CN102247349B - 丹酚酸a预防和/或治疗糖尿病所致肝脏病变的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了丹酚酸A预防、治疗和/或缓解糖尿病所致肝脏病变的用途；特别是糖尿病引起的肝脏纤维化和肝脏病变；所述的糖尿病优选为2型糖尿病。本发明还涉及发现丹酚酸A作为活性成分在制备各种固体药物制剂及药物组合，涉及以丹酚酸A作为活性成分在每日0.01～1000mg/kg体重范围内与其他活性成分和赋形剂联合制成的用于临床的固体药物形式。

Description

丹酚酸A预防和/或治疗糖尿病所致肝脏病变的用途

技术领域

本发明涉及一种关于丹酚酸A在制备糖尿病肝脏病变预防和\或治疗药物中的应用。主要关于丹酚酸A减轻糖尿病引发的脂肪肝、肝纤维化等病变，可以用于防治糖尿病引起的肝脏病变。

背景技术

糖尿病是以血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病群。引起血糖增高的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷及胰岛素作用缺陷。出现明显的血糖增高，导致多尿、多饮、体重减轻，有时尚可伴多食及视力模糊。糖尿病的急性并发症为酮症酸中毒及非酮症高渗综合征，可危及生命。糖尿病患者由于体内的葡萄糖和脂肪酸代谢异常，脂蛋白的合成会出现障碍，致使大量的葡萄糖和脂肪酸在肝脏内转变成为脂肪，蓄积在肝内从而导致脂肪肝。糖尿病伴脂肪肝的危害极大，如果得不到及时诊治，会逐渐发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，可增加患者死亡的风险。目前，因糖尿病引起的肝脏病变发病率较高，尚无有效的治疗手段和药物。

丹参(Salvia miltiorrhiza Bge)为唇形科鼠尾草属植物的干燥根，是一种重要的传统中药，传统医学认为丹参有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。在现代糖尿病的治疗中，主要利用丹参活血化瘀，降低血粘度，改善血液循环的功效来改善糖尿病的慢性并发症。近来对丹参的作用研究主要集中在丹参提取物或总成分改善心、肝、肺、脑等脏器的缺血再灌注损伤；对肝细胞的损伤；肝纤维化、肝硬变、肝癌的作用；调节免疫应答；抗感染和抗肿瘤等方面。

丹参作为临床上常用的一种药物，其活性成分越来越引起医学研究者的重视，中国医学科学院药物研究所黎莲娘从丹参中提取水溶性成分，得到丹酚酸A，并首先确定其化学结构，系统化学命名为(2R)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基]-3，4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸；其化学结构如下：

近年来研究发现，丹参中丹酚酸类成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹参素和原儿茶醛更强，其中丹酚酸A是目前已知的最强的抗氧化化合物之一，并且还具有改善记忆、抑制血小板聚集、降低抗癌药阿霉素毒性等作用。抗肝损伤、肝纤维化作用、防治动脉粥样硬化、保护心肌损伤作用、诱导细胞凋亡作用、抗肿瘤作用、防治白内障、抑制血小板功能等作用。

现有大量关于丹酚酸A提取方法、制备方法、检测方法的专利(200610012615.1，200710001055.4，200710000542.9等)，本发明是在本实验室申请的专利《丹酚酸A在预防和\或治疗糖尿病及并发症中的应用》(申请号：200710130325.1)的基础上，采用提取方法提取的丹酚酸A，经过大量动物实验研究获得的新的发现。新的发明内容主要涉及制备药物和药物组合，为临床提供防治由于糖尿病作为致病因素导致的肝脏病变的药物。

发明内容

本发明的要解决的技术方案是提供一种新的可以用于制备预防、治疗和/或缓解糖尿病引起的肝脏损伤及其纤维化病变药物的药物，即丹酚酸A在制备预防、治疗和/或缓解糖尿病相关疾病药物中的应用。优选的糖尿病是2型糖尿病。所述的糖尿病相关肝脏疾病包括糖尿病引起的肝脏病变和肝脏纤维化病变。

本发明还涉及预防、治疗和/或缓解糖尿病所致肝脏疾病的药物组合物，其特征在于，以丹酚酸A作为药物活性成分，并含有药用赋形剂。丹酚酸A还可作为药物活性成分开发制备含有一种或多种活性成分之一的复方药物制剂。因此本发明的药物组合物，除含有丹酚酸A作为药物活性成分外，还含有其他活性成分，以及药用赋形剂。

所述的药物组合物，包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释药物制剂、控释药物制剂。

所述的药用赋形剂包括淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。

药物组合物中丹酚酸A的每日用药剂量在0.01～1000mg/kg体重范围内。

本发明的目的是通过以下方法实现的：

1.采用肝组织HE染色方法，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏脂肪变性及纤维化的影响及干预作用。

2.采用肝组织苦味酸-天狼星红染色方法，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝纤维化的影响及干预作用。

3.采用肝组织α-SMA免疫组化染色方法，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏α-SMA表达的影响。

4.采用肝组织TGFβ1免疫组化染色方法，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏TGFβ1表达的影响。

5.采用TUNEL原位细胞凋亡检测方法，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝细胞凋亡的影响及干预作用。

6.利用线粒体呼吸测定仪，分离提取大鼠肝线粒体，检测丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏线粒体呼吸功能的影响。

本发明显示丹酚酸A可减轻糖尿病脂肪肝、肝纤维化的作用。即丹酚酸A通过促进肝脏线粒体功能，减轻细胞凋亡，从而减轻脂肪肝及肝纤维化病变，适用于糖尿病引起的肝脏病变和肝脏纤维化的治疗。

本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂、增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等；如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选为0.01-1000mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症治疗合并使用。当本发明化合物与其他治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

附图说明

图1：糖尿病大鼠肝组织HE染色：正常对照组无明显脂肪变性及纤维化改变；模型组病变严重，为重度脂肪肝、肝纤维化；丹酚酸A组和二甲双胍组仅有轻微脂肪变性和纤维化，为轻度脂肪肝、肝纤维化。

图2：糖尿病大鼠肝组织苦味酸-天狼星红染色(偏振光显微镜照相)：正常对照组未见明显纤维化现象；模型组Ⅰ型及Ⅲ型胶原均增加，为严重纤维化。丹酚酸A组可见部分区域轻度纤维化现象，Ⅰ型及Ⅲ型胶原纤维均较少；二甲双胍组也有纤维化，程度较丹酚酸A组重。

图3：糖尿病大鼠肝组织α-SMA免疫组化染色：α-SMA表达部位在细胞浆，呈棕黄色。正常组血管壁有少量细胞阳性。模型组α-SMA阳性细胞数明显增加，二甲双胍组较模型组阳性细胞数减少，丹酚酸A组明显减少。

图4：糖尿病大鼠肝组织TGFβ1免疫组化染色：TGFβ1表达部位在细胞浆，呈棕黄色。正常组肝组织表达较少；模型组表达明显升高，阳性细胞数增多；二甲双胍或丹酚酸A治疗后较模型组明显减轻。

图5：糖尿病大鼠肝组织TUNEL染色：正常组无明显凋亡；模型组肝细胞凋亡明显，细胞核固缩呈新月形、团块状、不规则形或分解碎裂成数块，形成凋亡小体；二甲双胍组凋亡细胞较模型组减少；丹酚酸A组较模型组明显减少。

具体实施方式

实施例1、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏脂肪变性及纤维化的影响

实验方法：120只SD大鼠，雌雄各半，适应性喂养1周后，从中随机抽取20只作为正常对照组，其余作为糖尿病组。正常对照组喂养标准大鼠饲料，糖尿病组喂养高糖高脂饲料，高糖高脂饲料配方：10％猪油，10％蔗糖，2.0％胆固醇，0.5％胆酸盐，77.5％基础饲料。4周后测定大鼠血脂水平，可见血脂水平升高。在大鼠禁食12小时后，腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ)30mg/kg，(用前以pH4.4的0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配成0.75％的浓度，置于冰上，避光，现用现配)，正常对照组仅注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。注射第6天，大鼠自晨8:00开始禁食，4h后尾尖取血，采用罗氏血糖仪测定禁食血糖值。选择血糖大于10mmol/L的大鼠为造模成功的2型糖尿病大鼠模型。动物分组：正常对照组、模型对照组、糖尿病二甲双胍阳性对照组(100mg/kg)、糖尿病丹酚酸A组(0.3mg/kg)；每组20只。分组后灌胃给药，灌胃体积为0.5ml/100g，丹酚酸A组(北京科莱博公司，批号090213)给药量0.3mg/kg/day，分两次给药，早8:30给药一次，下午4:00给第二次，两次均为0.15mg/kg，每次给药前蒸馏水新鲜配制。盐酸二甲双胍片(天津太平洋制药有限公司，批号080907)用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成混悬液，每天分两次灌胃给药。每周给药6天，周日停药一天，造模后连续给药4个月。末次给药后，动物过夜禁食不禁水，25％乌拉坦麻醉大鼠，取新鲜肝脏，以10％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，进行苏木素-伊红(HE，武汉博士德生物工程有限公司，中国)染色，光学显微镜下(Olympus BX51)观察病理改变。

实验结果：2型糖尿病大鼠造模成功后经高糖高脂饲料持续喂养4个月后，肝脏出现脂肪变性和纤维化改变。正常对照组，肝小叶结构规则，无明显脂肪变性及纤维化改变。模型组病变严重，可见肝小叶结构破坏，汇管区及间质纤维性结缔组织增多，纤维间隔形成假小叶，大量肝细胞脂肪变性，斑纹状分布，以中央静脉周围较重，汇管区相对较轻，整体评价为重度脂肪肝、肝纤维化。丹酚酸A组和二甲双胍阳性对照组肝小叶结构破坏较轻，纤维化程度也较轻，可见肝细胞脂肪变性，但较模型组少，为轻度脂肪肝、肝纤维化。提示丹酚酸A可明显减轻糖尿病性脂肪肝及纤维化病变程度，其作用类似于二甲双胍【图1】。

实施例2、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织纤维化的影响

苦味酸-天狼星红偏振光法对早期纤维化肝组织中胶原的性质及分布特点进行观察，偏振光显微镜下可见随肝纤维化程度的不同清晰地显示嗜酸性胶原蛋白纤维束，其中I型胶原纤维为粗大明亮的黄或红色纤维，显示很强的双折光性；III型胶原纤维为绿色细纤维，呈疏松网状，显示弱的双折光性。

实验方法：糖尿病大鼠造模，分组及给药方法参见(一)，乌拉坦麻醉，取新鲜肝脏，以10％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，进行苦味酸-天狼星红染色(Sigma-Aldrich，USA)，偏振光显微镜下(Olympus BX51)观察并随机选取5个视野采集图像，用Image-ProPlus 6.0图像分析软件分别对Ⅰ型、Ⅲ型胶原进行光密度分析。

实验结果：正常对照组未见明显纤维化现象。模型组I型及III型胶原均增加，并构成纤维性间隔，破坏肝板，形成假小叶，证实存在严重纤维化。丹酚酸A组可见部分区域轻度纤维化现象，Ⅰ型及Ⅲ型胶原纤维均较少。二甲双胍组也有纤维化，但程度较丹酚酸A重。提示：丹酚酸A可明显减轻糖尿病肝纤维化病变程度，其作用有强于二甲双胍的趋势【图2，表1】。

表1 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织胶原纤维的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例3、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织α-SMA表达的影响

在病理条件下如肝脏受到物理、化学及病毒感染生物因素的刺激时，肝星状细胞增殖并激活，转变为“肌成纤维细胞”，表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、合成细胞外基质(ECM)等。肝星状细胞的持续激活是肝纤维化发生发展过程中的关键环节。因此检测肝脏α-SMA表达可反映肝星状细胞活化及肝纤维化的程度。

实验方法：糖尿病大鼠造模，分组及给药方法参见(一)，乌拉坦麻醉，取新鲜肝脏，以10％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，进行α-SMA(Abcam，UK)免疫组化染色，每组选取5例，每例在400倍光学显微镜下(Olympus BX51)随机选取5个视野拍照，用Image-Pro Plus6.0图像分析软件进行光密度分析。

实验结果：α-SMA表达部位在细胞浆，呈棕黄色。正常组血管壁有少量细胞阳性。模型组α-SMA阳性细胞数明显增加，分布于汇管区，纤维间隔和肝窦，部分细胞深染，有多个突起，为肝星状细胞。二甲双胍组较模型组阳性细胞数减少，丹酚酸A组明显减少，光密度分析结果显示差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)。提示丹酚酸A可明显减少肝星状细胞的激活，对糖尿病肝纤维化具有改善作用，其作用有强于二甲双胍的趋势【图3、表2】。

表2 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织α-SMA表达的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例4、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织TGFβ1表达的影响

TGF-β1是目前发现的最重要的致纤维化细胞因子，肝细胞产生的TGFβ1通过自分泌方式作用于自身使之持续不断地产生大量TGFβ1，从而激活肝星状细胞，刺激原纤维胶原和纤维连接素基因转录的细胞因子，抑制胶原酶和蛋白酶的产生，减少胶原的降解，使ECM合成与降解紊乱，导致大量ECM沉积于肝脏，引起肝纤维化。检测其在肝脏的表达，可间接反映肝纤维化的程度。

实验方法：糖尿病大鼠造模，分组及给药方法参见(一)，乌拉坦麻醉，取新鲜肝脏，以10％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，进行TGFβ1(Santa Cruz，USA)免疫组化染色，每组选取5例，每例在400倍光学显微镜下(Olympus BX51)随机选取5个视野拍照，用Image-Pro Plus 6.0图像分析软件进行光密度分析。

实验结果：TGFβ1表达部位在细胞浆，呈棕黄色。正常组肝组织表达较少，仅见于汇管区，中央静脉周围细胞，肝窦内皮细胞，着色浅。模型组表达明显升高，阳性细胞数增多，除上述部位外，还可见于部分肝细胞、星状细胞和纤维间隔内。应用二甲双胍或丹酚酸A治疗后较模型组明显减轻，光密度分析结果显示差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)。提示丹酚酸A可减少肝组织TGFβ1的表达，对糖尿病肝纤维化具有改善作用，其作用与二甲双胍相似【图4、表3】。

表3 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝组织TGFβ1表达的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例5、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝细胞凋亡的影响

肝细胞凋亡是肝细胞增生不良、肝纤维化进展的重要促动因素。细胞凋亡的一个显著特征就是细胞染色质的DNA降解，TUNEL原位细胞凋亡检测法是分子生物学与形态学相结合的研究方法，对完整的单个凋亡细胞核或凋亡小体进行原位染色，能准确地反映细胞凋亡典型的生物化学和形态特征。

实验方法：糖尿病大鼠造模，分组及给药方法参见(一)，乌拉坦麻醉，取新鲜肝脏，以10％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，进行TUNEL(罗氏公司，德国)染色，按罗氏公司提供的试剂盒说明书操作。每组选取5例，每例在400倍荧光显微镜下(Nikon 80i，激发光波长为450～500nm，检测波长为515～565nm)随机选取5个非重叠的视野进行观察，以细胞核固缩呈不规则形或分解碎裂成数块并有绿色颗粒者为阳性细胞，同时计数TUNEL阳性凋亡细胞数。

实验结果：正常组无明显凋亡，模型组肝细胞凋亡明显，细胞核固缩呈新月形、团块状、不规则形或分解碎裂成数块，形成凋亡小体。二甲双胍组凋亡细胞较模型组减少，丹酚酸A组较模型组明显减少。提示丹酚酸A可减轻糖尿病肝细胞凋亡程度，从而起到改善糖尿病肝纤维化的作用，其作用强于二甲双胍【图5，表4】。

表4 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝细胞凋亡的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例6、丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏线粒体呼吸功能的影响

2008年ADA会议主题为“2型糖尿病—线粒体功能异常病”。线粒体能量代谢异常不仅是老龄、家族史和肥胖三大危险因素引发2型糖尿病的关键机制，也是导致并发症的重要途径。美国犹他大学Abel博士的研究提示：糖尿病患者心脏线粒体基因表达下降，且功能异常，心脏对葡萄糖和脂肪酸的氧化代谢减少，ATP产生减少，是发生糖尿病心脏病的关键途径。内皮细胞线粒体异常也有相似的作用。纠正线粒体功能异常应该成为未来糖尿病治疗的关键。那么，肝脏线粒体功能异常是否为糖尿病合并脂肪肝、肝纤维化的原因？改善肝脏线粒体功能是否可以成为治疗糖尿病性脂肪肝、肝纤维化的契机？

实验方法：糖尿病大鼠造模，分组及给药方法参见(一)，乌拉坦麻醉，取新鲜肝组织0.8-1.0g，生理盐水冲洗干净，用剪刀剪成肉泥，放入玻璃匀浆器中内，加入冰预冷的线粒体分离介质，冰浴上下研磨10次，1000g离心10min；取上清10000g离心10min；弃上清，加入10ml分离介质清洗，10000g离心10min，沉淀即为提取的肝线粒体。采用线粒体呼吸仪检测线粒体呼吸链Ⅰ和Ⅱ的呼吸控制率(RCR)和ADP/O。结果可见，模型组线粒体呼吸链Ⅰ的RCR较正常组降低，二甲双胍和丹酚酸A治疗后可提高RCR，与模型组相比，差异具有统计学意义；模型组ADP/O比较正常组降低，二甲双胍和丹酚酸A治疗后均可提高ADP/O比，但差异无统计学意义。对呼吸链Ⅱ的RCR和ADP/O的影响，各组间均无统计学差异。结果提示：丹酚酸A可改善纤维化肝脏线粒体功能，有可能是治疗糖尿病肝脏病变和肝纤维化的作用机制之一【表5、6】。

表5 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏线粒体呼吸链I的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表6 丹酚酸A对糖尿病大鼠肝脏线粒体呼吸链II的影响

注：n＝5，mean±SD，采用LSD one-way ANOVA进行统计学分析；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

Claims (7)

1.如式(I)所示的丹酚酸A作为唯一活性成分在制备预防、治疗和/或缓解糖尿病所致肝脏疾病药物中的应用

2.根据权利要求1的应用，所述的糖尿病所致肝脏疾病选自糖尿病引发的脂肪肝、肝纤维化病变。

3.根据权利要求1的应用，所述的糖尿病选自2型糖尿病。

4.一种药物组合物在制备预防、治疗和/或缓解糖尿病所致肝脏疾病药物中的应用，其特征在于，以丹酚酸A作为唯一活性成分，并含有药用赋形剂。

5.根据权利要求4的应用，其特征在于，药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释药物制剂、控释药物制剂。

6.根据权利要求4的应用，其特征在于，药用赋形剂包括淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。

7.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述丹酚酸A的每日用药剂量在0.01～1000mg/kg体重范围内。