CN104856986A - 5-羟甲基糠醛在制备抗肝纤维化药物中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,主要公开了5-羟甲基糠醛[5-(hydroxymethyl)-2-furaldehyde, 5-HMF]在制备抗肝纤维化药物中的新用途。经实验研究表明:5-HMF对酒精联合四氯化碳诱导(CCl4)的肝纤维化小鼠具有显著的治疗作用。因此,可以使用该有效成分制备抗肝纤维化的药物、保健品、食品添加剂或复方制剂等。其药物或保健品现有的任何剂型,如片剂,胶囊剂,粉针剂,注射剂,丸剂,软胶囊,颗粒剂和贴剂等。
Description
技术领域
本发明公开了5-羟甲基糠醛在制备抗肝纤维化药物的新用途,属于中药中化合物的新生物活性的医药技术领域。
背景技术
5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural,C6H6O3,5-HMF),也称为5-羟甲基-2-呋喃甲醛、羟甲基糠醛、5-羟甲基呋喃甲醛、5-羟甲基-2-糠醛,分子式为,是一种重要的化工原料,5-HMF是在高温度和催化条件下酸性环境中,单糖如葡萄糖或果糖脱水产生的一种醛类化合物,果糖先脱去3分子水,生成比较重要的化学中间体C6H10O5和C6H8O4,经过一系列复杂的反应,两个中间产物又会转化成带有呋喃环官能团结构的糠醛化合物(HMF)和其他反应产物。结构性质不稳定导致生成的糠醛类化合物一是进一步分解为乙酰丙酸和甲酸,二是重新聚合。研究表明,路线的中间会经历一个环状中间体,进而生成5-HMF。
5-HMF与蛋白相结合会引起中毒,对人体内脏、横纹肌的损害和对皮肤、黏膜的刺激较为严重。潜在的遗传、神经和生殖毒性,已经引起人们对其毒副作用的广泛关注。然而近年来,研究者更多的关注5-HMF有益的药理活性。
5-HMF广泛存在于多种中药炮制品中,可能是一种单味药及中药复方的活性成分,多由配伍、煎煮后产生。研究表明,5-HMF具有抗心肌缺血、抗氧化、改善学习记忆、改善血液流变性、抗酪氨酸酶、非竞争抑制氧化左旋多巴等对机体积极的效应(曲欣楠,等. 中药活性小分子5-羟甲基糠醛生物活性研究进展, 特产研究, 2014, 72-76)。
肝脏是人体的重要器官,具有新陈代谢功能而起到强大的解毒作用。肝脏疾病的超高发病率一直严重困扰人类的健康,常见的肝病包括肝炎、酒精肝、肝纤维化、肝硬化及肝癌等。肝病在全世界已蔓延开来,肝纤维化的患者在全世界达到1%的比例。在我国肝病的流行更为严重,仅乙肝病毒携带者就达1.3亿,其中慢性肝炎患者达到3000万以上的比例,其中20%的人将会发展为肝硬化。在美国,患有肝纤维化疾病的人群每年接近100万,其中肝硬化占有2.5%,约有2.5万人死于此类肝脏疾病,美国人口死亡原因中排名第7位的就是肝硬化。
肝纤维化已经成为一个迫切需要解决的健康问题。肝纤维化是可逆的病理阶段,适当治疗肝纤维化阶段,防止肝纤维化的形成,具有非常重要的意义,可以预防和治疗肝硬化。此外,单纯的肝损伤不加以重视,便会进一步演变为肝纤维化,最后有可能导致肝癌等恶性疾病。
5-HMF已经证明对CCl4诱导的急性肝损伤具有一定的保护作用(丁霞, 等.山茱萸中5-羟甲基糠醛的分离鉴定及生物活性研究, 中国中药杂志, 2008, 34, 392-396, 484),本发明人业已证明5-HMF对酒精诱导的急性肝损伤具有一定的保护作用(Li Wei, et al. Ameliorative Effect of 5-hydroxymethyl-2-furfural (5-HMF) on Acute Alcoholic Liver Oxidative Injury in Mice. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16(2): 2446-2457.)。然而,到目前为止,未见对5-HMF在治疗肝纤维化疾病方面研究报道。本发明创造性的提出并证明了5-HMF对慢性肝纤维化具有治疗作用。5-HMF廉价易得,小剂量使用安全可靠,无毒副作用,是一种非常有前途和开发价值的肝纤维化治疗剂。
发明内容
本发明提供了5-HMF在制备抗肝纤维化药物中的应用。
本发明所述的5-HMF在用于上述用途时,其口服或胃肠外给药,均是安全的,在口服情况下,其可以以任何常规的形式给药,如片剂,胶囊剂,粉针剂,注射剂,丸剂,软胶囊,颗粒剂和贴剂等。
本发明制备抗肝纤维化药物是由有效单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的,这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的,下面举几个例子,散剂是内服的粉末剂,它的赋形剂有乳糖,淀粉,糊精,碳酸钙,合成或天然硫酸铝,氧化镁,硬脂酸镁,碳酸氢钠,干燥酵母等;溶液剂的赋形剂有水,甘油,1,2-丙二醇,单糖浆,乙醇,乙二醇,聚乙二醇,山梨糖醇等;软膏剂的赋形剂可以使用脂油,含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木蜡、液体石蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。本发明的药物组合物可以按现有技术中已知的方法如混合、制粒、压片来制备。本发明药物组合物还可以包括各种药学使用的任何组分,如香味剂、着色剂、甜味剂等。
本发明的有益效果在于,5-HMF具有廉价易得,小剂量使用安全可靠,无毒副作用等优点,是一种非常有前途和开发价值的肝纤维化治疗剂。
本发明优选片剂和胶囊剂。
本发明的药物制剂组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明所述的治疗用途是通过以下实验证明的:
本发明可以通过下面的实验例进一步说明。
实验例. 5-HMF对酒精联合CCl4诱导肝纤维化的治疗作用
1.1 材料与方法
1.1.1 试验药物
5-HMF,Keddia试剂,成都贝斯特试剂有限公司,纯度>98%
护肝片,浙江医药股份有限公司新昌制药厂,批号091103;大豆油(购自于长春佳得乐超市)、四氯化碳(天津市津东天正精细化学试剂厂)、蛋白定量测试盒、丙氨酸氨基转移(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙二醛(MDA)试剂盒、超氧化物歧化酶(SOD)(南京建成生物工程研究所)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘连蛋白(LN)放免试剂盒(上海海军医学研究所)。
1.1.2实验仪器
BT125D电子天平,北京Sartorius公司;HC-2517高速离心机,安徽中科中佳公司;HH-W420数显恒温水浴箱,上海博莱科信谊药业有限责任公司;BETS-M1脱色微型圆周摇床,海门市其林贝尔仪器制造有限公司;AD200L-P高速分散组织匀浆机,上海昂尼仪器有限公司;Epoch超微量微孔板分光光度计,美国伯腾仪器有限公司;VIP SERIES-86℃超低温冰箱,SANYO公司
1.1.3 实验动物
雄性昆明小鼠,体重20±2g,购自于吉林大学实验动物中心。动物应饲养于通风,安静的环境中,定时喂食,饮水不限。
1.2 实验方法
1.2.1溶液的配制
5-HMF治疗组药物低中高三个剂量(7.5 mgkg-1、15 mgkg-1、30 mgkg-1)和阳性对照药护肝片粉碎,均使用浓度为0.5%新配置的羧甲基纤维素钠助悬;酒精以纯净水、酒精计配制成体积分数为5%和10%酒精溶液供小鼠饮用;CCl4以植物大豆油配制成含10% CCl4大豆油溶液,使用磁力搅拌器混匀溶解。
1.2.2动物实验
适应性饲养1周,其间60只雄性小鼠定时喂食,自由饮水。根据体重将60只小鼠随机选出10只分成6组:Ⅰ组为正常对照组(空白组),Ⅱ组为酒精带饮、CCl4诱导肝损伤模型组(模型对照组),Ⅲ组为护肝片组(阳性对照组),其他三组按剂量灌胃5-HMF。模型组首先给予5%酒精饮用水,一周内渐进至10%酒精饮用水,维持模型组酒精饮用水在10%直至实验终点。第4周开始给药,给药4周,造模过程中各组动物每周称量体重两次,灌胃治疗过程中每天称量体重一次,观察小鼠的体重变化趋势。给药第八周晚上9点断粮不断水,12h后眼眶取血,处死并对小鼠进行解剖,取肝脏组织。
1.2.3 血清中转氨酶指标检测
眼球取血,离心后快速用移液器枪吸取血清于4℃冰箱里冷藏保存。96孔板加样后用自动生化分析仪,参照改良赖氏法测定血清中ALT和AST的活性。
1.2.4 ELISA法测定三项血清纤维化指标
应用酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测血清中准确反映肝细胞受损程度的透明质酸(HA),Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘连蛋白(LN)的含量。
12.5 肝组织匀浆中生化指标检测
取小鼠肝脏0.4 g左右,用组织匀浆机匀浆以一定比例的冷生理盐水肝匀浆,取少量的肝匀浆离心。按试剂盒说明测定1%肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活力和10%肝匀浆中丙二醛(MDA)水平。
1.2.6 HE染色与Masson染色
小鼠处死后,取肝左叶置于4%的中性福尔马林溶液中固定,酒精浓度从低到高进行脱水,二甲苯中透明,石蜡包埋,切片,脱蜡后用HE染色、Masson染色,再经脱水透明后封固,贴上标签备用。
1.2.7 统计学分析
实验数据使用SPSS17.0软件进行均值计算和采用单因素方差分析,以 ±s形式表示,计算p值分析统计学意义。
1.3 结果
1.3.1 5-HMF对CCL4诱导小鼠慢性肝纤维化模型体重的影响
适应性饲养1周,小鼠体重逐渐增加,从第2周开始造模,与正常组比较,各组小鼠体重均呈减轻趋势。给予不同剂量的5-HMF之后,体重有所改善,图略。
1.3.2 5-HMF对小鼠慢性肝纤维化模型血清中ALT和AST含量的影响
结果表明,模型组小鼠外周血中ALT和AST活力明显升高,与空白对照组相比有极显著差异(P< 0.001),说明酒精带饮、CCL4诱导肝损伤造模成功。与模型组相比,5-HMF低剂量,中剂量组,护肝片组均可以明显降低小鼠造模6周后血清中ALT和AST水平,其差异具有显著性(P< 0.05),结果见下表。
表1 5-HMF对肝纤维化小鼠血清中ALT和AST的影响
Group | ALT(U/L) | AST(U/L) |
Control | 16.51±5.81 | 18.61±3.5 |
Model | 37.63±2.95### | 32.47±4.5### |
护肝片 | 26.17±3.27*** | 22.57±7.1* |
5-HMF(H) | 36.83±5.48 | 22.22±4.81 |
5-HMF(M) | 29.53±4.15** | 12.35±3.61*** |
5-HMF(L) | 30.05±4.54** | 18.9±5.78** |
注:与空白对照组相比### P<0.001,## P<0.01,# P<0.05;与模型组相比*** P<0.001,** P<0.01,* P<0.05(下同)
1.3.3 5-HMF对小鼠慢性肝纤维化模型小鼠血清中CⅣ, LN和HA含量的影响
与空白组比较,模型组小鼠CⅣ, LN和HA水平均显著升高(P<0.05),表明小鼠造模成功,具有肝纤维特征。在实验第七周末(即给药四周),血清中HA下降38.39%、LN下降18.6%以及CⅣ也下降了40.57%,血清标志物不同程度的下降,表明5-HMF可以有效的降低肝纤维化动物血清中CⅣ, LN和HA含量,结果见表2。
表2 5-HMF对肝纤维化小鼠肝组织内CⅣ, LN和HA含量的影响
Group | CⅣ(ng/ml) | LN(ng/ml) | HA(ng/ml) |
Control | 2.3±0.09 | 120.13±4.74 | 12.43±1.19 |
Model | 4.24±0.23## | 143.49±2.73# | 19.98±0.6## |
5-HMF(H) | 2.52±0.19** | 116.81±4.31** | 12.31±0.71** |
5-HMF(M) | 2.77±0.16** | 122.67±4.35* | 13.48±0.63** |
5-HMF(L) | 3.14±0.33 | 132.18±10.63 | 15.46±1.65 |
1.3.4 5-HMF对小鼠慢性肝纤维化模型小鼠肝脏中SOD和MDA的作用
鉴于对小鼠外周血中转氨酶活性的测定,发现不同剂量的5-HMF均能对血清中升高的转氨酶活性有不同程度的降低作用。因此,对小鼠肝组织中超氧化物歧化酶(MDA)的含量和肝匀浆中丙二醛(SOD)活力进行测定。结果表明:与模型组比较,5-HMF低剂量组肝组织中MDA有一定程度下降,下降了15.5%(P<0.05), SOD活性升高了28.72%(P<0.05);5-HMF中剂量组,肝组织中SOD升高37.91%,MDA下降26.07%(P<0.05);5-HMF高剂量组能降低MDA水平,降低了19.42%(P<0.01), 但对SOD的升高作用不明显; 护肝片组能显著性的降低酒精带饮、CCl4诱导造成的肝损伤,SOD活性略微升高,MDA浓度降低明显,结果见下表。
表3 5-HMF对慢性肝纤维化小鼠肝脏SOD和MDA的影响
Group | SOD(U/mg.pot) | MDA(nmol/mg.prot) |
Control | 29.18±2.331 | 2.78±0.7 |
Model | 16.62±1.3## | 4.45±0.37# |
护肝片 | 22.94±1.77* | 2.9±0.21* |
5-HMF(H) | 22.62±4 | 3.45±0.43* |
5-HMF(M) | 22.92±2.8* | 3.43±0.43* |
5-HMF(L) | 22.67±2.41* | 3.29±0.39* |
1.3.5 5-HMF对小鼠慢性肝纤维化模型小鼠肝脏组织形态学的影响
Masson染色是显示组织中纤维染色的主要方法之一,常用于胶原纤维和肌纤维的鉴别染色,病理演进过程中可出现胶原纤维增生,镜检结果见附图1。空白组小鼠结构未见异常,模型组蓝色胶原纤维增多,伴有肝细胞坏死、纤维化。各剂量组纤维形成明显减少,损伤程度明显减轻,5-HMF给药组均能不同程度减轻肝纤维化症状。
HE染色结果表明:空白组小鼠肝脏肝小叶轮廓清晰,肝细胞大小比较一致,胞浆充沛、均匀,间质无炎症表现,位于细胞的中央地带。模型组肝组织受损严重,肝细胞排列紊乱,炎性细胞浸润明显。5-HMF给药组小鼠肝脏脂肪变性不同程度的减轻,高剂量组细胞肿胀和裂解程度明显减轻,低剂量组脂肪空泡明显减少,形态接近正常,结果见附图2.
实施例 药物的实施例
制备药剂的实施例一
胶囊剂的制备 200g 5-HMF,药用淀粉适量,两者充分混匀,装胶囊,制成1000粒胶囊,每粒重0.25g,每粒含5-HMF 200mg。口服,每次4粒,每日3次。
制备药剂的实施例二
片剂的制备 200g 5-HMF,药用淀粉适量,两者充分混匀,用乙醇做粘合剂制湿颗粒,干燥,过120目筛整粒,装胶囊,每粒200 mg,每次口服1-2粒,每日2次。
制备药剂的实施例三
滴丸剂的制备 聚乙二醇4000 300g,在水浴上熔化,加入5-HMF原料200g,搅拌均匀,倾入保温管中,调节恒温装置,使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡中(温度±4℃),滴完后,将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油,再加入少量滑石粉,混匀,得5-HMF滴丸1000粒。口服,一次4粒,每日三次,饭后服用。
以上根据上述实施方式对本发明的5-HMF在制备预防抗肝纤维化药物的应用进行了说明,但本发明并不限于上述实施方式,在不脱离其要旨的范围内,可在各种方式中实施本发明。除了上述实施方式之外,其它等同技术方案也应当在其保护范围之内,在此不再一一叙述。
说明书附图:
图1:肝组织的病理变化(×200)A:空白对照组;B:模型对照组;C:5-HMF低剂量;D:5-HMF中剂量组;E:5-HMF高剂量组
图2. 肝损伤小鼠肝组织HE染色切片图(×800)A.对照组;B.模型组;C.5-HMF高剂量;D.5-HMF中剂量;E.5-HMF低剂量。
Claims (4)
1.5-羟甲基糠醛(5-HMF)在制备抗肝纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的肝纤维化疾病为酒精和四氯化碳(CCl4)联合诱导的肝纤维化。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的5-羟甲基糠醛纯度为90~99.99%。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:将5-羟甲基糠醛作为唯一活性成分或与其它药物组合,与制药中可以接受的辅助和/或添加成份混合后,按常规的制药方法和工艺要求,制成用于治疗或预防肝纤维化的制药中可接受的任何剂型,如片剂,胶囊剂,粉针剂,注射剂,丸剂,软胶囊,颗粒剂和贴剂等。
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