CN114028449B - 一种治疗脂肪性肝病的中药复方药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗脂肪性肝病的药物组合物，所述药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，其特征在于，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～9):(1～9):(1～9):(1～9)，其制备方法简单，可显著降低脂肪肝模型大鼠/小鼠肝组织甘油三酯含量、减轻肝脏脂肪变性、肝损伤及肝纤维化，具有较好的治疗脂肪性肝病的作用。

Description

一种治疗脂肪性肝病的中药复方药物
技术领域
本申请属于中药领域，具体涉及治疗脂肪性肝病的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物由当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草组成。
背景技术
脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)简称脂肪肝，从病理角度而言是指肝脏内甘油三酯蓄积过多；肝组织病变主体在肝小叶、以肝细胞弥漫性大泡性脂肪变为主，甚至出现肝小叶结构紊乱、肝纤维化形成的临床病理综合征。脂肪性肝病通常分酒精性和非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)两大类。非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、进一步发展为脂肪性肝纤维化/肝硬化。已有研究表明肝纤维化是最重要的预测因素影响非酒精性脂肪性肝病预后状态的指标，也与长期总死亡率密切相关。非酒精性脂肪性肝病是由遗传、社会、生活习惯和环境等多种因素相互作用所导致的肝脏疾病，近年来，作为代谢性疾病在肝脏的病理表现，已成为临床密切监测和研究的目标。
临床上NAFLD的治疗措施主要以调整饮食、增加运动等为主要原则，但研究报道，饮食调整不能完全有效防止NAFLD的发展，一味降低体重虽然可以消除肝脂肪变性，但可能加重肝纤维化程度，因此，药物治疗显得十分关键。目前临床应用的西药主要有：改善血糖的药物如二甲双胍、罗格列酮等；抗氧化剂如维生素E、大豆磷脂以及调血脂药物阿托伐他汀等；实践显示，上述药物不仅缺乏治疗脂肪肝的特异性，同时对脂肪性肝纤维化无明显效果；部分化学合成的降脂药尚有潜在肝毒性。
中医临床实践认为，脂肪性肝病的病理基础与虚、湿、瘀、热有关。中医药治疗脂肪肝的疗效经临床实践被广泛证实。复肝丸载于《黑龙江省中草药制剂汇编》，是临床治疗肝炎以及肝硬化的经验方，组成：当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草。组方依据肝纤维化“气虚血瘀、湿热内蕴”的病机特点，以“益气活血、清热化湿”的治法为主，临床疗效显著。方中黄芪被誉为“补气要药”，有益气补虚之效；当归甘温质润，补血活血。二者合用，活血生血又可补益正气，使补而不滞。红花味辛，有活血通经、祛瘀止痛之效；鸡血藤有行血补血、舒筋活络之功；龙胆味苦，有清热燥湿、清肝泻火之效。诸药合用，补而不滞、淸利而不伤阴、化瘀而不伤正，共奏益气养血、活血化瘀、清热利湿之功，对脂肪性肝病具有良好的防治作用。
本发明在民间验方复肝丸的基础上，进一步优化配伍，将当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草运用数学模型“均匀设计”分析技术，进行中药配伍组合抗脂肪性肝病的研究，提供了由当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草能有效防治肝脏脂肪变性、炎症与肝纤维化的中药复方药物。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的治疗脂肪性肝病的药物，以解决现有技术中的常见的药物易产生肝毒性，疗效不佳、缺乏治疗特异性的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗脂肪性肝病的药物组合物，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～9):(1～9):(1～9):(1～9)。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～ 6):(1～9):(1～4):(1～9)。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～ 5):(1～8):(1～3):(1～9)。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～2):(1～5):(1～8):(1～3):(1～9)。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为约1:约 1:约1:约1:约1。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，黄芪与当归的重量比值为约1，且鸡血藤与当归的重量比值为约1，且红花与当归的重量比值为约1，且龙胆草与当归的重量比值为约1。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为约2:约 5:约8:约3:约9。
进一步地，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，黄芪与当归的重量比值为约2.5，且鸡血藤与当归的重量比值为约4，且红花与当归的重量比值为约1.5，且龙胆草与当归的重量比值为约4.5。
进一步地，该药物组合物进一步包含一种或多种用于治疗脂肪性肝病的药物和/或提取物。
进一步地，该药物选自以下中的一种或多种：保肝药、降糖药、抗氧化剂和降脂药。
进一步地，该保肝药为多烯磷脂酰胆碱。
进一步地，该降糖药为二甲双胍和/或罗格列酮。
进一步地，该抗氧化剂为维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素和/或大豆磷脂。
进一步地，该降脂药为阿昔莫司和/或阿托伐他汀。
进一步地，该提取物为复方牛胎肝提取物。
进一步地，该药物组合物为中药组合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，包含上述药物组合物和药学上可接受的辅料。
进一步地，该辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助留剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂。
进一步地，该药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂或口服液。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备上述药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)按比例称取适量的当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草；
(2)加热回流或超声提取1至3次，每次用水或醇的重量为药材总重量的6至15倍，每次提取1至3小时，得到提取液；
(3)将该提取液过滤后，合并滤液并浓缩成浓缩液；以及
(4)在50-65℃的温度下干燥该浓缩液，得到该药物组合物。
进一步地，该提取为加热回流提取。
进一步地，该提取的次数为2次，第一次用水或醇的重量为药材总重量的8至10倍，第二次用水或醇的重量为药材总重量的6至8倍。
进一步地，该醇为60～95％的乙醇水溶液。
进一步地，该提取的时间为1.5至2小时。
进一步地，在55-60℃的温度下干燥该浓缩液。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述药物组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗脂肪性肝病的药物中的用途。
进一步地，该脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
进一步地，该非酒精性脂肪性肝病包括以下的一种或多种：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。
进一步地，该非酒精性脂肪性肝病为脂肪性肝炎或脂肪性肝纤维化。
本发明的有益效果：
本发明的中药复方药物可显著降低脂肪肝模型大鼠/小鼠肝组织甘油三酯含量、减轻肝脏脂肪变性、肝损伤及肝纤维化，可用于制备防治单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化/肝硬化药物。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本申请要求保护的范围。
图1是本发明的制备实施例所采用的均匀设计实验方案。
图2是不同比例的药物组合物对高脂低蛋白饮食复合CCl4诱导脂肪性肝纤维化模型大鼠肝组织炎症、脂肪变性的影响。
图3是不同比例的药物组合物对高脂低蛋白饮食复合CCl4诱导脂肪性肝纤维化模型大鼠肝组织胶原沉积的影响。
图4是特定比例的药物组合物(当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草重量比例为2:5:8:3:9)对高脂低蛋白饮食复合CCl4诱导脂肪性肝纤维化模型大鼠的AST活性、肝组织TG含量(B)、肝组织Hyp 含量(C)的影响。
图5是特定比例的药物组合物(当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草重量比例为2:5:8:3:9)对高脂低蛋白饮食复合CCl4诱导诱导脂肪性肝纤维化模型大鼠肝组织胶原沉积的影响。
图6是特定比例的药物组合物(当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草重量比例为2:5:8:3:9)对高脂高糖诱导脂肪性肝纤维化模型小鼠的AST活性(A)、肝组织TG含量(B)、肝组织Hyp含量(C)的影响。
图7是特定比例的药物组合物(当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草重量比例为2:5:8:3:9)对高脂高糖诱导脂肪性肝纤维化模型小鼠肝组织胶原沉积的影响。
图2-7中N-表示正常组；M-表示模型对照组；组1～11表示当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草按照表不同配比的药物组合物；L-表示大鼠按6.75g生药/kg剂量，小鼠按9.64g生药/kg剂量；Me-表示大鼠按13.5g生药/kg剂量，小鼠按19.28g生药/kg剂量；H-表示大鼠按27g 生药/kg剂量，小鼠按38.56g生药/kg剂量；P-表示阳性对照组，大鼠按136.8g/kg剂量用多烯磷脂酰胆碱，小鼠按195.43mg/kg剂量用多烯磷脂酰胆碱。注：##P＜0.01，模型组vs.正常组；**P＜0.01，*P＜0.05，组3vs.模型组；&P＜0.05，H vs.阳性对照组(Positivecontrol,P)。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
除非另有说明，否则本文中的所有百分比，比率和比例均以重量计。除非有明确的相反表示，否则组分的重量百分比(重量％，还表示为wt％计)是基于其中包含该组分的组合物的总重量(例如，基于组合物的总量)。
在本发明中，术语“包括”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
正如背景技术部分所描述的，现有的用于治疗脂肪性肝病的常见药物易产生肝毒性，疗效不佳、缺乏治疗特异性的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种用于治疗脂肪性肝病的药物组合物，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～9):(1～9):(1～ 9):(1～9)。
在本发明中，比例、当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～9”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～8”、“1～7”、“1～6”、“1～5”、“1～4”、“1～3”、“1～2”、“2～3”、“3～4”、“4～5”、“5～6”、“6～7”、“7～8”、“8～9”、“3～5”、“4～6”、“5～7”、“6～8”、“7～9”、“2～5”、“3～6”、“4～7”、“5～8”、“6～9”、“2～6”、“3～7”、“4～8”、“5～9”、“2～7”、“3～8”、“4～9”、“2～8”、“3～9”和“2～9”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～6):(1～9):(1～4):(1～9)。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～6):(1～5):(1～8):(1～3):(1～9)。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为(1～2):(1～5):(1～8):(1～3):(1～9)。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为约1:约1:约1:约1:约1。
在本发明中，“约”是指一个特定值的±5％范围的值。例如，“约1”包括1的±5％，或从0.95到1.05。
本发明的上述特定比例的中药复方药物可显著降低模型大鼠/小鼠肝组织甘油三酯含量、减轻肝脏脂肪变性、肝损伤及肝纤维化，可用于制备防治单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化/肝硬化药物。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，黄芪与当归的重量比值为约1，且鸡血藤与当归的重量比值为约1，且红花与当归的重量比值为约1，且龙胆草与当归的重量比值为约1。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为约2:约5:约8:约3:约9。
在本发明中，“约”是指一个特定值的±5％范围的值。例如，“约2”包括2的±5％，即从1.9到2.1；“约3”包括3的±5％，即从2.85到3.15；“约5”包括5的±5％，即从4.75到5.25；“约 8”包括8的±5％，即从7.6到8.4；“约9”包括9的±5％，即从 8.55到9.45。
本发明的上述特定比例的中药复方药物，经高脂低蛋白饮食复合四氯化碳(CCl4)皮下注射及高脂肪/高糖饮食诱导的大鼠/小鼠脂肪性肝病模型实验(模型发展过程中介入干预)，并运用“均匀设计”筛选以及反复验证，本剂量配比复方药物与其他剂量配伍对照研究，结果证实，上述特定比例的中药复方药物可显著降低模型大鼠/小鼠肝组织甘油三酯含量、减轻肝脏脂肪变性、肝损伤及肝纤维化，明显优于其他配伍比例组方；上述特定比例的中药复方药物可用于制备防治单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化药物。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物包括当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，以重量比计，黄芪与当归的重量比值为约2.5，且鸡血藤与当归的重量比值为约4，且红花与当归的重量比值为约1.5，且龙胆草与当归的重量比值为约4.5。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含一种或多种用于治疗脂肪性肝病的药物和/或提取物。
在一种优选的实施方式中，该药物选自以下中的一种或多种：保肝药、降糖药、抗氧化剂和降脂药。
该药物组合物进一步包含其它可用于治疗脂肪性肝病的现有技术所涉及的其它药物，而不限于上述所举例的保肝药、降糖药、抗氧化剂和降脂药。
在一种优选的实施方式中，该保肝药为多烯磷脂酰胆碱。
其中，多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱的在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。而磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝。
在一种优选的实施方式中，该降糖药为二甲双胍和/或罗格列酮。
在一种优选的实施方式中，该抗氧化剂为维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素和/或大豆磷脂。
在一种优选的实施方式中，该降脂药为阿昔莫司和/或阿托伐他汀。
其中，阿昔莫司是一种抗脂化的降脂新药，其作为烟酸类衍生物，抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，致使游离脂肪酸进入肝脏减少， TG合成受阻，与载脂蛋白Bl00所形成的VLDL-C相应减少，LDL-C 也降低，能激活脂蛋白酯酶，减低VLDL-C和LDL-C，而降低TG 和总TC，提高HDL水平，主要用于治疗高甘油三酯血症(Ⅳ型)、高胆固醇血症Ⅱa型及Ⅱb型、Ⅲ型及V型高脂蛋白血症。
其中，阿托伐他汀即立普妥，适应症为：高胆固醇血症；冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等) 合并高胆固醇血症或混合型血脂异常。
在一种优选的实施方式中，该提取物为复方牛胎肝提取物。
其中，复方牛胎肝提取物通过IGF1、FGF等细胞因子及肌醇的作用，诱导肝细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，提高ATP合成酶的活性，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加能量合成。复方牛胎肝提取物可促进脂肪积聚，促进脂肪酸β-氧化，加速脂肪分解。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物为中药组合物或者中药组合物和其它用于治疗脂肪性肝病的药物和/或提取物的组合。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，包含上述药物组合物和药学上可接受的辅料。
在一种优选的实施方式中，本发明的药物制剂含有相对于药物制剂的重量计算总量为0.00001至50wt.％、或0.0001至10wt.％、或0.0001 至5wt.％、或0.005至1wt.％、或0.1至20wt.％、或0.5至15wt.％、或 1至5wt.％的至少一种药学上可接受的辅料。
在本发明中，术语“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
在本发明中，术语“药学上可接受的辅料”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容(即，能够引发所需的治疗效果而不会引起任何不希望的局部或全身作用)的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences.Edited by GennaroAR,19th ed.Pennsylvania:MackPublishing Company,1995)。
在一种优选的实施方式中，该辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助留剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂。
本领域技术人员将知晓如何选择具体的在上述辅料类别范围内的化学物质。例如，稀释剂可选自于以下组中：糖粉、糊精、淀粉、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、硫酸钙和碳酸钙。润湿剂可选自于以下组中：泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯 80、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯(如三醋精、甘油单硬脂酸酯和类似物)、硬脂酸聚甲醛、十二烷基硫酸钠、山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、苯扎氯铵、聚氧乙烯蓖麻油和多库酯钠。粘合剂可选自于以下组中：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和甲基纤维素。崩解剂可选自于以下组中：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、以及羧甲基纤维素钠。矫味剂可选自于以下组中：甘露糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖和乳糖。分散剂可选自于以下组中：交联羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇钠和预明胶化的玉米淀粉。增塑剂可以是二丁基癸二酸酯和 /或各种柠檬酸酯。缓释剂可选自于以下组中：羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯胶、明胶和紫胶。抗氧化剂可选自于以下组中：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。润滑剂可选自于以下组中：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。这些辅料优选为药物惰性的，或者可以具有协同或增加作用，以增强药物组合物的治疗活性。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂或口服液。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备上述药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)按比例称取适量的当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草；
(2)加热回流或超声提取1至3次，每次用水或醇的重量为药材总重量的6至15倍，每次提取1至3小时，得到提取液；
(3)将该提取液过滤后，合并滤液并浓缩成浓缩液；以及
(4)在50-65℃的温度下干燥该浓缩液，得到该药物组合物。
在一种优选的实施方式中，该提取为加热回流提取。
在一种优选的实施方式中，该提取的次数为2次，第一次用水或醇的重量为药材总重量的8至10倍，第二次用水或醇的重量为药材总重量的6至8倍。
在一种优选的实施方式中，该醇为60～95％的乙醇水溶液。
在一种优选的实施方式中，该提取的时间为1.5至2小时。
在一种优选的实施方式中，在55-60℃的温度下干燥该浓缩液。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述药物组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗脂肪性肝病的药物中的用途。
在本发明中，术语“治疗”也包括“预防”，除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。
在本发明中，术语“治疗”，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一药物组合物或某一药物制剂，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
在本发明中，术语“脂肪性肝病(fatty liver disease)”是指脂肪 (主要是甘油三酯)在肝脏过度沉积的临床病理综合征，其分为非酒精性脂肪性肝病(non-alcotholicfatty liver disease，NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease)。
在一种优选的实施方式中，该脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
在一种优选的实施方式中，该非酒精性脂肪性肝病包括以下的一种或多种：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。
在一种优选的实施方式中，该非酒精性脂肪性肝病为脂肪性肝炎或脂肪性肝纤维化。
本发明还提供一种上述药物组合物或上述药物制剂，用于预防或治疗受试者中的脂肪性肝病。
本发明还提供一种预防或治疗受试者中的脂肪性肝病的方法，包括向该受试者施用有效量的上述药物组合物或上述药物制剂。
在本发明中，术语“受试者”是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。除人以外的哺乳动物可以有利地用作代表脂肪性肝病模型的受试者。优选地，所述受试者是人。
本发明所用的药物组合物或制剂的“有效量”可以获得所需要的治疗和/或预防效果。对此用途有效的量将取决于例如药物组合物、给药方式、治疗的疾病的阶段和严重性、个体体重和总体健康状况、以及处方医师的判断。剂量的给予可以每周一次，或两天或每天一次，或甚至每天几次。可以在短期(例如数周至数月)或更长时间段(数月至数年)给予剂量单元。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例
本发明的制备实施例采用均匀设计实验方案：参照文献(梁茂新, 李东安.均匀设计在中药小复方精选中的改良应用[J].世界科学技术- 中医药现代化*思路与方法,2006,8(02):53-56.]，制备均匀设计方案 U11(115)(如图1所示)，方中当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草五味中药作为考察因子，每个因子分别取11个水平(即呈梯度递增的11种不同剂量)，考察剂量在0-50g之间，按照均匀设计表格安排各因子及水平，进行组方设计，共构建11组药物组合物。
制备实施例一
取中药材黄芪5g、鸡血藤10g、红花20g和龙胆草30g，水煎煮2 次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为0.65kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.52kg(为总药材质量的8 倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组1的药物组合物。
制备实施例二
取中药材当归5g、黄芪15g、鸡血藤25g、红花45g和龙胆草10g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.0kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.8kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组2的药物组合物。
制备实施例三
取中药材当归10g、黄芪25g、鸡血藤40g、红花15g和龙胆草45g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.35kg (为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为1.08kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组3的药物组合物。
制备实施例四
取中药材当归15g、黄芪35g、红花40g和龙胆草25g，水煎煮2 次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.15kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.92kg(为总药材质量的8 倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组4的药物组合物。
制备实施例五
取中药材当归20g、黄芪45g、鸡血藤15g、红花10g和龙胆草5g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为0.95kg (为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.76kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组5的药物组合物。
制备实施例六
取中药材当归25g、鸡血藤30g、红花35g和龙胆草40g，水煎煮 2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.3kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为1.04kg(为总药材质量的8 倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组6的药物组合物。
制备实施例七
取中药材当归30g、黄芪10g、鸡血藤45g、红花5g和龙胆草20g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.1kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.88kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组7的药物组合物。
制备实施例八
取中药材当归35g、黄芪20g、鸡血藤5g和红花30g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为0.9kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为0.72kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组8的药物组合物。
制备实施例九
取中药材当归40g、黄芪30g、鸡血藤20g和龙胆草35g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.25kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为1kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组9的药物组合物。
制备实施例十
取中药材当归45g、黄芪40g、鸡血藤35g、红花25g和龙胆草15g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为1.6kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为1.28kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组10的药物组合物。
制备实施例十一
取中药材当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草各50g，水煎煮2次，从沸腾计时每次1小时，第一次煎煮用水质量为2.5kg(为总药材质量的10倍)，第二次煎煮用水质量为2.0kg(为总药材质量的8倍)，合并两次煎煮液，浓缩为浓缩液，并在60℃的温度下干燥，得到组11的药物组合物。
药理活性评价
实施例1
运用高脂低蛋白饮食复合CCl4腹腔注射诱导的大鼠脂肪性肝病模型、采用均匀设计方法获得最佳的防治脂肪性肝病的药物配比组合物
1、材料和方法
1.1材料
1.1.1动物：SD雄性大鼠104只，清洁级，体重(150±10)g，由中科院上海实验动物中心提供。
1.1.2主要试剂及药物：当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草，购于上海华宇制药有限公司；高脂低蛋白饲料(79.5％玉米粉、20％猪油、 0.5％胆固醇)，购自Dyets中国分公司；四氯化碳(CCl4)、橄榄油及分析纯，均为上海国药集团化学试剂有限公司产品。甘油三酯(TG) 检测试剂盒购自浙江东欧生物工程公司；肝功能(血清AST)购自南京建成生物工程研究所；羟脯氨酸标准品、分析纯，日本株式会社产品。
1.2方法
1.2.1均匀设计药物筛选实验：102只大鼠随机分正常组(6只)及造模组(96只)。除正常组(纯玉米饲料+橄榄油3mL/kg皮下注射) 外，造模组给予高脂低蛋白饲料、同时给予30％CCl4-橄榄油溶液 3mL/kg皮下注射，每周2次，连续8周。第5周开始，造模组按前述“均匀设计”实验方案分为1-11组，每组8只；模型组8只。分别按均匀设计给药方案，将上述制备实施例1-11的药物组合物浸膏，以生理盐水配置成2.7g生药/ml，大鼠按照10ml/kg体重灌胃；模型组给予等容量生理盐水，继续造模至第8周。8周末，大鼠以2％戊巴比妥钠按2ml/kg剂量腹腔注射麻醉，下腔静脉采血，离心分离血清、取肝组织备检。
1.2.2筛选指标：血清谷草转氨酶(AST)、肝组织甘油三酯(TG)、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量。
1.2.3统计方法数据均采用SPSS 25.0软件包进行统计分析。组间比较使用q检验，p＜0.05表示有统计学意义。
均匀设计药物筛选实验结果：
模型组大鼠血清肝功能AST活性(245.7±32.6IU/L)较正常组 (34.7±5.6IU/L)明显升高；肝组织TG含量(149.57±22.8mg/g肝组织)、肝组织Hyp含量(421.57±35.71μg/g肝组织)较正常组(TG： 15.78±4.12mg/g；肝组织Hyp：179.23±24.42μg/g肝组织)显著升高(均 P<0.001)(如表1所示)，病理观察模型组肝组织脂肪变性程度重、肝纤维化程度在S2∽S3之间，提示脂肪性肝炎/肝纤维化模型成功(图 2、图3)。
表1 AST、TG、Hyp含量测定
Figure RE-GDA0003354674580000151
Figure RE-GDA0003354674580000161
其中，数值表示方式为平均值±标准差。组合1-11与模型组相比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；组合3与组合11相比较，###P<0.001。
综合血清AST水平、肝组织TG含量、肝组织Hyp含量和肝组织胶原沉积，得出组3的药物组合物疗效最佳。
3结论：
实验结果表明，以当归、黄芪、鸡血藤、红花、龙胆草组成的复方药物组合物(当归10g、黄芪25g、鸡血藤40g、红花15g、龙胆草45g，即，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为2: 5:8:3:9)，对抑制脂肪性肝炎/肝纤维化效应最佳。
实施例2
运用采用实施例1的复合模型与评价指标，证实组3的药物组合物保护脂肪性肝病疗效。
SD雄性大鼠48只，清洁级，由中科院上海实验动物中心提供供给。大鼠随机分为正常组(N)、模型组(M)、低(L)、中(Me)、高剂量(H)组3的药物组合物和多烯磷脂酰胆碱对照组(P)，每组各8只，6组共计48只。除正常组(纯玉米饲料+橄榄油3mL/kg皮下注射)外，其余各组均以高脂低蛋白饲料、同时给予30％CCl4-橄榄油溶液3mL/kg皮下注射，每周注射2次，连续8周。第5周开始，低、中、高剂量组分别给予组3的药物组合物6.75g、13.5g、27.0g生药/kg体重浸膏灌胃，对照药组给予多烯磷脂酰胆碱136.8mg/kg体重灌胃，共4周，正常组和模型组给予等容量生理盐水。用药结束后测定小鼠血清AST活性和肝组织TG含量、肝组织Hyp水平，肝组织病理天狼星红胶原染色。
试验结果表明：本发明的中药组合物中、高剂量组预防用药可降低大鼠血清AST活性、肝组织TG含量，还可降低小鼠肝脏羟脯氨酸含量(见图4)。肝组织天狼星红胶原染色结果表明，模型组汇管区可见大量胶原纤维沉积、部分可见假小叶形成；组3的药物组合物各剂量组未见假小叶形成，胶原纤维沉积减轻(见图5)。
结论：上述实验结果表明组3的中药组合物对脂肪性肝病(脂肪性肝炎/脂肪性肝纤维化)病变有预防作用。
实施例3
采用高脂高糖脂肪性肝病模型及实施例1的评价指标，证实组3 的药物组合物保护脂肪性肝病疗效。
C57BL/6雄性小鼠48只，清洁级，由中科院上海实验动物中心提供供给。大鼠随机分为正常组(N)、模型组(M)、低(L)、中(Me)、高剂量(H)组3的药物组合物和多烯磷脂酰胆碱对照组(P)，每组各8只，6组共计48只。除正常组低脂低糖饲料(D12328,Research Diets 公司)外，其余各组均以高脂高糖饲料喂养(D12331，Research Diets 公司)，连续28周。第15周开始，低、中、高剂量组分别给予组3 的中药组合物9.64g、19.28g、38.56g生药/kg体重浸膏灌胃，对照药组给予多烯磷脂酰胆碱195.43mg/kg体重灌胃，共14周，正常组和模型组给予等容量生理盐水。用药结束后测定小鼠血清AST活性和肝组织 TG含量、肝组织Hyp水平，肝组织病理天狼星红胶原染色。
试验结果表明：本发明的中药组合物中、高剂量组预防用药可降低小鼠血清AST活性、肝组织TG含量，还可降低小鼠肝脏羟脯氨酸含量(见图6)。肝组织天狼星红胶原染色结果表明，模型组汇管区可见大量胶原纤维沉积、部分可见假小叶形成；本发明的中药组合物各剂量组未见假小叶形成，胶原纤维沉积减轻(见图7)。
结论：上述实验结果表明本发明的中药组合物对脂肪性肝病(脂肪性肝炎/脂肪性肝纤维化)病变有预防作用。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体构造及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本申请实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时，本领域技术人员依据本申请的思想，基于本申请的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处，都属于本申请保护的范围。综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

Claims (22)

1.一种用于治疗脂肪性肝病的药物组合物，所述药物组合物的原料药为当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草，其特征在于，以重量比计，当归：黄芪：鸡血藤：红花：龙胆草比例为2:5: 8: 3: 9。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量比计，黄芪与当归的重量比值为2.5，且鸡血藤与当归的重量比值为4，且红花与当归的重量比值为1.5，且龙胆草与当归的重量比值为4.5。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步与一种或多种用于治疗脂肪性肝病的药物和/或提取物联用。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物选自以下中的一种或多种：保肝药、降糖药、抗氧化剂和降脂药。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述保肝药为多烯磷脂酰胆碱。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述降糖药为二甲双胍和/或罗格列酮。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素和/或大豆磷脂。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述降脂药为阿昔莫司和/或阿托伐他汀。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述提取物为复方牛胎肝提取物。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为中药组合物。
11.一种药物制剂，包含权利要求1至10中任一项所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助流剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂或口服液。
14.一种用于制备权利要求1至10中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）按比例称取适量的当归、黄芪、鸡血藤、红花和龙胆草；
（2）加热回流或超声提取1至3次，每次用水的重量为药材总重量的6至15倍，每次提取1至3小时，得到提取液；
（3）将所述提取液过滤后，合并滤液并浓缩成浓缩液；以及
（4）在50-65°C的温度下干燥所述浓缩液，得到所述药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述提取为加热回流提取。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述提取的次数为2次，第一次用水的重量为药材总重量的8至10倍，第二次用水的重量为药材总重量的6至8倍。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述提取的时间为1.5至2小时。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在55-60°C的温度下干燥所述浓缩液。
19.权利要求1至10任一项所述的药物组合物或权利要求11至13任一项所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗脂肪性肝病的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病包括以下的一种或多种：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。
22.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病为脂肪性肝炎或脂肪性肝纤维化。
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CN102302544B (zh) * 2011-08-25 2013-04-10 上海中医药大学 一种防治肝纤维化的中药组合物

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