CN105194460A - 治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂，其包括原料药黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。本发明针对风湿热型痛风发作急性期的治疗，结合本病的中医理论认识，结合病人临床表现，通过辨证论治，组方配伍，起到了清热燥湿、利湿化浊、通络止痛的功效，具有良好的治疗作用，明显减少西药的毒副作用，在常规用量下服用，安全，有效。综合评价该发明，具有良好的治疗痛风的作用，在实验证据支持下，应该进行临床推广。

Description

治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂

技术领域

本发明涉及中国传统医药技术领域，尤其涉及一种治疗急慢性痛风的药物。

背景技术

痛风是由嘌呤代谢紊乱，尿酸产生过多或排泄减少引起的一组疾病。当血尿酸浓度过高时，易形成尿酸结晶并沉积在关节、肾脏等处，破坏吞噬细胞的细胞器，溶蚀组织，激发免疫反应，引起并加速组织异物炎性反应发展，而最常见的为沉积在关节、软骨而引起痛风性关节炎，其急性发作时表现为关节的剧烈疼痛、红肿等，成为了许多患者就诊的首要原因。该病在西方国家发病率较高，近年来，随着我国人民生活水平的不断提高，生活方式的改变，饮食结构中高嘌呤、高脂肪、高蛋白成分的变化，痛风的发病率逐年增高，已成为临床常见病、多发病。流行病学调查研究显示，自上世纪八、九十年代起，痛风的患病率在欧洲、北美、澳大利亚、中国等国家和地区成倍地增长。

中年男性患者居多，但随着生活方式的改变，患病人群已经呈现年轻化趋势；并且已经有研究发现，绝经期后的女性，且患有肥胖症、代谢性疾病和心血管类疾病的人群患痛风的风险较高。痛风患者兼患其他疾病也对痛风治疗产生了一定的影响。显著上升的痛风发病率，己严重影响了我国人民身心健康和生活质量，引起了医学界的广泛关注。

痛风的治疗包括：药物治疗、饮食控制、物理治疗、严重时需手术治疗。内服药物治疗是目前治疗痛风的常用手段。西医治疗急性期采用秋水仙碱、非留体抗炎药及糖皮质激素，慢性期采用促尿酸排泄药和抑尿酸生成药。秋水仙碱对痛风急性发作有特效，但可引起白细胞减少，再生障碍性贫血，肝细胞损害等不良反应；非留体抗炎药及糖皮质激素也具有良好的止痛作用，但难以缓解病情，并有消化道不适等诸多不良反应；促尿酸排泄药和抑尿酸生成药均有快速确实的疗效，能较快降低尿酸水平，但亦有各自的不良反应，特别是别嘌醇可导致皮疹、药物热、肝肾损害、骨髓抑制等。祖国医学源远流长，运用中医药治疗痛风己经有2000多年的历史，通过大量临床实践，对痛风的治疗积累了丰富的经验。具有一定优势，治疗手段多元化，包括内服汤剂、中成药、针灸、外敷、熏洗、民族医药等，副作用小，疗效较为肯定，已逐渐成为目前的研究热点。

中医药学几千年来对痛风性关节炎积累了丰富的临床经验并进行了大量非常有益的探索，但长期以来，中医临床医生往往根据个人的临床经验、散在的个案或者是非常不严格的临床对照试验结果来为患者制定治疗方案，极易产生偏倚。而且临床经验和个案资料的样本量很小，缺乏严格的对照，即使设置了对照组，方法也欠严谨，正是由于临床研究对方法学的重视仍不够，影响了研究结论的推广。临床工作中在中医、西医及中西医结合、各种内治法、外治法这些方法中，哪种更有效，哪种药物组合方案更合理，这些问题困扰着临床医师，让临床医师很难作出最佳的选择。随着方法学的进步，随机双盲对照试验得以广泛推广及开展，为医疗实践提供了越来越多的较为可信的临床证据。但是，由于受人力、物力和实践的限制，多中心大样本的临床试验还是很少，受试对象往往局限于某些特征人群、或某些特定的区域。不足以消除随机误差对结果的影响，故在应用其结论进行临床决策之前，必须对这些研究的质量进行评价。Meta分析的作用在于增大样本含量，减少各种偏倚和随机误差，增强检验效能，因此得出的结论就更为真实可靠。结论简单明了，方便一线临床医生的应用。

本发明提供的药物就是在临床经验基础上，通过扩大临床使用范围，得到详实的临床数据的前提下，通过严谨的科学研究，得到相应的实验数据的基础上，进行中药新药的研制，经过系统的中医理论评价后，提出本发明。

发明内容

本发明针对风湿热型痛风发作急性期的治疗，结合本病的中医理论认识，结合病人临床表现，通过辨证论治，组方配伍，起到了清热燥湿、利湿化浊、通络止痛的功效，具有良好的治疗作用，明显减少西药的毒副作用，在常规用量下服用，安全，有效。综合评价该发明，具有良好的治疗痛风的作用，在实验证据支持下，应该进行临床推广。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂，其中包括原料药黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。

其中，所述中药制剂中各原料药的重量份数为：

黄柏20～30重量份、防己10～20重量份、薏苡仁20～30重量份、知母20～30重量份、苍术10～20重量份、土茯苓20～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙10～20重量份、秦艽10～20重量份、粉萆薢10～20重量份、川牛膝10～20重量份、虎杖10～20重量份、陈皮10～20重量份、淡竹叶10～20重量份、石菖蒲10～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤10～20重量份、桑枝10～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

其中，所述中药制剂中各原料药的重量份数进一步优选为：

黄柏25～30重量份、防己15～20重量份、薏苡仁25～30重量份、知母25～30重量份、苍术15～20重量份、土茯苓25～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙15～20重量份、秦艽15～20重量份、粉萆薢15～20重量份、川牛膝15～20重量份、虎杖15～20重量份、陈皮15～20重量份、淡竹叶15～20重量份、石菖蒲15～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤15～20重量份、桑枝15～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

其中，所述中药制剂中各原料药的重量份数最优选为：

黄柏25重量份、防己15重量份、薏苡仁25重量份、知母25重量份、苍术15重量份、土茯苓25重量份、车前子10重量份、滑石15重量份、盐泽泻15重量份、威灵仙15重量份、秦艽15重量份、粉萆薢15重量份、川牛膝15重量份、虎杖15重量份、陈皮15重量份、淡竹叶15重量份、石菖蒲15重量份、络石藤15重量份、鸡血藤15重量份、桑枝15重量份、赤芍10重量份、生甘草5重量份。

其中，本发明提供的中药制剂为内服药剂。

其中，本发明提供的中药制剂为口服液、颗粒剂、丸剂、煎煮剂、片剂、片剂。

本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，当剂型为颗粒剂时，其包括：

第一步，将所述原料组分中的各组分按比例混合，粉碎，用相对于混合物质量4-8倍量水浸泡12-24小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的药渣和药液另存；

第二步，将第一步中的所述挥发油按质量比1∶1比例加入醇浓度为65％乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精质量比例为1∶5-8，β-环糊精与水质量比例为1∶2-4，研磨15-30分钟进行包合，得糊状物，50-60℃进行干燥，粉碎制得包合物；

第三步，将第一步获得的药液减压回收浓缩至75-85℃下相对密度为1.09-1.15得浓缩膏；

第四步，将第一步获得的药渣继续用醇浓度为70-85％乙醇回流提取1-3次，每次采用药渣质量6-9倍的乙醇，每次1-3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至75-85℃下相对密度为1.21-1.37的浓缩膏；

第五步，将第三步和第四步获得的浓缩膏合并，于真空下80℃干燥，粉碎成细粉，加第二步获得的包合物，采用超微粉碎机粉碎成300目的细粉，称取35g细粉，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，5g每袋。

本发明还提供了一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药颗粒剂，其原料药包括黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。

本发明的综合有益效果：本发明针对风湿热型痛风发作急性期的治疗，结合本病的中医理论认识，结合病人临床表现，通过辨证论治，组方配伍，起到了清热燥湿、利湿化浊、通络止痛的功效，具有良好的治疗作用，明显减少西药的毒副作用，在常规用量下服用，安全，有效。综合评价该发明，具有良好的治疗痛风的作用，在实验证据支持下，应该进行临床推广。

具体实施方式

本发明提供了一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂，其中包括原料药黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。

进一步优选，所述中药制剂仅由上述原料药制备而成。

中医辨证为风湿热型的痛风，临床表现多发病急骤，病及一个或多个关节，关节猝然红、肿、热、痛，拒按，伴随症状多为发热、口渴、恶风、头痛汗出、心烦不安、小便黄，治法应清热燥湿、利湿化浊、通络止痛。因为发病为急性期，故组方时，针对本病特点，重用黄柏、知母、滑石、虎杖、鸡血藤等清热泻火、祛湿通络，为君药组，可以迅速消解炎性反应，用防己、薏苡仁、土茯苓、泽泻、秦艽、粉萆薢、石菖蒲、络石藤等药，祛风湿、止痹痛，作为臣药组，中医理论认为，湿热相搏，病难祛除，故清热容易敛湿，祛湿容易生热，君臣合用，热祛湿易除，湿消热易散，必药到病除，此外，针对患者临床表现，加入威灵仙、川牛膝、陈皮、桑枝、赤芍等，可以起到祛风湿，通经络、补肝肾，伸筋骨之用，又可在发作急性期起到良好的理气、活血、止痛功效，起到佐药作用，风为阳邪，湿为阴邪，而湿热相搏，故防己散风于上，车前子、盐泽泻、川牛膝、滑石等药祛湿、清热于下，故为使药，全方合用，起到清热燥湿、利湿化浊、通络止痛。现代医学研究鸡血藤、赤芍、防己、薏苡仁、粉萆薢等药具有良好的降低血尿酸的作用，并且长期服用，有助于减少关节病变，降低致残率，改善患者生存质量。

所述中药制剂中各原料药的重量份数为：

黄柏20～30重量份、防己10～20重量份、薏苡仁20～30重量份、知母20～30重量份、苍术10～20重量份、土茯苓20～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙10～20重量份、秦艽10～20重量份、粉萆薢10～20重量份、川牛膝10～20重量份、虎杖10～20重量份、陈皮10～20重量份、淡竹叶10～20重量份、石菖蒲10～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤10～20重量份、桑枝10～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

所述中药制剂中各原料药的重量份数进一步优选为：

黄柏25～30重量份、防己15～20重量份、薏苡仁25～30重量份、知母25～30重量份、苍术15～20重量份、土茯苓25～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙15～20重量份、秦艽15～20重量份、粉萆薢15～20重量份、川牛膝15～20重量份、虎杖15～20重量份、陈皮15～20重量份、淡竹叶15～20重量份、石菖蒲15～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤15～20重量份、桑枝15～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

所述中药制剂中各原料药的重量份数最优选为：

黄柏25重量份、防己15重量份、薏苡仁25重量份、知母25重量份、苍术15重量份、土茯苓25重量份、车前子10重量份、滑石15重量份、盐泽泻15重量份、威灵仙15重量份、秦艽15重量份、粉萆薢15重量份、川牛膝15重量份、虎杖15重量份、陈皮15重量份、淡竹叶15重量份、石菖蒲15重量份、络石藤15重量份、鸡血藤15重量份、桑枝15重量份、赤芍10重量份、生甘草5重量份。

所述中药中各原料药的药理如下：

黄柏：拉丁名PhellodendriChinensisCortex，味苦，性寒，入肾、膀胱、大肠经，清热燥湿，泻火解毒，除骨蒸清虚热。用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿辟，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒等证。

防己：味苦、辛，性寒，入膀胱、肾经，具有利水消肿，祛风止痛的功能，用于水湿内停所致水肿，小便不利，风湿痹痛等证。

薏苡仁：拉丁名CoicisSemen，味甘、淡，性微寒，入肺、脾、大肠经，具有健脾止泻，利水除痹，排疮脓的功效，主治湿困肺胃之泄泻；湿邪侵渍肌肤之全身水肿，小便不利；湿热阻于气血之痹通以及毒热蕴结于肺肠之肺痈、肠痈等证。

知母：拉丁名AnemarrhenaeRhizoma，味苦、甘，性寒，入肺、胃、肾经，有泻热除烦，滋阴润燥、清肺止咳的作用，主治外感热病，高热烦躁，肺热燥咳，内热消渴等症状；其苦寒质润，性沉降，既能清热，又能生津，善治温热病邪入气分，热盛伤津；也用于治疗消渴症；痰热壅肺而喘，肺燥咳嗽，痰少不利；阴虚火旺，虚火上炎等症状，知母对痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌等多种细菌有抑制作用。

苍术：味辛、苦，性温，入脾、胃、肝经，有燥湿健脾，祛风胜湿，明目的作用，主要用于湿阻中焦之腹痛泻痢，脾胃不和之腹胀疼痛，呕吐纳呆；肝胃不和之腹胁胀痛、呕吐泛酸；以及寒湿外郁经络之风寒湿痹等证。

土茯苓：味甘、淡，性平，肝经；胃经；脾经，具有解毒，除湿，利关节的功效，主治梅毒，淋浊，筋骨挛痛，脚气，疔疗疮，痈肿，瘰疬，梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨疼痛等证。

车前子：味甘，性寒，入肾、膀胱经，具有利水通淋，清肝明目，清肺化痰的功效，用于小便不利，淋沥涩痛，泄泻，风热赤目肿痛，羞明多泪等证。

滑石：味甘、淡，性寒，归膀胱、肺、胃经，具有利尿通淋，清热解暑，祛湿敛疮的功效。用于热淋，石淋，尿热涩痛，暑湿烦渴，湿热水泻；外治湿疹，湿疮，痱子等证。

盐泽泻：味甘、淡，性寒，入肾、膀胱经，有利水渗湿、泻热通淋，清心肺、泻肾火的作用，主要用于脾虚水湿停滞、水湿泛滥之全身水肿；水饮痰湿之邪困阻，致清阳不升浊音不降之眩晕；湿热下注之小便不利，赤短涩痛，以及湿热黄疸等证。

威灵仙：拉丁名clematidisradixetrhizoma，味辛、咸，性温，有小毒，入膀胱经，具有祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积的功效，主治痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚，破伤风，扁桃体炎，诸骨鲠咽等证。

秦艽：拉丁名GentianaeMacrophyllaeRadix，味辛、苦，性微寒，归胃经、肝经、胆经，具有祛风湿，舒筋络，清虚热的功效，主治风湿痹痛，筋脉拘挛，骨节酸痛，日晡潮热，小儿疳积发热等证。

粉萆薢：味苦，性平，入肝、胃、膀胱经，具有利湿浊，祛风湿，清热解毒的功效，用于膏淋，白浊，带下，风湿痹痛，腰膝酸痛，下部疮疡肿毒，湿疹等证。

川牛膝：味甘、微苦，性平，入肝、肾经，具有活血祛瘀、利关节、强腰膝、利尿通淋的作用，用于血瘀闭经，痛经，跌打肿痛，风湿关节疼痛，日久腰膝酸软，热淋、血淋、尿血等证。

虎杖：味微苦，性微寒，入肝、胆、肺经，具有祛风利湿，散瘀定痛，化痰止咳的作用，用于风湿痹痛，湿热黄疸，泄泻痢疾，淋浊带下，血瘀经闭，跌打损伤，肺热咳嗽痰多等证。

陈皮：性温，味辛、苦；归脾、肺经，用于胸腹胀满等症。橘皮辛散通温，气味芳香，长于理气，能入脾肺，故既能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等症，用于湿阻中焦、脘腹痞胀、便溏泄泻，以及痰多咳嗽等证。

淡竹叶：又名竹叶，味甘、淡，性寒，入心、肺、胃经，有清热除烦、利尿通淋的作用，主要用于外感热病、心烦口渴、心胃火盛、口舌生疮、尿赤淋浊等证。

石菖蒲：味辛，性温，入心，胃经，具有开窍醒神，化湿和胃的功效，用于治疗痰蒙清窍，神昏癫狂，头晕，失眠，健忘，耳鸣，湿阻中焦，脘腹胀痛等证。

络石藤：性微寒，味苦，具有祛风通络，凉血消肿的功效，主治风湿热痹、筋脉拘挛、腰膝酸痛、喉痹、痈肿、跌扑损伤等证。《纲目》：络石，气味平和，其功主筋骨关节风热痈肿，变白耐老，即医家鲜知用者，岂以其近贱而忽之耶。服之当浸酒耳。

鸡血藤：拉丁名spatholobicaulis，味苦、甘，性温，归肝、肾经，具有扩张血管，补血活血，调经，舒筋活络的功效，主治血虚有淤之月经不调，四肢疼痛不仁，腰膝酸软、疼痛等证。

桑枝：味微苦，性平，归肝经，具有祛风湿，利关节的功效，主治风湿痹痛，肩臂，关节酸痛麻木等证。

赤芍：味苦、微苦，归肝经，具有泻肝火，清热凉血，祛瘀止痛的功效，主治肝火旺盛之目赤肿痛，头晕目眩，胸胁疼痛，温热病热入血分之身热舌绛，斑疹出血，以及血瘀经闭；火热炽盛迫血妄行之吐血尿血；妇女血热之行经过多；血行阻滞所引起的各种疼痛；血热毒盛之疮疖痈肿等证。

生甘草：别名美草、密甘(蜜甘)、密草、国老、粉草、甜草、甜根子、棒草，拉丁文名RadixGlycyrrhizae，系豆科多年生草本植物，味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，功能主治补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。

本发明提供的中药制剂为内服药剂，可以根据需要添加常规辅料成分制备成常用剂型，如口服液、颗粒剂、丸剂、煎煮剂、片剂、片剂等，优选制备成颗粒剂。

本发明还提供了上述中药制剂制备成颗粒剂的制备方法，其包括：

第一步，将所述原料组分中的各组分按比例混合，粉碎，用相对于混合物质量4-8倍量水浸泡12-24小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的药渣和药液另存；

第二步，将第一步中的所述挥发油按质量比1∶1比例加入醇浓度为65％乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精质量比例为1∶5-8，β-环糊精与水质量比例为1∶2-4，研磨15-30分钟进行包合，得糊状物，50-60℃进行干燥，粉碎制得包合物；

第三步，将第一步获得的药液减压回收浓缩至75-85℃下相对密度为1.09-1.15得浓缩膏；

第四步，将第一步获得的药渣继续用醇浓度为70-85％乙醇回流提取1-3次，每次采用药渣质量6-9倍的乙醇，每次1-3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至75-85℃下相对密度为1.21-1.37的浓缩膏；

第五步，将第三步和第四步获得的浓缩膏合并，于真空下80℃干燥，粉碎成细粉，加第二步获得的包合物，采用超微粉碎机粉碎成300目的细粉，称取35g细粉，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，5g每袋。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1颗粒剂1

将黄柏2000g、防己1000g、薏苡仁3000g、知母2000g、苍术1500g、土茯苓3000g、车前子1500g、滑石1500g、盐泽泻1500g、威灵仙1000g、秦艽2000g、粉萆薢1000g、川牛膝2000g、虎杖1500g、陈皮1500g、淡竹叶1500g、石菖蒲2000g、络石藤2000g、鸡血藤2000g、桑枝1500g、赤芍1500g、生甘草1000g混合，粉碎，用相对于混合物质量6倍量水浸泡24小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的药渣和药液另存，将所述挥发油按质量比1∶1比例加入醇浓度为65％乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精质量比例为1∶6，β-环糊精与水质量比例为1∶3，研磨30分钟进行包合，得糊状物，60℃进行干燥，粉碎制得包合物，将获得的药液减压回收浓缩至85℃下相对密度为1.12得浓缩膏，将获得的药渣继续用醇浓度为85％乙醇回流提取3次，每次采用药渣8倍质量的乙醇，每次3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至85℃下相对密度为1.30的浓缩膏，将前面获得的浓缩膏合并，于真空下80℃干燥，粉碎成细粉，加获得的包合物，采用超微粉碎机粉碎成300目的细粉，每称取35g细粉，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，5g每袋。

实施例2

黄柏2500g、防己1500g、薏苡仁2500g、知母2500g、苍术1500g、土茯苓2500g、车前子1000g、滑石1500g、盐泽泻1500g、威灵仙1500g、秦艽1500g、粉萆薢1500g、川牛膝1500g、虎杖1500g、陈皮1500g、淡竹叶1500g、石菖蒲1500g、络石藤1500g、鸡血藤1500g、桑枝1500g、赤芍1000g、生甘草500g混合，粉碎，用相对于混合物质量6倍量水浸泡24小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的药渣和药液另存，将所述挥发油按质量比1∶1比例加入醇浓度为65％乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精质量比例为1∶6，β-环糊精与水质量比例为1∶3，研磨30分钟进行包合，得糊状物，60℃进行干燥，粉碎制得包合物，将获得的药液减压回收浓缩至85℃下相对密度为1.12得浓缩膏，将获得的药渣继续用醇浓度为85％乙醇回流提取3次，每次采用药渣8倍质量的乙醇，每次3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至85℃下相对密度为1.30的浓缩膏，将前面获得的浓缩膏合并，于真空下80℃干燥，粉碎成细粉，加获得的包合物，采用超微粉碎机粉碎成300目的细粉，每称取35g细粉，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，5g每袋。

实施例3药理学毒性试验

一、实验材料：

(一)实验动物：ICR清洁级小鼠30只，20.0±2g，雌雄各半。动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2015-0001。购入后适应性饲养3d。

(二)受试药物

1、本发明药物：将实施例1制备的颗粒剂溶解在水中制备成待用药业，每1ml药液含生药13g。

(三)实验方法

取ICR小鼠20只，雌雄各半，随机分为2组，灌胃体积为0.4ml/10g，每日给药2次，间隔6小时，连续给药7d，观察给药后所有动物的自主活动、呼吸、食欲、粪便、以及其他指标；观察期间，如有小鼠死亡，则立即进行剖检。

(四)试验结果

(1)一般状态观察

给药后，观察记录小鼠行为活动，连续7d，无明显异常现象，各天然孔腔无异常分泌物，摄食饮水均正常，尿液粪便正常，小鼠无死亡。

(五)结论

一般认为最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。本发明颗粒剂临床拟用量为390g/日，根据实验小鼠最大耐受量52g生药/kg计算，折算成临床人的日摄入量为1560g/kg，此耐受量是本发明颗粒剂临床拟用量的240倍。因此，可以肯定，本药品临床应用是安全的。

本发明大鼠长期毒性试验

二、实验材料

(一)受试药物与配药

本发明实施所制的颗粒剂溶解在水中，灌胃，2次/日，间隔6小时，配置成生药浓度为13g/kg，9.75g/kg，6.5g/kg，4℃保存备用，每日摄入总量相当于6.5g/ml。

(二)实验动物

SPF级SD大鼠，280±20g，雌雄各半，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2015-0015。购入后适应性饲养3d。

(三)实验方法

(1)分组与给药途径

280±20g，SPF级SD大鼠30只，雌雄各半，按体重随机分为对照组、本发明高剂量组、中剂量组、低剂量组，相应剂量为13g/kg/d，9.75g/kg/d，6.5g/kg/d。

各给药组按剂量灌胃给药20mL/kg，对照组同法灌胃给予蒸馏水20mL/kg，试验采用灌胃给药，给药途径与临床口服用药途径一致。

(2)给药方法

本发明颗粒剂各剂量组给药2次/日，上午10时，按实验要求分别灌胃给药，间隔6小时，按体积20mL/kg，空白对照组灌胃去离子水，按20mL/kg灌胃。每周称1次体重，并根据体重调整给药量，连续给药42d后停药(临床用药1个疗程为7～14天)，恢复观察期为停药后14d。

(四)实验结果

大鼠灌胃给予本发明高剂量13g/kg/d，(临床成人拟用剂量60.00倍)、本发明液中剂量9.75g/kg/d，(临床成人拟用剂量45.00倍)、本发明低剂量6.5g/kg/d，(临床成人拟用剂量30.00倍)，2次/日，连续给药42d后与对照组比较各项检测指标如一般状态、体重、进食量、饮水量、脏器系数和组织病理学等，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官；停药恢复2周后，本发明颗粒剂高、中、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见本发明颗粒剂产生迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。试验结果说明本发明颗粒剂长期应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。

实施例4本发明颗粒剂对急性痛风性关节炎大鼠HSP70表达影响的实验研究

1材料

1.1动物雄性wistar大鼠50只，体重200±20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0013。室内恒定温度22±3℃，相对湿度50±5％，正常光照及昼夜变化规律。购入后适应性饲养7d，自由摄食饮水。

1.2药物

1.2.1受试药物本发明颗粒剂，并制备成3.25g生药/ml，4℃保存，备用。

1.2.2秋水仙碱云南植物药业有限公司生产，规格：0.5mg/片，国药准字H53020166，双蒸水配成每毫升含秋水仙碱0.0135mg。

1.3试剂与仪器

尿酸钠(Sigma公司)；PBS缓冲液粉剂(PH7.2-7.6)(武汉博士德生物工程有限公司)；苏木精(汕头市光华化学厂)；伊红(汕头市光华化学厂)；离心机(美国Thermo公司)；LeicaRM2135切片机(德国Leica公司)；LeicaEG1160包埋机(德国Leica公司)；LX-70型倒置显微镜(日本Olympus公司)

其余检测仪器及试剂盒，由北京北方生物技术研究所有限公司提供，并委托该公司进行检测。

2方法

2.1分组与造模

2.1.1分组雄性wistar大鼠50只，按照体重随机分为5组，每组10只，分别是空白组、模型组、西药组、本发明高几率组、本发明低剂量组。

2.1.2造模除空白组外，其余各组均进行造模处理，处理方式如下：将1mol/L的NaOH和尿酸钠800mg加入155ml去热源。注射用水煮沸溶解，静置冷却至室温，调节pH至7.0，待溶液呈乳白色后立即离心，将上清反复离心至晶体不在析出，4℃冷却1h后，离心收集晶体。将尿酸钠结晶(MSU)用PBS缓冲液配成。大鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉40mg/kg，选右踝关节外侧后方为穿刺点，针口斜面朝前上方与腔骨成45°夹角穿入踝关节腔，以4.5号头向关节腔注入50μlMSU溶液，以关节囊对侧鼓起为注入标准，诱导急性关节炎模型。

2.2给药高剂量组中药按13g/kg/d灌胃给药，中剂量组按6.5g/kg/d灌胃给药，西药对照的秋水仙碱按照0.135mg/kg/d给药，模型组、空白组灌胃生理盐水10mg/kg/d，2次/日，连续给药5d，并与用药的第三天造模。

2.3.观察检测治疗

2.3.1一般情况大鼠神态，步态，活跃程度等。

2.3.2病理学观察造模后处死动物，打开关节腔，迅速取出滑膜，4％甲醛溶液固定的滑膜组织，经脱水、石醋包埋、制备3μm切片，行苏木素-伊红(HE)染色。

2.3.3HSP70表达情况检测：采用LSAB免疫组化标记法。

2.3.4HSP70mRNA表达检测委托北京北方生物技术研究所有限公司检测

2.3.5统计学处理用SPSS19.0统计软件分析，计量资料以表示，多组间均数比较用单因素方差分析，方差不齐采用近似F检验Welch法，DunnettT3进行多重比较，方差齐性采用LSD进行多重比较。P＜0.05为存在明显统计学差异，P＜0.01为具有显著统计学意义。

3结果

3.1一般情况实验观察期间，空白组大鼠毛发光泽，双目有神，反应敏捷，进食正常；秋水仙碱组、本发明颗粒剂组、模型组大鼠在给予致炎后出现致炎足踝肿胀，患足不能着地，出现三足步态，活动严重受限。经治疗后秋水仙碱组、本发明颗粒剂组上述症状明显好转，模型组大鼠症状改善不明显。

3.2本发明颗粒剂对大鼠病理形态的影响正常组大鼠关节滑膜衬里层由1-2层滑膜细胞组成，且部分不连续，滑膜下层则为脂肪细胞、少量成纤维细胞与血管。模型组大鼠关节滑膜衬里层细胞明显增厚，呈“栅栏状排列，或不规则排列，滑膜组织呈绒毛状或指状肥大，衬里层细胞下的脂肪细胞减少甚至消失，并有大量成纤维细胞及胶原纤维；损伤部位及周围可见炎细胞成堆，多形核白细胞、单核细胞、异物巨细胞等炎性细胞浸润；新生血管多处可见，血管腔明显扩张充血。本发明颗粒剂组及秋水仙碱组，其炎性白细胞浸润、血管扩张情况均不同程度低于模型组。

3.3HSP70表达情况

Levene检验方差齐性(F＝0.087，P＝0.898)，采用LSD法检验。各组间比较差异具有统计学意义(F＝68.534，P＝0.002)。空白组HSP70表达最低，模型组略高于空白组，但无统计学意义(P＝0.143)；西药组、中药低剂量、中药高剂量组均高于模型组(P＝0.000，P＝0.000，P＝0.000，P均＜0.05)，有统计学意义；西药组、中药高剂量组表达高于中药低剂量组(P＝0.000，P＝0.000)，有统计学意义；西药组、中药高剂量组表达差异无统计学差异(P＝0.397)。

表1各组大鼠踝关节HSP70平均光密度值比较

＊与模型组相比，P＜0.01，与中药低剂量组相比，P＜0.01。

3.4HSP70mRNA的表达情况

Levene检验方差齐性(F＝1.101，P＝0.247)，采用LSD法检验。各组间比较差异具有统计学意义(F＝37.357，P＝0.001。空白组HSP70mRNA表达最低，模型组略高于空白组(P＝0.132)，无统计学意义；西药组、中药低剂量、中药高剂量组均高于模型组(P＝0.000，P＝0.000，P＝0.000)，有统计学差异；西药组、中药高剂量组表达高于中药低剂量组(P＝0.001，P＝0.003)，有统计学意义；西药组、中药高剂量组表达差异无统计学意义(P＝0.604)。

表2各组大鼠躁关节HSP70mRNA的表达情况比较

3.5血清IL-lβ、IL-10表达情况：

血清IL-lβ、IL-10：血清IL-β、IL-10指标各组之间比较：①IL-β含量：Levene检验方差不齐(F＝7.997，P＝0.000)，采用Welch法近似方差分析。各组间IL-1β含量比较，差异有统计学意义(F＝339.217，P＝0.003)。组间比较，模型组高于正常组、西药组、中药高、低剂量组P＝0.000，F＝0.001，F＝0.002，P＝0.001)西药组与中药高低于中药低剂量组(P＝0.001，P＝0.001)，差异具有统计学意义。西药组与中药高剂量组相比差异无统计学意义(P＝0.017)。②IL-10含量：Levene检验方差不齐(F＝4.938，P＝0.002)，采用Welch法近似方差分析。各组间IL-10含量比较，差异有统计学意义(F＝47.969，P＝0.000)＝组间比较，模型组低于空白组、西药组、中药高、低剂量组(P＝0.001，P＝0.000，P＝0.001，P＝0.001)；西药组与中药高剂量组均高于中药低剂量组比较(P＝0.017，P＝0.015)，差异具有统计学意义。西药组与中药高剂量组相比差异无统计学意义(P＝0.954)。

表3各组血清IL-1β表达情况

＊与模型组相比，P＜0.01，与中药低剂量组相比，P＜0.05。

表3各组大鼠血清IL10表达(x^-±s，n＝10)

＊与模型组相比，P＜0.01，与中药低剂量组相比，P＜0.05。

3.结果

痛风性关节炎为临床上难治性疾病，西药的毒性作用和副反应也很明显，对人体产生的毒副作用不容忽视。在急性痛风的临床治疗上，中医药有明显优势，具有从整体治疗，副反应少，临床疗效好，可长期服用的特点。本发明中药方剂是多年用于治疗痛风性关节炎的经验方，用于治疗急性痛风性关节炎临床效果良好。既往药理研究显示本发明颗粒剂具有显著的止痛、抑制炎症作用，但其具体的抗炎机制尚不明确。本课题采用本发明颗粒剂治疗急性痛风性关节炎大鼠，并通过检测急性痛风性关节炎大鼠受试关节滑膜组织中热休克蛋白的基因表达和蛋白合成情况，探讨热休克蛋白在炎症过程中发挥的作用，明确本发明颗粒剂是否通过对热休克蛋白表达的影响而对急性痛风性关节炎产生抗炎作用。本项实验研究结果显示：

HSP70的作为一种保护因子可提高大鼠对炎症反应的耐受力，减轻炎症刺激所引起的损伤；

本发明中药复方治疗急性痛风性关节炎明确有效，诱导体内HSP70的高表达是其治疗急性痛风性关节炎的重要作用途径之一。

实施例5本发明治疗风湿热型痛风的临床疗效观察研究

1.1基本资料

病例选自2014年3月～2015年3月，收治符合风湿热型痛风诊断标准患者115例，按照数字随机法随机分成实验组和对照组，其中实验组70例，其中男性35人，女性25人，年龄在26～73岁，平均年龄(48.12±5.91)岁，平均病程(3.13±0.58)年；对照组45人，男性31人，女性14人，年龄在23～69岁，平均年龄(47.8±6.5)岁，平均病程(2.9±0.67)年；对两组基本资料的统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2纳入及排除标准

纳入标准：严格按照量表风湿热型痛风的诊断标准，了解实验内容，并签署知情同意书者；

排除标准：中途自愿退出者，不能按照实验提供相应检查结果者，妊娠期患者，对药物过敏患者等。

1.3方法

1.3.1对照组本组采取常规治疗，要求患者严格按照痛风禁忌要求饮食起居，治疗时给予患者塞来昔布胶囊，口服，0.2g/次/日，连续服药1个月。

1.3.2实验组本组在对照组基础上，服用本发明颗粒剂

将实施例1制备的颗粒剂溶解在水中，灌服，每日2次，早晚各1次，每次1og，连续服药一个月。

1.4观察指标

1.4.1疗效评定标准痊愈：疼痛、肿胀等临床症状完全消失，实验室检查结果正常；有效：疼痛缓解，肿痛消减，实验室检查结果有部分改善；无效：不符合上述情况；总有效率＝[(痊愈+有效)/n]×100％。

1.4.2实验室检查结果分别记录每位患者血尿酸、C-反应蛋白、血沉的检查结果，并汇总分析。

1.5统计学方法

数据采用SPSS19.0软件进行统计学分析处理。计数资料用率(％)表示，计量资料以表示，组间t检验，计数资料采用X²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床效果

实验组患者，痊愈34，有效31例，无效5例，总有效率92.86％，对照组痊愈17例，有效21例，无效7例，总有效率84.44％，实验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4两组临床效果

2.2两组治疗前、治疗后实验室检查结果

治疗前，对两组患者进行的血沉、C-反应蛋白、血尿酸水平检测，经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患者血沉、C-反应蛋白、血尿酸水平低于治疗前，经统计学分析，差异有统计学意义(P＜0.05)。实验组治疗后血尿酸水平低于对照组，经统计学分析，差异无统计学意义(P＜0.05)，实验组优于对照组。

表5两组治疗前后实验室检查结果比较

＊＊血沉(mm/h)；C-反应蛋白(mg/L)；血尿酸(μmol/L)

3讨论

痛风性关节炎是一种常见的疾病，在中医理论中被归为痹症范畴，症状严重可影响患者的行动，致使患者工作、生活受到严重的影响，需要采用合理的方法进行治疗，一般西药治疗对于患者症状的缓解有一定作用，但是不能彻底治愈，因此需要更加有效的治疗方法。中药治疗痛风，特别是痛风性的关节炎是国内常见的治疗方式，充分运用中医的治疗方法，根据患者进行辨证论治，以起到较好的治疗效果。

本研究中采用的中药颗粒剂具有清热燥湿、通络止痛的作用，本研究结果显示，实验组在临床疗效以及相应的生化指标上，都优于对照组，说明本发明颗粒剂对于痛风患者有着确切的治疗效果。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药制剂，其特征在于：包括原料药黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。

2.如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于：各原料药的重量份数为黄柏20～30重量份、防己10～20重量份、薏苡仁20～30重量份、知母20～30重量份、苍术10～20重量份、土茯苓20～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙10～20重量份、秦艽10～20重量份、粉萆薢10～20重量份、川牛膝10～20重量份、虎杖10～20重量份、陈皮10～20重量份、淡竹叶10～20重量份、石菖蒲10～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤10～20重量份、桑枝10～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

3.如权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于：各原料药的重量份数为黄柏25～30重量份、防己15～20重量份、薏苡仁25～30重量份、知母25～30重量份、苍术15～20重量份、土茯苓25～30重量份、车前子10～15重量份、滑石15～20重量份、盐泽泻15～20重量份、威灵仙15～20重量份、秦艽15～20重量份、粉萆薢15～20重量份、川牛膝15～20重量份、虎杖15～20重量份、陈皮15～20重量份、淡竹叶15～20重量份、石菖蒲15～20重量份、络石藤15～20重量份、鸡血藤15～20重量份、桑枝15～20重量份、赤芍10～15重量份、生甘草5～10重量份。

4.如权利要求1至3所述的中药制剂，其特征在于：各原料药的重量份数为黄柏25重量份、防己15重量份、薏苡仁25重量份、知母25重量份、苍术15重量份、土茯苓25重量份、车前子10重量份、滑石15重量份、盐泽泻15重量份、威灵仙15重量份、秦艽15重量份、粉萆薢15重量份、川牛膝15重量份、虎杖15重量份、陈皮15重量份、淡竹叶15重量份、石菖蒲15重量份、络石藤15重量份、鸡血藤15重量份、桑枝15重量份、赤芍10重量份、生甘草5重量份。

5.如权利要求1至4所述的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂为内服药剂。

6.如权利要求1至5所述的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂为口服液、颗粒剂、丸剂、煎煮剂、片剂、片剂。

7.权利要求1至6所述中药制剂的制备方法，其特征在于：当剂型为颗粒剂时，包括，

第一步，将所述原料组分中的各组分按比例混合，粉碎，用相对于混合物质量4-8倍量水浸泡12-24小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的药渣和药液另存；

第二步，将第一步中的所述挥发油按质量比1∶1比例加入醇浓度为65％乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精质量比例为1∶5-8，β-环糊精与水质量比例为1∶2-4，研磨15-30分钟进行包合，得糊状物，50-60℃进行干燥，粉碎制得包合物；

第三步，将第一步获得的药液减压回收浓缩至75-85℃下相对密度为1.09-1.15得浓缩膏；

第四步，将第一步获得的药渣继续用醇浓度为70-85％乙醇回流提取1-3次，每次采用药渣质量6-9倍的乙醇，每次1-3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至75-85℃下相对密度为1.21-1.37的浓缩膏；

第五步，将第三步和第四步获得的浓缩膏合并，于真空下80℃干燥，粉碎成细粉，加第二步获得的包合物，采用超微粉碎机粉碎成300目的细粉，称取35g细粉，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，5g每袋。

8.一种治疗风湿热型痛风发作急性期的中药颗粒剂，其特征在于：原料药包括黄柏、防己、薏苡仁、知母、苍术、土茯苓、车前子、滑石、盐泽泻、威灵仙、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖、陈皮、淡竹叶、石菖蒲、络石藤、鸡血藤、桑枝、赤芍和生甘草。

9.一种治疗风湿热型痛风发作急性期的药物，其特征在于：包括权利要求8所述的中药颗粒剂和塞来昔布胶囊，每份药物中为10g中药颗粒剂和0.2g塞来昔布胶囊。