CN111840425A - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物,所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪25~35份、金蝉花15~25份、红豆杉8~12份、西红花1~5份、枸杞10~15份、灵芝10‑20份、葛根15‑25份、绞股蓝15‑25份、酒大黄10‑20份、甘草3‑9份。本发明还提供了中药组合物的用途。本发明对糖尿病肾病大鼠肾脏有很好的保护作用,能够有效地降低肾重指数、血糖、血肌酐、尿素氮,减少蛋白尿,改糖尿病肾病大鼠肾组织的病理损伤。本发明通过下调DN大鼠肾组织TGF‑β1、p‑Smad2、p‑Smad3、α‑SMA蛋白的表达而起到降低蛋白尿、保护肾脏的作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域,具体地说,是一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其应用。
背景技术
一、糖尿病肾病与TGF-β1/smad通路
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是临床糖尿病(Diabetes mellitus,DM)患者,最严重的微血管并发症之一,同时也是导致终末期肾病(ESRD)的主要病因之一。
糖尿病肾病确切发的病机理机制十分复杂,包括了诸多因素共同参与,如遗传、肾脏血流动力学异常、血糖过高引起的代谢改变、高血压、血管活性物质代谢异常(血管紧张素、内皮素、前列腺素、生长因子等代谢异常)等因素。
转化生长因子-β,最早发现于1978年,由Delaro和Todaro研究病毒转化细胞时发现的,在哺乳动物体内,主要有TGF-β1,TGF-β2、TGF-β3三个亚型,在肾脏中,TGF-β1的分布最多,主要分布于肾小管上皮细胞和肾小球,TGF-β的受体有五种类型,分别是TβRⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ这五个亚型,其中TβRⅠ、Ⅱ两型受体胞质内区段有丝-苏氨酸激酶活性,与胞内受体的信息传递有关。Smads是一族参与TGF-β在细胞内信号传导的蛋白质,在9种Smad蛋白在哺乳动物中分离鉴定,分别是Smad1-9,其中Smad2、3与TGF-β信号传导关系密切。TGF-β1与TGF-β受体II结合后,激活TGF-βI型受体激酶。活化的TGF-βI型受体使得Smad2和Smad3磷酸化。随后,磷酸化Smad2和磷酸化Smad3与Smad4形成复合物,即共同的Smad。这个Smad复合物转送到细胞核,并调控目标基因的转录活动,从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。TGF-β/Smad通路在DN中,对ECM合成和降解产生重要影响。在TβR-II表达降低杂合型STZ致糖尿病小鼠,与TβR-II正常野生型STZ致糖尿病小鼠相比,Smad2和Smad3都有降低,Ⅳ型胶原mRNA表达也减少,说明下调Smad2/3通路,可以减少ECM的积聚。Isono等使用STZ诱导DM小鼠,发现Smad3过度表达增加了纤维连接蛋白启动因子活性,用负显性突变的Smad3可阻断其活性。
α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)因分布于血管平滑肌而命名,是一种细胞骨架蛋白,参与构成微丝结构,与细胞的分化、增殖密切相关,在正常肾脏组织中很少表达,只在肾脏血管平滑肌细胞上表达,α-SMA在肾组织的表达的增高与降低,能够反映肾脏纤维化的程度。α-SMA基因的启动子中包含两个Smad3的反应区,后者能够促进α-SMA的表达。在糖尿病肾病早期,相对正常肾脏组织,α-SMA在DN肾脏组织中表达升高,在糖尿病肾病中,由于血糖增高而导致的代谢紊乱导致了α-SMA在肾小管上皮细胞、系膜细胞、肾间质成纤维细胞等肾固有细胞中表达升高,导致肾脏固有细胞消失,肌成纤维细胞增多,细胞外基质沉积等,致使肾间质纤维化,肾小球硬化,最终导致终末期肾病。
二、糖尿病肾病中医病名、病因、病机及治则
糖尿病属于中医的“消渴”范畴,糖尿病肾病(DN)是消渴病的继发性疾病,属于现代医学病名,在中医学中并无明确的记载,大多以临床症状“胀满”、“尿浊”、“水肿”、“水病”、“关格”等作为归属范畴。关于DN中医病机,多数医家认为“肾虚络瘀”是其病机核心,在DN发生发展中起着至关重要的作用,贯穿疾病始终[胡筱娟,秦艳,刘恬园.基于肾络瘀阻病机与糖尿病肾病相关性临床研究[J].陕西中医,2015,36(12):1614-1616]。“肾虚”是指消渴病日久不愈,肾气受伤,肾主水,肾气虚惫,气化失常,开阖不利,水液聚于体内而出现水肿。肾络是肾中聚集的脉络,与肾内微循环具有同一性,特别是肾小球毛细血管,与络脉的结构特点相似,可以认为肾脏微循环隶属于肾络。“瘀”是指脏腑功能失调,气血运行失常时产生的病理产物,又是新的致病因素。消渴病日久不愈,肾气亏虚,气血津液运化输布失常,导致气滞、血瘀、水湿、痰饮、浊毒、湿热等病理产物不能及时排出或化解,蕴积体内,化生毒邪,久病入络,肾络瘀阻,导致肾脏微循环障碍,肾小球硬化和间质纤维化,最终形成糖尿病肾病[陈西慧,李敬林.中医药治疗糖尿病肾病研究概况[J].实用中医内科杂志,2015,29(06):184-185.]。故我院中医科主任金周慧以补肾益气,化瘀通络为治疗大法拟定了补肾消渴降浊颗粒来缓解DN之症状,不仅符合传统中医辨证治疗理论,也与现代医学相一致。我们前期的临床研究了也证实补肾消渴方治疗DN的确切疗效。
补肾消渴降浊颗粒处方组成为黄芪30g、金蝉花20g、红豆杉10g、西红花3g、枸杞12g、灵芝15g、葛根20g、绞股蓝20g、酒大黄15g、甘草6g,为临床协定方。适用于糖尿病肾病。功效:补肾益气,化瘀通络(滋补肝肾、益气安神、活血通络、祛脂降浊)。
主治:1.眩晕耳鸣、视物模糊、心烦失眠;肌热面赤,烦渴饮引;腰膝酸软乏力、胁肋隐痛;尿频尿浊;下肢浮肿,大便秘结、舌红或暗红、苔博白或少苔,脉沉细或濡弱;2.糖尿病肾病、慢性肾脏病2-3期,蛋白尿、高脂血症、脂肪肝。
方中黄芪味甘、性温,具有补气生血,使气旺血生,虚热自止;金蝉花性寒、味甘,具有益肾补肺,调和营卫的功效,两药一温一凉,黄芪大补脾肺之气,以资化源,使气旺血生,金蝉花益肾精、敛肺气、和营卫,则浮阳秘敛,阳生阴长,气旺血生,虚热自退,二者共为君药;红豆杉味甘、平,归肾、心经,有小毒,消肿散结,通经利尿之功,西红花味甘,性平,归心、肝经,具有活血化瘀,凉血解毒,解郁安神的功效,两药共为臣药,具有消肿散结,活血化瘀,利尿安神之功;以上四药共用起到滋补肝肾、益气安神、活血通络的作用。
枸杞味甘,性平。归肝、肾经。枸杞子甘平质润,药性平和,是平补肝肾最常使用的中药,可以减红豆杉之小毒。灵芝,性平,味甘。归心经、肺经、肝经、肾经。补气安神、养肝益精之功,可以助西红花安神之效;葛根,性凉,味甘、辛。归脾经、胃经。解肌退热、生津、升举阳气之功,可助黄芪升阳之功,解除肌热面赤,口渴引饮;助西红花活血祛瘀之功。绞股蓝,甘、苦,寒。归脾、肺经。具有益气健脾,清热解毒之功。四药共为佐药,辅佐主药共奏滋补肝肾、益气安神、活血通络、祛脂降浊之功效。酒大黄味苦,性寒。归胃、脾、大肠、肝、心经。具有泻热通便,泻火解毒之功。酒大黄可荡涤胃肠邪热,引药下行,使诸药能经脾胃肠道正常运化发挥药力。生甘草:调和诸药为使药。
中国专利文献CN104547923A、CN104547696A、CN1491719、CN104524338A、CN104606486A、CN102240301A等公开了一些治疗肾病的中药组合物,有部分药味与本发明相同,但复方均不同于本发明。熊艳文、金周慧、陈以平等在《补肾消渴方结合西医常规疗法治疗肾虚络瘀型糖尿病肾病临床研究》中公开了一种治疗糖尿病肾病的中药组合物:金蝉花20g、红豆杉10g、黄芪30g、枸杞12g、绞股蓝10g、灵芝20g、葛根20g、红花10g。关于本发明的一种治疗糖尿病肾病的中药组合及其应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是,针对现有技术中的不足,提供一种治疗糖尿病肾病的中药组合物。
本发明的第二个目的是,提供一种中药组合物的应用。
为实现上述第一个目的,本发明采取的技术方案是:一种治疗糖尿病肾病的中药组合物,所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪25~35份、金蝉花15~25份、红豆杉8~12份、西红花1~5份、枸杞10~15份、灵芝10-20份、葛根15-25份、绞股蓝15-25份、酒大黄10-20份、甘草3-9份。
所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪27~33份、金蝉花18~22份、红豆杉9~11份、西红花2~4份、枸杞11~14份、灵芝11-19份、葛根16-24份、绞股蓝16-24份、酒大黄11-19份、甘草4-8份。
所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪30份、金蝉花20份、红豆杉10份、西红花3份、枸杞12份、灵芝15份、葛根20份、绞股蓝20份、酒大黄15份、甘草6份。
为实现上述第二个目的,本发明采取的技术方案是:所述的中药组合物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
所述的药物剂型为口服制剂。
所述的口服制剂包括水煎剂、颗粒剂、分散片、胶囊剂、滴丸剂、口服液、散剂。
所述的中药组合物在制备保护糖尿病肾病患者肾脏的药物中的应用。
所述的中药组合物在制备降低糖尿病肾病患者肾重指数、血糖、血肌酐、尿素氮,减少糖尿病肾病患者蛋白尿的药物中的应用。
所述的中药组合物在制备下调TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达的药物中的应用。
本发明优点在于:
1、高脂高糖饮食联合小剂量STZ(30mg/kg)能够成功建立糖尿病肾病大鼠模型,本发明补肾消渴降浊方对糖尿病肾病大鼠肾脏有很好的保护作用,能够有效地降低肾重指数、血糖、血肌酐、尿素氮,减少蛋白尿,改糖尿病肾病大鼠肾组织的病理损伤。
2、本发明补肾消渴降浊方可能是通过下调DN大鼠肾组织TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达而起到降低蛋白尿、保护肾脏的作用。
附图说明
附图1:各组大鼠8周末体重比较。注:其中CONTROL为正常组,MODEL为模型组,BSXKF为补肾消渴降浊方组,SYKFP为肾炎康复片组。与CONTROL比#p<0.05,##p<0.01;与MODEL比*p<0.05;**p<0.01;与SYKFP比△p<0.05,△△p<0.01。(下同)
附图2:各组大鼠8周末肾重指数相比较。
附图3:各组大鼠8周末24小时尿白蛋白排泄率比较。
附图4:各组大鼠0周、4周、8周血糖的变化。
附图5:各组大鼠尿素氮的变化。
附图6:各组大鼠血肌酐的变化。
附图7:各组大鼠肾组织HE染色(×400)。其中,A.正常组,B.模型组,C.肾炎康复片组,D.补肾消渴降浊方组。
附图8:各组大鼠肾组织HE染色病理图像分析。
附图9:各组大鼠TGF-β1免疫组化(×400)。其中,A.正常组,B.模型组,C.肾炎康复片组,D.补肾消渴降浊方组。
附图10:各组大鼠α-SMA免疫组化(×400)。其中,A.正常组,B.模型组,C.肾炎康复片组,D.补肾消渴降浊方组。
附图11:各组大鼠肾脏中TGF-β1蛋白表达。
附图12:各组大鼠肾脏中TGF-β1蛋白表达比较。
附图13:各组大鼠肾脏中Smad2蛋白表达比较。
附图14:各组大鼠肾脏中Smad3蛋白表达比较。
附图15:各组大鼠肾脏中P-Smad2/P-Smad3蛋白表达。
附图16:各组大鼠肾脏中P-Smad2/P-Smad3蛋白表达比较。
附图17:各组大鼠肾脏中α-SMA蛋白表达。
附图18:各组大鼠肾脏中α-SMA蛋白表达比较。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1:中药组合物
黄芪30份、金蝉花20份、红豆杉10份、西红花3份、枸杞12份、灵芝15份、葛根20份、绞股蓝20份、酒大黄15份、甘草6份。
实施例2:中药组合物
黄芪25份、金蝉花15份、红豆杉8份、西红花1份、枸杞15份、灵芝20份、葛根25份、绞股蓝15份、酒大黄20份、甘草9份。
实施例3:中药组合物
黄芪35份、金蝉花25份、红豆杉12份、西红花5份、枸杞10份、灵芝10份、葛根15份、绞股蓝25份、酒大黄10份、甘草3份。
实施例4:中药组合物
黄芪27份、金蝉花18份、红豆杉11份、西红花4份、枸杞14份、灵芝19份、葛根24份、绞股蓝24份、酒大黄19份、甘草4份。
实施例5:中药组合物
黄芪33份、金蝉花22份、红豆杉9份、西红花2份、枸杞11份、灵芝11份、葛根16份、绞股蓝16份、酒大黄11份、甘草8份。
实施例6:中药组合物
黄芪27份、金蝉花22份、红豆杉12份、西红花2份、枸杞12份、灵芝19份、葛根20份、绞股蓝20份、酒大黄11份、甘草3份。
实施例7:中药组合物
黄芪35份、金蝉花18份、红豆杉8份、西红花4份、枸杞10份、灵芝10份、葛根25份、绞股蓝15份、酒大黄19份、甘草9份。
实施例8:中药组合物
黄芪25份、金蝉花25份、红豆杉10份、西红花5份、枸杞14份、灵芝20份、葛根16份、绞股蓝16份、酒大黄10份、甘草6份。
实施例9:中药组合物
黄芪30份、金蝉花15份、红豆杉9份、西红花1份、枸杞11份、灵芝15份、葛根24份、绞股蓝24份、酒大黄20份、甘草8份。
实施例10:中药组合物
黄芪33份、金蝉花20份、红豆杉11份、西红花3份、枸杞15份、灵芝11份、葛根15份、绞股蓝25份、酒大黄15份、甘草4份。
实施例11:中药组合物
黄芪30份、金蝉花20份、红豆杉8份、西红花3份、枸杞12份、灵芝15份、葛根20份、绞股蓝24份、酒大黄15份、甘草6份。
实施例12:水煎剂
实施例1-11的中药组合物加水煎煮,获得水煎剂。每日一剂,一般一周左右起效,三个月为一个疗程。
实施例13:颗粒剂
实施例1-11的中药组合物,加水煎煮3次,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.2的稠膏。稠膏进行喷雾干燥,得干膏细粉。将干膏细粉加入糊精,混合均匀,按常规方法制粒,干燥,制成颗粒剂。
实施例14:分散片
实施例1-11的中药组合物,加水煎煮3次,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏进行喷雾干燥,得到干膏细粉。将干膏细粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀,按常规方法制粒,干燥,加入硬脂酸镁、二氧化硅,混匀,按常规方法压片,制成分散片。
实施例15:胶囊剂
实施例1-11的中药组合物,加水煎煮3次,合并滤液,浓缩至相对密度为1.15的清膏。清膏进行喷雾干燥,得到干膏细粉。加入硬脂酸镁、滑石粉,混匀,按常规方法加入空心胶囊,制成胶囊剂。
实施例16:滴丸剂
实施例1-11的中药组合物,加水煎煮3次,合并滤液,浓缩至相对密度为1.18的清膏。清膏进行喷雾干燥,得到细粉。加入适量水或/和黄酒,制成水丸剂。或加入适量乙醇和大豆油制成软材,软材用微丸制丸机制丸,干燥,过筛,制成微丸。或以聚乙二醇为基质、二甲基硅油为冷凝液,滴制成丸,制成滴丸剂。
实施例17:口服液
实施例1-11的中药组合物,加水煎煮3次,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.2的稠膏。按常规方法取甜菊糖溶解于纯水中,加入苯甲酸钠、纯化水,与稠膏混合均匀,制成口服液。
实施例18:散剂
实施例1-11的中药组合物,直接用粉碎机粉碎成细末。过筛,然后将过筛后的细粉投入混合搅拌机充分混匀,获得散剂。
实施例19:动物实验
1材料与方法
1.1实验材料
1.1.1实验动物
30只SPF级SD雄性大鼠,体重为160-180g,由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供,(动物许可证编号SCXK(沪)2013-0016)饲养于复旦大学药学院动物房(动物实验室许可证号为SYXK(沪)2010-0099)。
1.1.2实验试剂与药品
实验药品:
(1)高脂饲料:由66.5%常规饲料,20.0%蔗糖,10.0%猪油,2.5%胆固醇,1.0%胆酸盐组成,该饲料由苏州双狮实验饲料科技有限公司提供。
(2)补肾消渴降浊方(本发明)黄芪30g、金蝉花20g、红豆杉10g、西红花3g、枸杞12g、灵芝15g、葛根20g、绞股蓝20g、酒大黄15g、甘草6g。由医院中药房制备成水煎剂。
(3)肾炎康复片:天津同仁堂制药有限公司产品,研磨后溶解于生理盐水中。
实验大鼠用量按照成人用量的20倍制成浓缩原液,4℃下冰箱保存备用。
1.1.3主要仪器
1.2实验方法
1.2.1动物造模、分组与给药
1.2.1.1动物模型30只SPF级SD雄性大鼠,适应性饲养一周后,随机抽取6只作为正常对照组,其余分为3组,每组8只,采用高脂高糖饮食加低剂量STZ(30mg/kg)的造模方法用于制作动物模型,给予高脂饲料喂养1个月(高脂饲料组成:66.5%常规饲料,20.0%蔗糖,10.0%猪油,20.0%蔗糖,2.5%胆固醇,1.0%胆酸盐)。高脂高糖饲料喂养四周之后,给予造模组大鼠腹腔注射低剂量STZ(30mg/kg),其中STZ用柠檬酸缓冲液溶解(pH:4.4)现配现用,低温避光保存,30分钟中内注射完毕,正常组则用柠檬酸缓冲液溶解(pH:4.4)腹腔注射,一周之后,尾静脉采血,用血糖仪及试纸测量大鼠血糖,如果血糖≤16.7mmol/L,可再补注射一次,四周之后再次测量,以血糖≥16.7mmol/L为造模成功标志,造模过程中所有大鼠均不使用胰岛素。
1.2.1.2分组和给药将造模成功的大鼠随机按随机数字表法随机等量分配至模型组、补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组。各组大鼠于实验开始第8周起灌胃给药:(1)正常组(6只):生理盐水灌胃;(2)模型组(8只):生理盐水灌胃;(3)补肾消渴降浊方组(8只):给予补肾消渴降浊方颗粒剂,按4.2g/kg,ig给药;(4)肾炎康复片组(8只):将肾炎康复片研磨后溶解于生理盐水中,按2.4g/kg ig;连续灌胃8周,于灌胃8周末处死大鼠。模型组大鼠在第1周死亡2只大鼠,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组分别在第2周,第3周各死亡1只大鼠。
1.2.2生化指标检测及标本提取
(1)血糖:给各组大鼠灌胃治疗之后,分别于灌胃后的第1周、4周、8周时尾静脉采血,测定大鼠血糖。
(2)尿液:第8周末,用代谢笼收集大鼠24小时尿液,在代谢笼收集大鼠尿液期间禁食不禁水,收集到大鼠尿液之后,记录各组大鼠尿量,然后用低温离心机3000转10分钟低速离心,吸取上层尿液,将收集到的尿液测定大鼠24h尿微量白蛋白(ELISA试剂盒测定,检测严格按照说明书)。
(3)血液:8周末,用3%异戊巴比妥钠麻醉大鼠后,用固定板固定大鼠,打开腹腔,分离腹主动脉,用一次性注射器腹主动脉取血,摘取两肾,去除包膜,称取右肾重量,用生理盐水冲洗后,一部分放至-80℃冰箱中备用,另一部分置于4%的多聚甲醛中固定,常规石蜡包埋、切片,以供病理和免疫组化检查,所采血液经低温冷冻离心机3000转10分钟低速离心,分离血清用于测定血肌酐Scr、血尿素氮BUN。
1.2.3肾组织病理学检测
1.2.3.1大鼠肾脏石蜡切片制备
(1)大鼠肾脏在4%多聚甲醛中固定,时间为48小时以上;
(2)乙醇梯度脱水:70%乙醇脱水24小时,80%乙醇脱水12小时,95%乙醇脱水12小时,100%乙醇脱水1小时;
(3)二甲苯透明:二甲苯:在乙醇(1:1)放置10分钟,在二甲苯Ⅰ中放置20分钟,在二甲苯Ⅱ中放置20分钟;
(4)浸蜡:在石蜡Ⅰ中浸蜡40分钟,石蜡Ⅱ中浸蜡90分钟;
(5)石蜡包埋:将融化的石蜡倒入包埋框,随后用加温的镊子迅速将浸蜡的组织块置于框内;
(6)切片:每个标本取8长切片,每张切片厚3μm,用弯镊轻轻夹取石蜡切片,再用干燥毛笔将石蜡切片取下,摊于水面,张开皱褶,将水温加热至40℃,分开石蜡切片,用经0.1%多聚赖氨酸处理的玻片沉至切片下面,贴片将切片捞出来,56℃保温箱内烘干2小时,存于4℃冰箱待用。
1.2.3.2HE染色
(1)石蜡切片脱蜡:二甲苯Ι,10分钟,二甲苯Ⅱ,10分钟;
(2)乙醇洗涤:无水乙醇Ι,2分钟,无水乙醇Ⅱ,2分钟,95%乙醇,1分钟,75乙醇,1分钟,流水冲洗1分钟;
(3)苏木精染色:Mayer苏木精,10分钟,水洗1分钟;
(4)分化:1%盐酸乙醇分化10秒,水洗20分钟;
(5)尹红染色:0.5尹红水溶液,1分钟,水洗1分钟;
(6)脱水:95%乙醇Ⅰ,30s,95%乙醇Ⅱ,30秒,无水乙醇Ⅰ,2分钟,无水乙醇Ⅱ,2分钟;
(7)透明:二甲苯Ⅰ,2分钟,二甲苯Ⅱ,2分钟;
(8)中性树胶封片。
1.2.3.3免疫组化染色(SABC法)
严格按照试剂盒说明书操作
(1)常规切片、脱蜡、水化;
(2)PBS水洗各5分钟;
(3)用蒸馏水或是PBS配置新鲜的3%H2O2,室温封闭5-10分钟,蒸馏水洗三次;
(4)抗原修复;
(5)PBS水洗5分钟;
(6)滴加正常山羊血清封闭液,室温封闭20分钟,甩去多余液体;
(7)滴加兔抗大鼠一抗,4℃过夜;
(8)PBS洗三次,每次2分钟;
(9)滴加山羊抗兔二抗,37℃中放置20分钟;
(10)PBS洗三次,每次20分钟;
(11)滴加试剂SABC,室温下放置20分钟;
(12)PBS洗四次,每次5分钟;
(13)DAB显色:DAB显色试剂盒;
(14)蒸馏水水洗,苏木素复染2分钟,盐酸酒精分化;
(15)脱水,透明,封片,镜检。
1.2.4western blot检测方法
1.2.4.1样品的准备
(1)称取适量大鼠肾脏皮质组织,放入研钵中,加入液氮,充分粉碎组织块,加入RIPA缓冲液;
(2)匀浆后加入1%的PMSF,使PMSF的最终浓度为1mM。每10毫克组织加入100-200微升RIPA裂解液;
(3)放置于冰上,充分裂解30分钟,每隔10分钟震荡一次;
(4)裂解后,转移至离心管中,4℃,12000转离心15分钟,吸取上清,-80℃保存待用;
(5)另取少量裂解的组织蛋白用来做BCA蛋白定量;
(7)用BCA蛋白定量试剂盒,BCA法测定肾脏组织蛋白含量。
1.2.4.2western blot实验
(1)取各组100μg组织蛋白,加入5×SDS上样缓冲液中,震荡,充分混匀,95℃金属浴中煮10分钟。
(2)配制10%分离胶、5%堆积胶,配置方法如下(见表1、表2)。将蒸馏水、30%AcrBis、Tris、10%SDS按配方设定的比例加入到50ml离心管中,再迅速加入APS、TEMED,混匀后,从玻璃板一侧倒入,避免有气泡,然后再用蒸馏水压平,过30-60分钟后,倒掉蒸馏水,用吸水纸吸干,灌上层积胶,插上梳子,尽量避免留有气泡。
表1不同体积10%SDS-PAGF分离胶的配方
表2不同体积5%SDS-PAGF堆积胶的配方
(3)上样:将玻璃板转移至电泳槽中,倒入适量的电泳液,拔掉梳子,然后用5ml注射器冲洗梳孔,尽量不要有碎胶残留在梳孔中,然后按实验的要求和顺序,加入蛋白样品,旁边加入蛋白Marker 2.5μ。
(4)电泳:对齐电极,红色为正极,黑色为负极,先用60V电压,电泳30分钟,当SDS-PAGF电泳至溴酚蓝在积层胶和浓缩胶分界处压缩为一条线时;电压加转化至120V,电泳60-80分钟,直至溴酚蓝电泳到分离胶底端附近。
(5)转膜:提前将10×转膜液配置成1×的转膜液,放置与4℃下提前预冷,按照分子量大小,裁剪大小合适的PVDF膜,在甲醇内浸泡10分钟,将转膜夹子、滤纸、海绵放至4℃预冷的转膜液中30分钟;电泳结束后,裁剪成预计大小,将转膜夹子黑色放至最下面,网上依次是海绵、滤纸、胶块、PVDF膜;用小试管压平胶块和PVDF膜,注意两者中间不能有气泡;然后将转膜槽接通电源,放至有碎冰的盆子中,调电流为220MA,恒流转膜,时间为40-120分钟;
(6)转膜结束后,取出PVDF膜,放置于TBST中洗三次,每次10分钟,再放入含5%脱脂牛的TBST中,在摇床上室温下封闭2小时;
(7)把封闭好的PVDF膜取出来,TBST洗三次,每次10分钟;用TBST稀释好的一抗与PVDF膜放置于杂交袋中,充分接触,4℃下过夜;
(8)第二天,用TBST洗PVDF膜三次,每次10分钟,再加入稀释好的HRP标记山羊抗兔IgG二抗,室温下振荡孵育2小时;TBST洗PVDF膜三次,每次10分钟。同样方法标记内参抗体GAPDH作对照;
(9)ECL化学发光法显影:准备ECL显色液,等量混匀A液和B液,取出PVDF膜,用滤纸吸干,蛋白面朝上,滴加ECL显色液,暗室内显色3-5分钟。采用Image LabTM图像采集和分析软件成像,并对条带进行分析。
1.3统计学方法
所有数据采用SPSS18.0统计软件进行统计分析处理,实验数据以均数±标准差(X±SD)表示,多组之间采用单因素方差分析(ANOVA检验)进行统计分析,方差齐者组间,比较用LSD检验进行统计分析,方差不齐者,采用Games-Howell检验进行统计分析,当P<0.05时,表示有统计学意义。
结果
1.1生化指标检测结果
1.1.1各组大鼠一般性状及体重、肾重指数变化
实验开始,从腹腔注射STZ一周之后,造模组大鼠就逐渐开始出现多饮多食,但形体相对正常组消瘦的症状,部分大鼠逐渐还出现毛色枯黄,没有色泽等现象,在实验过程中,正常组大鼠没有死亡,模型组死亡2只,补肾消渴降浊方组和肾炎康复片组各死亡1只。随着实验的进行,正常组大鼠体重按正常情况增长,毛色正常,而模型组及各个治疗组均出现大鼠体重增加迟缓,至实验后期,部分模型组大鼠出现白内障等眼部疾病,治疗组大鼠白内障症状很少,实验8周末,正常组为6只,模型组剩余6只,补肾消渴降浊方组和肾炎康复片组剩余7只。模型组和补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组体重均明显低于正常组(P<0.01)。模型组与补肾消渴降浊方、肾炎康复片治疗组之间体重有统计学差异(P<0.01),且补肾消渴降浊方组好于肾炎康复片组(P<0.01)。(见表3,图1)
模型组肾重指数明显高于正常组(P<0.01),补肾消渴降浊方组和肾炎康复片组与模型组相比较,均明显降低(P<0.01),提示补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组能够有效地降低肾重指数,且补肾消渴降浊方组好于肾炎康复片组(P<0.01)。(见表3,图2)
表3各组大鼠8周末体重、肾重指数、24h尿微量白蛋白排泄率的比较(X±SD)
1.1.2各组大鼠8周末24h尿白蛋白排泄率(UAER)变化情况
实验8周末时,模型组24h尿微量白蛋白排泄率与正常组比较,明显增高(P<0.01);补肾消渴降浊方组和肾炎康复片组24h尿微量白蛋白的排泄率与模型组相比较,均明显降低(P<0.01);提示补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组能有效降低蛋白尿,且补肾消渴降浊方组好于肾炎康复片组(P<0.01)。(见表3,图3)
1.1.3各组大鼠0周、4周、8周血糖的变化情况
实验0、4、8周,各造模组大鼠与正常组比较,血糖明显升高(P<0.01);实验第4周,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组与模型组比较,血糖明显降低(P<0.01),而补肾消渴降浊方和肾炎康复片组比较,无明显差异;实验第8周,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组与模型组比较,血糖明显降低(P<0.01),且补肾消渴降浊方组好于肾炎康复片组(P<0.05)。(见表4,图4)
表4各组大鼠0周、4周、8周血糖的变化情况
1.1.4各组大鼠8周末尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)的变化
实验8周末时,各造模组与正常组大鼠相比较,BUN、Scr水平明显升高(P<0.01);补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组与模型组比较,BUN、Scr水平均明显降低(P<0.01)。提示补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组对糖尿病肾病大鼠有降低BUN、Scr作用,补肾消渴降浊方组明显好于肾炎康复片组(P<0.01)。(见表5,图5、图6)
表5各组大鼠8周末尿素氮、血肌酐比较(X±SD)
1.2病理结果
1.2.1肾组织HE染色观察
HE染色结果可见:正常组大鼠,肾脏组织无明显的病理改变。模型组与正常组相比,出现肾小球系膜细胞增生,基底膜增厚,部分肾小球硬化,部分肾小管上皮细胞显示空泡样变性,有不同程度的炎性细胞浸润;与模型组比较,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组均有不同程度好转(P<0.01),且补肾消渴降浊方好于肾炎康复片(P<0.05)。(见图7、图8)
1.2.2免疫组化结果
1.2.2.1TGF-β1免疫组化表达结果
TGF-β1免疫组化表达结果显示:与正常组相比,模型组中TGF-β1要高于正常组;与模型组比较,肾炎康复片组和补肾消渴降浊方组的肾脏中TGF-β1表达依次降低;与正常组对比,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组TGF-β1表达略升高(见表6,图9)
1.2.2.2α-SMA免疫组化表达结果
α-SMA免疫组化表达结果与正常组相比,模型组中α-SMA要高于正常组;与模型组比较,肾炎康复片组、补肾消渴降浊方组的肾脏中α-SMA表达明显降低(P<0.01);与正常组对比,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组的肾脏中α-SMA表达升高(P<0.05或P<0.01)(见表6,图10)
表6各组大鼠TGF-β1、α-SMA肾组织平均灰度值比较(X±SD)
1.3 western blot结果
1.3.1TGF-β1蛋白表达情况
TGF-β1蛋白表达情况:与正常组相比,模型组的TGF-β1蛋白表达明显高于正常组(P<0.01);与模型组相比,肾炎康复片组、补肾消渴降浊方组TGF-β1蛋白表达明显的降低(P<0.01),且补肾消渴降浊方组低于肾炎康复片组(P<0.05)。(见图11、图12)
1.3.2 Smad2蛋白表达情况
Smad2蛋白表达情况:与正常组相比,模型组Smad2、Smad3蛋白表达无明显变化;与模型组相比补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组和缬沙坦组Smad2蛋白表达也无明显变化。(见图13)
1.3.3 Smad3蛋白表达情况
Smad3蛋白表达情况:与正常组相比,模型组Smad3蛋白表达无明显变化;与模型组相比补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组和缬沙坦组Smad2、Smad3蛋白表达也无明显变化。(见图14)
1.3.4 P-Smad2/P-Smad3蛋白的表达
P-Smad2、P-Smad3蛋白表达情况:与正常组相比,模型组的P-Smad2、P-Smad3蛋白表达明显高于正常组(P<0.01);与模型组相比,肾炎康复片组、补肾消渴降浊方组P-Smad2、P-Smad3蛋白表达明显的降低(P<0.01)。(见图15、图16)
1.3.5α-SMA蛋白的表达
α-SMA蛋白的表达情况:与正常组相比,模型组的α-SMA蛋白表达明显高于正常组(P<0.01);与模型组相比,补肾消渴降浊方组、肾炎康复片组α-SMA蛋白表达明显的降低(P<0.01)。(见图17、图18)
本实验中我们采用补肾消渴降浊方成人70kg体重常用剂量为每天126g,根据《实验动物学》人体与SD大鼠体重换算,确定补肾消渴降浊方治疗量组为4.2g·kg-1·d-1。本实验雄性SD大鼠采用高脂高糖饮食联合小剂量STZ(30mg/kg)的方法制作糖尿病肾病模型,在造模成功后,即出现模型组出现多饮、多食、体重降低等症状,在实验的后期,模型组大鼠也出现了毛发暗淡、精神萎靡等表现,部分模型组大鼠还出现了白内障等眼球改变,提示采用此方法能够成功的建立糖尿病肾病大鼠模型,能够表现出一些糖尿病肾病的病理改变和症状表现。
本实验测量血液和尿液等生化指标,发现模型组与正常对比组相比,体重明显减轻(P<0.01),肾重指数明显升高(P<0.01),补肾消渴降浊方治疗组与模型组相比,体重升高(P<0.01),肾重指数明显降低(P<0.01);血糖、BUN、Scr、UAER等生化指标,也显示:模型组与正常组相比,上述指标都明显身高(P<0.01);补肾消渴降浊方治疗组与模型组相比,上述指标,都有明显降低,提示补肾消渴降浊方对糖尿病肾病大鼠肾功能有一定的保护作用。
HE染色的结果也显示,补肾消渴降浊方治疗组能够明显降低糖尿病肾病大鼠肾小管空泡样变性,炎症细胞浸润,系膜细胞增生,减轻细胞外基质的堆积,提示补肾消渴降浊方能够改善糖尿病肾病大鼠的肾脏病理改变,延缓了糖尿病肾病的进展。
在本实验研究中,通过大鼠肾脏免疫组化染色,结果显示:DN模型组肾脏组织中TGF-β1和α-SMA蛋白表达要高于正常对照组;补肾消渴降浊方治疗组肾组织TGF-β1和α-SMA蛋白的表达要低于模型组;通过对大鼠肾组织进行western blot,检测结果显示:模型组肾组织中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白表达高于正常对照组,且有统计学意义(P<0.01);补肾消渴降浊方组与模型组比,肾脏组织中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达明显的降低,有统计学意义(P<0.01);正常组、模型组、补肾消渴降浊方组中Smad2/3蛋白表达没有明显变化,提示补肾消渴降浊方可能是抑制TGF-β1/Smad信号通路,下调TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达,来改善肾功能的。
综上所述,补肾消渴降浊方能显著降低血糖,降低尿素氮,降低血肌酐和蛋白尿,改善肾功能,对糖尿病肾病大鼠的病情进展能够得以延缓,改善DN所造成的肾组织形态学损害。其作用机制可能通过抑制TGF-β1/Smad通路、下调TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达有关。
实施例20:临床试验
1资料与方法
1.1病例选择
1.1.1纳入标准
(1)2型糖尿病诊断符合2007年中华中医药学会肾病分会推荐的有关标准;
(2)Mogensen分期为3-4期;
(3)24h尿蛋白>30mg;
(4)年龄40~80岁,未接受透析治疗;
(5)签署临床试验知情同意书。
1.1.2排除标准
(1)入组前3个月内发生过任何心脑血管事件(脑梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定性心绞痛、心力衰竭)者;
(2)有严重的糖尿病急性代谢并发症者;
(3)合并其他继发性高血压或原发性肾脏疾病者;
(4)既往3个月内使用过糖皮质激素者;
(5)转氨酶(ALT、AST)升高至正常范围上限2倍以上者;
(6)近期内(4周内)有严重感染者;
(7)妊娠或哺乳期妇女及对试验药物过敏者;
(8)对本研究了解不充分、不愿参加,或依从性差者;
(9)不能配合饮食控制,或不按规定用药而影响疗效判定者。
1.2一般资料
70例病例均为2015年6月至2017年6月医院中医肾病专科门诊和内分泌科门诊收治的患者,采用随机数字表法分为治疗组和对照组,每组35例。治疗组中男性16例,女性19例;平均年龄(64.5±11.3)岁;病程2~16年,平均(8.6±4.4)年。对照组中男性15例,女性20例;平均年龄(64.0±12.9)岁;病程2~16年,平均(8.7±4.3)年。两组患者的性别、年龄、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、糖化血红蛋白(HbA1c)等基线资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.3治疗方法
1.3.1对照组予西医常规治疗,所有患者治疗期间均禁用溶栓、抗凝药物。
(1)糖尿病教育、饮食控制(优质低蛋白饮食、限制食盐摄入)、戒烟、戒酒;
(2)采用格列奇特或胰岛素控制血糖,控制目标为空腹血糖3.9mmol/L~6.7mmol/L、餐后2h血糖7.2mmoL/L~10.0mmoL/L、糖化血红蛋白7.0%以下;
(3)血压升高者,采用ARB类降压药缬沙坦(80mg/d)控制血压;
(4)血脂升高者,采用阿托伐他汀(20mg/d)控制血脂。
疗程为4周。
1.3.2治疗组在西医常规治疗基础上,同时给予实施例1的中药组合物,由医院中药房制备成水煎剂,每次150ml,每日2次,口服。疗程为4周。
1.4观察方法
1.4.1中医证候治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准,采用积分法观察中医证候情况。主要包括下肢浮肿、腰膝酸软、夜尿频多、唇舌紫黯、肢体瘀斑、雀目内障等,按轻、中、重分别计为2分、4分、6分,无症状为0分。
1.4.2临床疗效临床疗效疗程结束后,参照《中药新药临床研究指导原则》及《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评价》中的有关标准判定临床疗效。
显效:尿白蛋白排泄率降至正常或下降1/2以上,血糖、糖化血红蛋白下降l/3或恢复正常;24h尿蛋白定量下降1/2以上;血肌酐降低≥30%。
有效:尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白有所下降,但不足显效标准;24h尿蛋白定量较治疗前下降不到1/2;血肌酐降低≥15%。
稳定:尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白有所下降,但不足有效标准;24h尿蛋白定量较治疗前无降低,或降低<15%;血肌酐无增加,或降低<15%。
无效:尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白未改善或升高;血肌酐无变化或升高。以上各疗效等级中的有关内容具备2项者,即可判定。
2结果
2.1临床疗效比较治疗组、对照组总有效率分别为97.1%、77.1%;组间临床疗效比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结果如表7所示。
表7两组临床疗效比较
2.2中医证候积分变化情况
两组治疗后中医证候积分均明显减少(P<0.05);组间治疗后比较,差异有统计学意义(P<0.05),结果见表8。
表8两组中医证候积分变化情况比较
注:与本组治疗前相比,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪25~35份、金蝉花15~25份、红豆杉8~12份、西红花1~5份、枸杞10~15份、灵芝10-20份、葛根15-25份、绞股蓝15-25份、酒大黄10-20份、甘草3-9份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪27~33份、金蝉花18~22份、红豆杉9~11份、西红花2~4份、枸杞11~14份、灵芝11-19份、葛根16-24份、绞股蓝16-24份、酒大黄11-19份、甘草4-8份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:黄芪30份、金蝉花20份、红豆杉10份、西红花3份、枸杞12份、灵芝15份、葛根20份、绞股蓝20份、酒大黄15份、甘草6份。
4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的药物剂型为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的口服制剂包括水煎剂、颗粒剂、分散片、胶囊剂、滴丸剂、口服液、散剂。
7.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备保护糖尿病肾病患者肾脏的药物中的应用。
8.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备降低糖尿病肾病患者肾重指数、血糖、血肌酐、尿素氮,减少糖尿病肾病患者蛋白尿的药物中的应用。
9.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备下调TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA蛋白的表达的药物中的应用。
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CN (1) | CN111840425A (zh) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN114081910A (zh) * | 2020-08-25 | 2022-02-25 | 上海市第七人民医院 | 用于治疗糖尿病肾病的组合物、制备方法及应用 |
CN114831312A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-08-02 | 西北工业大学 | 一种由灵芝多糖和金蝉花多糖构成的中药组合物及应用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102805281A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | 黑龙江省麒麟工贸公司 | 一种松茸多糖口服液的制备方法 |
CN103479878A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-01 | 廖昕琳 | 一种调理和治疗糖尿病的药膳茶 |
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2020
- 2020-09-04 CN CN202010919495.3A patent/CN111840425A/zh active Pending
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