡冲洗10min,在蒸馏水中进行1min洗涤。然后在盐酸分色液中5sec,最后将组织载玻片放入伊红染液染色2min后,再用蒸馏水洗1min;
(3)脱水、透明:将玻片依次经过70%、80%、95%乙醇I中沾5次,进行快速脱水过程后,放入95%乙醇Ⅱ中脱水3min,再分别放入无水乙醇I、Ⅱ中各5min,在二甲苯I中透明5min,二甲苯Ⅱ中透明5min;
(4)封片:在载玻片的一侧滴加中性树胶,用镊子轻轻赶走载玻片上的气泡,避免气泡的产生,影响镜下观察效果,放置通风处晾干,储存于玻片盒中,用于光学显微镜下观察组织形态。
急性肺损伤小鼠肺水肿的评价
取大鼠右肺组织,将肺组织表面的水分和血液用滤纸吸干后称湿重(W),置70℃烘烤箱内烘干72h至恒重,称量得干重(D),计算肺组织湿干重比(W/D)。
结果
肺部组织形态学染色结果显示,如图1所示,空白组的小鼠支气管上皮结构完整,上皮细胞形态结构正常、排列紧密,肺泡结构清晰。如图2所示,模型组小鼠组织中多见肺泡壁增厚,伴有较多淋巴细胞与中性粒细胞浸润,白色箭头指示局部支气管可见上皮细胞增生,黑色箭头指示的是炎性细胞浸润;如图3所示,直线箭头指示模型组小鼠局部可见较多出血点,局部支气管可见上皮细胞增生。低剂量给药组的组织形态学染色结果如图4所示,直线箭头指示出血点,与模型组相比,低剂量给药组的组织出血点明显减少,炎性细胞浸润明显减少。高剂量给药组的组织形态学染色结果如图5所示,直线箭头指示出血点,与低剂量给药组相比,组织出血点及炎性细胞浸润进一步减少。由此结果得出,给药组小鼠随给药剂量的升高,组织出血点、炎性细胞浸润明显减少,逐渐趋于正常水平。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (14)
1.鸦胆子油在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或者预防急性肺损伤。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物用于缓解肺水肿。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物用于减少肺部组织炎性细胞浸润。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物用于减少肺部组织出血。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物用于抑制肺泡壁增厚。
6.含有鸦胆子油作为活性成分的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或者预防肺部炎症。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述药物组合物进一步包括乳化剂。
8.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述乳化剂含有磷脂。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于,所述乳化剂包括选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂和大豆磷脂至少之一。
10.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述鸦胆子油与所述乳化剂的体积质量比为(95mL~105mL):(12g~17g)。
11.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述鸦胆子油中油酸的质量分数不少于90.0%。
12.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述药物组合物呈口服制剂、喷雾剂或注射剂的形式。
13.药物制剂在制备药物中用途,所述药物用于治疗或者预防急性肺损伤,每份所述药物制剂含有至少10mL药物组合物,所述药物组合物包括鸦胆子油。
14.根据权利要求13所述的用途,其特征在于,所述药物制剂为单剂量形式。
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鸦胆子油自乳化给药系统处方研究;彭秀华等;《中成药》;20110930;第33卷(第09期);1520-1524 * |
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Denomination of invention: The Use of Brucea Javanica Oil in the Preparation of Drugs Effective date of registration: 20230922 Granted publication date: 20230113 Pledgee: Bank of China Limited Shenyang Tiexi sub branch Pledgor: SHENYANG YAODA LEIYUNSHANG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023210000241 |
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