CN116650600B - 一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物、方法及应用 - Google Patents

一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物、方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于中医药技术领域，公开了一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物由以下重量份数的组分制成：枸杞1‑10份、菊花10‑80份、芦荟3‑20份、土茯苓3‑20份。本发明中药组合物在体外实验中对黄嘌呤氧化酶有很好的抑制效果，具有协同作用，同时在体内实验中能够显著性的降低小鼠的血清尿酸，并且对不同组合物的比例进行筛选，筛选出较好协同作用的组合物，也为目前中药创新和发展药物的研究拓展了新的思路和方法。

Description

一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物、方法及 应用
技术领域
本发明属于中医药技术领域，尤其是一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物、方法及应用。
背景技术
近年来，由于生活水平和饮食结构的改变，我国高尿酸血症和痛风的发病率呈明显上升和年轻化趋势。高尿酸血症通常是由于体内尿酸(UA)分泌过多或排泄不足而引起的，现已被证实是引起痛风、肾功能不全、高血压、高血脂、糖尿病和肥胖等症的关键因素。因此，早期预防和治疗高尿酸血症对此类疾病的预防具有重要意义。
痛风是一种由长期高尿酸血症引起的单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，表现为关节的红肿疼痛，严重者可导致关节的活动障碍以及肾脏的损伤，属于免疫相关疾病。鉴于痛风的发病机制和并发症，我们在增强免疫力、提高肝肾功能的基础上，开始进行降低血尿酸水平(包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄)、控制炎症、改善并发症(包括针对缺血性心脏病、肥胖症、高血脂症、糖尿病和高血压的治疗)、防止机体机能病变，将是进行痛风治疗的有效策略。
目前西药是高尿酸血症的主要治疗手段，西药是高尿酸血症的主要治疗手段，根据药物的不同作用靶点可以将西药分为四大类，包括尿酸生成抑制剂、促尿酸排泄剂、加速尿酸溶解类药物、兼具抑制尿酸生成与促尿酸排泄的药物。但是研究发现，上述西药使用后引起的并发症即药物相关不良反应较多，如别嘌醇的皮肤不良反应，苯溴马隆潜在的肝毒性，以及使用拉布立酶可能会导致患者出现一过性尿酸水平升高，部分不耐受的患者出现呕吐、发热、皮疹等不良反应，给患者造成了较为明显的不良后果。因此急需一种既能降低高尿酸血症机体的尿酸水平，可以保护和修复痛风引起的肾功能损伤，同时减小不良反应的药物。
药食同源中药的安全性是确定的，适合长期服用。研究发现，很多药食同源中药在防治高尿酸血症和痛风中具有突出作用，并已在实践中获得广泛应用。
现如今也有一些相关的中药组方研究，如公开号CN112401238A的专利文件公开了一种具有降尿酸功效的中药组合物及其制备方法和应用，是由菊苣1-15份，神仙草1-15份，余甘子1-20份，槐米1-15份，野葛根1-20份，紫苏1-15份，野菊花1-10份，桑叶1-15份，乌梅1-15份，茯苓1-20份，百合1-20份，叶酸0.1-1份，壳寡糖0.1-1.5份，低聚木糖0.5-5份。公开号CN109674958A的专利文件公开了一种具有降尿酸功效的中药组合物及其制备方法和应用，是由茯苓20-80份、薏苡仁20-60份、栀子5-20份、桃仁5-20份、木瓜5-20份、黄精5-15份、淡竹叶5-15份、甘草5-15份、枸杞子2-20份、葛根30-90份、桑叶20-60份、人参2-15份制成。公开号CN106924571A是由黄柏15-25份、芦根15-25份、铁皮石斛10-20份、车前子10-20份、延胡索10-20份、龙胆根15-19份、何首乌12-18份、牛膝11-17份、汉防己10-14份、葛花10-14份、藏红花10-14份、玉竹10-14份、桑寄生10-14份、连翘11-17份、一口钟10-18份、木香10-22份、金银花15-18份、荷叶10-14份、泽泻12-18份、甘草6-12份制成。但这些组方都是由多种药材制成，药材种类多，各药材之间相互作用，很容易出现药物副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术上存在的问题，提供一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物、方法及应用。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：
一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物由以下重量份数的组分制成：
枸杞1-10份、菊花10-80份、芦荟3-20份、土茯苓3-20份。
进一步地，所述组合物由以下重量份数的组分制成：
枸杞2-8份、菊花46-80份、芦荟6-18份、土茯苓6-18份。
进一步地，所述组合物包括以下重量份数的组分：
枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份。
进一步地，所述组合物包括以下重量份数的组分：
枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份。
进一步地，所述菊花水提物的制备步骤为：将菊花中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得菊花水提物；
所述芦荟水提物的制备步骤为：将芦荟中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得芦荟水提物；
所述枸杞醇提物的制备步骤为：将枸杞中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得枸杞醇提物；
所述土茯苓醇提物的制备步骤为：将土茯苓中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得土茯苓醇提物。
如上所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
按枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物的重量份数，称取提取物，混合均匀，得四药中药组合物。
如上所述的中药组合物在制备降低血清尿酸水平药物中的应用。
如上所述的中药组合物在制备抑制黄嘌呤氧化酶活性药物中的应用。
如上所述的中药组合物在制备降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症的血清尿酸、降低肝脏黄嘌呤氧化酶的活性、改善高尿酸血症所致的肝肾损伤的药物方面中的应用。
如上所述的中药组合物在制备高尿酸血症和/或痛风的药物方面中的应用。
本发明取得的有益效果是：
1、本发明中药组合物可采用常规制备方法制备成制剂或食品，经药理研究和临床应用，表明其具有显著的治疗高尿酸血症和痛风的作用。
2、本发明中药组合物所用原料均为药食同源中药，安全性高，可长期足量服用不会产生不良作用，鉴于高尿酸血症和尿酸升高引发的代谢紊乱相关疾病人群数量巨大，且本发明的中药组合物制成的复方制剂或食品具有无毒、可长期服用的特点，本发明提供的中药组合物具有良好的应用前景。
3.本发明的中药组合物所用原料低廉，制备简便，使用方便，具有成本低廉，便于应用的优势。
4.本发明提供的中药组合物由枸杞、菊花、芦荟、土茯苓四味药食同源中药组成。组方的形成系在中药性味归经和功效应用的基础上，根据现代药理和临床研究结果，辨证分析，并经重组优化和药效验证而成。枸杞归脾、肺、肾经；具有补气养阴，健脾，润肺，益肾的功能；常用于脾胃气虚，体倦乏力，胃阴不足，口干食少，劳嗽咳血，精血不足，腰膝酸软，须发早白，内热消渴。现代药理研究表明，枸杞具有免疫调节、保护肾脏、抗肿瘤、血糖调节、抗菌消炎、预防心脑血管疾病、抗衰老、改善认知障碍、预防骨质酥松、保肝护肝等作用，也具有抑制黄嘌呤氧化酶的作用。菊花性甘、苦，寒，归肺、肝经；具有疏散风热，清肺润燥，清肝明目的功效；常用于风热感冒，肺热燥咳，头晕头痛，目赤昏花。现代药理研究表明，菊花具有降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒、抗衰老、抗癌、降血压、降血脂、通便利尿等生物活性，同时具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。方中芦荟仁性寒、淡、凉，归脾、胃、肺经，具有利水渗湿，健脾止泻，除痹，排脓，解毒散结的功效；常用于水肿，脚气，小便不利，脾虚泄泻，湿痹拘挛，肺痈，肠痈，赘疣及癌肿。土茯苓归肝、脾经，具有舒筋活络，和胃化湿的功效。常用于湿痹拘挛，腰膝关节酸重疼痛，暑湿吐泻，转筋挛痛，脚气水肿。
本发明根据高尿酸血症产生的根本原因和产生的并发症，由枸杞、土茯苓、菊花、芦荟组成。方中土茯苓清热利湿、利尿通淋，有着通利水道之效，为君药；菊花利水消肿以祛邪，健运脾胃以扶正，为臣药；枸杞生津防利水，为佐药；芦荟利尿通淋，且兼补肝肾，为使药。诸药合用，共奏清利湿热之功，又兼调补脾肾、顾护正气之效。本方通过组分之间的配伍，增强中药脾胃代谢机能，加速代谢排泄，使体内内源性代谢失衡状态得到快速复原。并通过恢复及加强人体的机能，有效抑制尿酸的生成，加速尿酸的处置排泄，控制并发症，标本兼治，实现治疗高尿酸血症和痛风的目的。
5、本发明中药组合物在体外实验中对黄嘌呤氧化酶有很好的抑制效果，具有协同作用，同时在体内实验中能够显著性的降低小鼠的血清尿酸，并且对不同组合物的比例进行筛选，筛选出较好协同作用的组合物，也为目前中药创新和发展药物的研究拓展了新的思路和方法。
6、本发明中药组合物是一种用于防治高尿酸血症及痛风的药食同源中药组合物，能够应用在制备防治高尿酸血症及痛风的药物或食品。确切的讲是治疗以高尿酸和痛风为主要表现的药食同源中药组合物中。
7、本发明表明本发明中药组合物具有显著的治疗高尿酸血症和痛风的作用。另外在本发明中所选取的中药均为药食同源且均为水提或醇提，有较高的安全性。相比于传统的西药来讲有着安全性高，可长期足量服用等优势。与此同时，还能避免西药治疗引起的诸多肝肾、皮肤不良等反应，因此中药组合物复方配伍在高尿酸血症药物的开发中有着较好的应用前景。
8、本发明优化筛选出了一种能够防治高尿酸血症和痛风的药食同源中药复方，能够安全有效地控制高尿酸血症、缓解痛风及其并发症的症状。
在本复方中筛选了一下几种药食同源中药分别是，枸杞性甘，平。归肝、肾经。其功能主治为滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，阳萎遗精，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明等症状。菊花性甘、苦，微寒。归肺、肝经。其功能主治为散风清热，平肝明目，清热解毒。用于风热感冒，头痛眩晕，目赤肿痛，眼目昏花，疮痈肿毒等症状。芦荟性苦，寒。归肝、胃、大肠经。其功能主治为泻下通便，清肝泻火，杀虫疗疳。用于热结便秘，惊痫抽搐，小儿疳积；外治癣疮。土茯苓性甘、淡，平。归肝、胃经。其功能主治为解毒，除湿，通利关节。用于梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨疼痛；湿热淋浊，带下，痈肿，瘰疬，疥癣。以上中药在金匮要略、伤寒论中均有记载，其通过清热利湿、化瘀泄浊、益肾健脾、活血化瘀等方法治疗高尿酸血症。
附图说明
图1为本发明中各组小鼠尿液尿酸含量的具体变化图；
图2为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸含量(UA)活性的影响图；
图3为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清黄嘌呤氧化酶(XOD)活性的影响图；
图4为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)活性的影响图；
图5为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠肝指数的影响图；
图6为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响图；
图7为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)的影响图；
图8为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠肾指数的影响图
图9为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清肌酐(CRE)水平的影响图；
图10为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠血清尿素氮(BEN)的影响图；
图11为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠肝肾组织病理学(肝指数)的影响图(肝组织HE染色×(400))；
图12为本发明中中药组合物对高尿酸血症小鼠肝肾组织病理学(肾指数)的影响图(肾组织HE染色×(400))。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例所表示的范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规市售产品，本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法，本发明所使用的各物质质量均为常规使用质量。
一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物由以下重量份数的组分制成：
枸杞1-10份、菊花10-80份、芦荟3-20份、土茯苓3-20份。
较优地，所述组合物由以下重量份数的组分制成：
枸杞2-8份、菊花46-80份、芦荟6-18份、土茯苓6-18份。
较优地，所述组合物包括以下重量份数的组分：
枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份。
较优地，所述组合物包括以下重量份数的组分：
枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份。较优地，所述菊花水提物的制备步骤为：将菊花中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得菊花水提物；
所述芦荟水提物的制备步骤为：将芦荟中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得芦荟水提物；
所述枸杞醇提物的制备步骤为：将枸杞中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得枸杞醇提物；
所述土茯苓醇提物的制备步骤为：将土茯苓中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得土茯苓醇提物。
如上所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
按枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物的重量份数，称取提取物，混合均匀，得四药中药组合物。
如上所述的中药组合物在制备降低血清尿酸水平药物中的应用。
如上所述的中药组合物在制备抑制黄嘌呤氧化酶活性药物中的应用。
如上所述的中药组合物在制备降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症的血清尿酸、降低肝脏黄嘌呤氧化酶的活性、改善高尿酸血症所致的肝肾损伤的药物方面中的应用。
如上所述的中药组合物在制备高尿酸血症和/或痛风的药物方面中的应用。
具体地，相关制备及检测如下：
实施例1
一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物包括以下组分：
枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物。
上述提取物制备方法为：
菊花水提物的制备步骤为：将菊花中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得菊花水提物；
芦荟水提物的制备步骤为：将芦荟中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得芦荟水提物；
枸杞醇提物的制备步骤为：将枸杞中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得枸杞醇提物；
土茯苓醇提物的制备步骤为：将土茯苓中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得土茯苓醇提物。
实施例2
一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物包括以下重量份数的组分、制备方法为：
按枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份，称取提取物，混匀，得四药中药组合物。上述枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物的制备方法同实施例1。
此提取物直接可以包装、冲服或制成各种中药制剂或食品。
实施例3
一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，所述组合物包括以下重量份数的组分、制备方法为：
按枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份，称取提取物，混匀，得四药中药组合物。上述枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物的制备方法同实施例1。
此提取物直接可以包装、冲服或制成各种中药制剂或食品。
实施例4
一种特殊营养食品的制作，步骤为：
将实施例2或3方法制备的四药中药组合物100g，加入200g糊精，按碳水化合物含量添加足够量的碳水化合物(如蔗糖和膳食纤维)、维生素C(按每日80mg添加)和D(按每日8mg添加)，混匀，50℃干燥2小时，得到既有利于降尿酸又能补充能量的补充能量类运动营养食品。
实施例5
一种颗粒剂的制作，步骤为：
将实施例2或3方法制备的四药中药组合物100g，加糊精200g，混匀，加入适量60％乙醇制成软材，过24目筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过30目筛整粒，分装，得到颗粒剂。
一种防治高尿酸血症的中药组合物，其原料及重量份数如下：在四药组合物中枸杞1-10份、菊花10-80份、芦荟3-20份、土茯苓3-20份。
较优地，所述原材料的重量配比如下：枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份。
较优地，所述原材料的重量配比如下：枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份。
本发明具有预防治疗高尿酸血症的中药组合物的药效试验证明了其防治高尿酸的作用，具体数据如下：
一、中药组合物对氧嗪酸钾与次黄嘌呤联合诱导的高尿酸血症模型小鼠的作用
1.材料与仪器
1.1动物：SPF级昆明小鼠80只，雄性，体重18-20g，由河南斯克贝斯生物科技股份有限公司提供，实验动物饲养许可证号：SYXK(津)2019-0004。
1.2药物与制备
四药组合物一：枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份。
四药组合物二：枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份。
制备方法：将枸杞、菊花、芦荟、土茯苓四味中药材粉碎后加入20倍其重量的80％
乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥得提取物。将提取物冻干后，用双蒸水进行超声溶解，加热回流后得水提物。
1.3试剂与仪器
1.3.1试剂别嘌呤醇；苯溴马隆；氧嗪酸钾；羧甲基纤维素钠；尿酸(UA)试剂盒、肌酐试剂盒(CRE)、尿素氮(BUN)试剂盒、谷丙转氨酶(ALT)试剂盒，谷草转氨酶(AST)试剂盒，以上试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。
1.3.2仪器酶标仪；电子天平；微孔板恒温振荡器。
2.方法与结果
2.1动物分组与造模
雄性昆明小鼠，随机分10组(n＝8)：正常组、模型组、别嘌呤醇组、苯溴马隆组、枸杞组、菊花组、芦荟组、土茯苓组、四药组合物一组、四药组合物二组。
小鼠适应性饲养一周后，按体重随机分组，每组8只。除正常对照组外，其余小鼠于每天早上9:00腹腔注射氧嗪酸钾(PO)100mg/kg，灌胃次黄嘌呤(HX)500mg/kg用于建立高尿酸血症模型。正常对照组小鼠腹腔注射和灌胃给予等体积生理盐水。实验第3天，给药组于造模后1h分别给予相应药物。阳性药组给予别嘌呤醇(10mg/kg)，中药处方不同比例组给药剂量按照处方剂量换算为小鼠等效剂量，其中菊花水提物6.17mg/kg、芦荟水提物2.16mg/kg、枸杞醇提物2.48mg/kg、土茯苓醇提物14.93mg/kg，在四药组合物一中剂量为12mg/kg其中(枸杞醇提物:菊花水提物:芦荟水提物:土茯苓醇提物的质量比为1:8:2:2)，在四药组合物二中剂量为12mg/kg(枸杞醇提物:菊花水提物:芦荟水提物:土茯苓醇提物的质量比为126.15:109.57:57.98:146.27)。正常对照组和高尿酸血症组灌胃给予等体积的生理盐水。每日灌胃一次，连续5天。末次给药前，禁食不禁水24h最后一天给予造模药物之后1小时取血，离心取上清。
2.2最后一天给予造模药物后一小时，取血，血清13500转/min离心20min，试剂盒测定血清UA、CRE、BEN、ALT、AST，处死小鼠，取肝、肾，称重。中药组合物对高尿酸血症小鼠各项指标的影响
2.2.1中药组合物对高尿酸血症小鼠尿液尿酸水平的影响
尿酸是一种含有碳、氮、氧、氢的杂环化合物，其分子式为C5H4N4O3，分子量为168.11g/mol.。体内尿酸的生成量和排泄量不平衡，导致血尿酸升高引起的疾病。如图，1所示，自第四天开始各组尿酸含量显著上升，经过几天治疗后各组尿酸含量开始下降，其中APL效果最为显著，中药组合物治疗效果也较为显著。
2.2.2中药组合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
如图2所示，与对照组相比，模型组血清尿酸含量显著增加，阳性药组别嘌呤醇、苯溴马隆组显著降低，说明该模型建立成功。中药单药组有一定的降尿酸作用，但远远比不上中药组合物组，说明中药组合物降尿酸作用更为明显。从图2可以看出，在组方剂量下(大部分低于药典规定的最低剂量或为最低剂量)，这些药食同源中药的降尿酸作用非常有限，仅有菊花表现出明显的降尿酸作用。但四药合用的降尿酸作用较为突出，与模型组比较，血尿酸水平显著降低，且其作用明显优于单独给药。
注：与正常组比较，P#＜0.0001；与模型组对比，P**＜0.0001
同时也可以看出，枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物四者之间具有协同作用，能够协同提高所制得中药的降尿酸作用。
2.2.3中药组合物对高尿酸血症小鼠XOD水平的影响
对痛风和高尿酸血症来说，降尿酸作用是优先考虑事项，而黄嘌呤氧化酶抑制作用强弱则体现从根本上抑制尿酸生成的效果，对痛风和高尿酸血症的治疗具有重要意义。在图3中我们可以看到，模型组血清中XOD含量显著上升，阳性药组使XOD含量显著下降，其中以苯溴马隆效果最优，在单药剂量中土茯苓对于血清XOD的抑制作用最为明显，在中药组合物中则是四药组合物的作用更为明显。因为是短期模型，血清中的XOD抑制率较肝脏XOD抑制率更为明显。因为影响血尿酸水平的因素较多，所以降低尿酸水平的手段也相应较多(如抑制尿酸生成、通过过量饮水促进尿酸排泄等)，通过从根本上抑制尿酸的生成而降低尿酸水平，能够排除饮水量大小等外部因素对降尿酸效果的影响，因而对大多数患者来说最为有效(目前市场上的一线化学药物大多为黄嘌呤氧化酶抑制剂即能说明这一点)，因此，在保证较低的血尿酸水平下保留较低的黄嘌呤氧化酶抑制活性是我们筛选中药组合物组方的主要依据。
注：与正常组比较，P#＜0.0001；与模型组对比，P**＜0.0001，P*＜0.001；
同时也可以看出，枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物四者之间具有协同作用，能够协同提高所制得中药的降尿酸作用。
图4是肾脏中XOD的含量。从图中可知，模型组肾脏中XOD含量显著上升，而阳性药物别嘌呤醇与苯溴马隆均能显著抑制造模药物引起的肾脏中XOD含量上升，其中，别嘌呤醇活性最优。在4种单一中药提取物以及四药组合物一中，除了菊花外，均显示出对于良好的降低肾脏中XOD含量的作用，其活性与阳性药物苯溴马隆相当。四药组合物而二也显示出很好的降低肾脏中XOD含量的作用，其活性优于阳性药物苯溴马隆。
2.2.4中药组合物对高尿酸血症小鼠肝脏和肾脏的影响
肝指数是指肝湿重与体重的比值，肾指数是指两肾湿重与体重的比值，结果如图5、图8所示，各组小鼠的肾指数没有统计学上的差异，但模型组肝肾指数比正常组升高，说明造摸后肝肾有一定的炎症发生，而给药组降低了肝肾指数，说明给药后对肝肾有一定的保护作用。
注：与正常组比较，P#＜0.01；与模型组对比，P*＜0.001；
谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)是肝脏功能的重要指标。ALT在肝细胞中分布最多，其升高是急性肝细胞损害的敏感标志。AST主要分布在心肌和肝脏细胞中，正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，其血清浓度可升高。
如图6、图7所示，与正常组相比，模型组的血清AST、ALT活性有显著性的升高，表明高尿酸血症模型组的肝脏功能受损；与模型组相比阳性药组与中药给药组能在一定程度上降低AST、和ALT的含量，该结果表明中药组合物能够有效保护高尿酸血症引起的肝脏损伤。
注：与正常组比较，P#＜0.01；与模型组对比，P*＜0.001；
血清肌酐(CRE)和尿素氮(BEN)是肾功能重要的评价指标，其中CRE主要由肾小球滤过并排出，当肾小球滤过率下降时，血清CRE迅速上升，因此血清CRE明显高于正常时，肾功能受损。BEN是体内氨基酸分解代谢的产物，经过肾小球自由滤过随尿排出，血清BEN浓度增加，表示肾功能受损。
如图9、图10所示，与正常组相比，模型组的CRE有所升高，给药组的CRE均降低，苯溴马隆和中药组合物组均能显著降低血清CRE这表明药物可能增加了排尿量使CRE其降低，但并不影响肾脏的排毒功能。与正常组比较，模型组的BUN有显著性差异，但别嘌呤醇的血清BUN有显著性的升高，表明APL会严重影响肾功能，而中药组合物的血清BEN与正常组和模型组比较有显著性的下降，说明中药组合物对于尿素氮(BEN)的作用优于阳性药。
注：与正常组比较，P#＜0.0001；与模型组对比，P**＜0.0001
同时也可以看出，枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物四者之间具有协同作用，能够协同提高所制得中药的降尿酸作用。
2.2.5中药组合物对高尿酸血症小鼠HE染色的影响
如图11所示，空白组肝组织结构完整，细胞排列整齐，血窦走行脉络清晰。模型组肝组织可见肝细胞气球样变，肝细胞胞质内出现脂肪空泡，肝窦变窄并伴有明显炎性细胞浸润；与模型组相比，别嘌呤醇组小鼠肝脏结构完整，与空白组类似，说明别嘌呤醇可以改善了造模药物引起的肝脏病变。与模型组相比，苯溴马隆并没有改善小鼠肝脏病理变化，甚至加剧了肝脏病变，说明苯溴马隆有一定的肝毒性。在给药组中，与模型组相比，芦荟和土茯苓加剧了肝脏病变，说明芦荟和土茯苓有一定的肝毒性；而枸杞、菊花、四药组合物一及四药组合物二均改善了造模药物引起的肝脏病变，其水肿部分渐渐缓和，脂肪空泡消失，细胞组织结构趋于完整。这表明枸杞、菊花、四药组合物一及四药组合物二具有良好的治疗高尿酸血症引起的肝脏病变。
如图12所示，空白组肾单位结构完整，肾小管结构清晰，细胞形态正常且饱满。模型组胞质疏松，部分严重至空泡化，肾小管扩张并产生局部炎性细胞浸润，肾小球边缘模糊。别嘌呤醇出现广泛肾小管扩张，肾小球萎缩变形，炎性细胞浸润，管腔内可见炎性细胞和坏死细胞碎片，说明别嘌呤醇具有严重肾毒性。苯溴马隆肾脏损伤程度与模型类似，说明苯溴马隆无严重肾毒性。在给药组中，与模型组相比，四种单一药物提取物均没有改善高尿酸血症引起的肾脏病变，但是也没有加重，说明这四种单一药物提取物无明显肾毒性；而四药组合物一、二均显著改善了高尿酸血症引起的肾脏病变，其肾脏结构与空白组类似，说明四药组合物一、二均有显著地保护肾脏的作用。
综述，四药组合物一和二均能显著降低高尿酸血症中的尿酸水平，能显著改善高尿酸血症引起的肝脏及肾脏病变；其中四药组合物二的作用效果更佳。四药组合物一和二具有开发成治疗或者辅助治疗高尿酸血症的药物或者功能食品。同时也可以看出，枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物四者之间具有协同作用，能够协同提高所制得中药的降尿酸作用。
二、中药组合物在体外酶水平对于黄嘌呤氧化酶的抑制作用
1.材料与仪器
1.1材料
枸杞、菊花、芦荟、土茯苓购自北京同仁堂有限公司，别嘌呤醇；黄嘌呤；黄嘌呤氧化酶；磷酸氢二钾；磷酸二氢钾；EDTA-2Na；氢氧化钠。
1.2仪器
酶标仪；酸碱指示计；旋转蒸发器。
1.3溶液的配制
磷酸缓冲液(0.2mol/L，pH＝7.4，PB)的配制：称取K2HPO4·3H2O9.742g，KH2PO40.995g，EDTA-2Na0.09305g，用蒸馏水溶解，0.1mol/LNaOH调节pH，并定容于250mL容量瓶中，再倒入试剂瓶中，可在4℃长时间保存。
黄嘌呤溶液：精密称量黄嘌呤，用0.1mol/LNaOH充分溶解，再加入磷酸缓冲液进行稀释。
黄嘌呤氧化酶溶液：将XOD用一定量的磷酸缓冲液稀释至3U/L。
别嘌呤醇溶液：精密称取一定量的别嘌呤醇，用DMSO溶解。
样品溶液：分别称取一定量的中药提取物溶于DMSO，过0.45μM的膜。
2.方法与结果
2.1组合物抑制黄嘌呤氧化酶实验
在96孔板中加入98μL的磷酸缓冲液，再加入不同浓度配比的组合物和0.05mM的黄嘌呤溶液，37℃孵育5min，294nm测加药组的吸光度为OD3，不加抑制剂的反应体系为对照组，检测的吸光度为OD1，加入黄嘌呤氧化酶3U/L，37℃条件下反应30min，294nm下测加药组的吸光度OD4，以不加抑制剂的反应体系为对照组OD2，每组实验三个平行。
抑制率＝(1-(OD4-OD3)/(OD2-OD1))*100％
2.2采用逐步筛选法确定中药组合物对黄嘌呤氧化酶的抑制作用
逐步筛选法是以两药联合为起点，确定最佳剂量，加入第三味药，确定三味药物的剂量，再加入第四味药物，指标是以药物对黄嘌呤氧化酶的抑制率为观测点，计算联合指数(CI)。
根据每种药物的IC50，确定药物的最大浓度，每个药物五个水平，进行联合，运用2.1的实验方法测定对黄嘌呤氧化酶的抑制效果。
两药联合结果如表1-1至表1-2所示，菊花水提物200μg/mL和枸杞醇提物25μg/mL具有很好的抑制作用且此时的CI值最小。
两药联合结果如表2-1至表2-2所示，菊花水提物200μg/mL和土茯苓醇提物100μg/mL具有很好的抑制作用但CI均大于1因此不采用。
两药联合结果如表3-1至表3-2所示，菊花水提物200μg/mL和芦荟水提物25μg/mL具有很好的抑制作用，但小于菊花水提物加枸杞醇提物，因此不采用。
两药联合结果如表4-1至表4-2所示，当菊花水提物和芦荟水提物浓度增加时抑制率反而降低，因此具有一定的拮抗作用，因此不采用。
两药联合结果如表5-1至表5-2所示，芦荟水提物200μg/mL和枸杞醇提物25μg/mL具有很好的抑制作用，但小于菊花水提物加枸杞醇提物，因此不采用。
两药联合结果如表6-1至表6-2所示，芦荟水提物200μg/mL和土茯苓醇提物50μg/mL具有很好的抑制作用，但小于菊花水提物加枸杞醇提物，因此不采用。
三药联合结果如表7-1、表7-2、所示，枸杞醇提物25μg/mL和菊花水提物200μg/mL联合芦荟水提物200μg/mL具有最大抑制率83.33％，且有很好的协同效果。
四药联合结果如表8-1所示，枸杞醇提物25μg/mL、菊花水提物200μg/mL、土茯苓醇提物50μg/mL和芦荟水提物50μg/mL联合得最佳抑制率85.37，且具有很好的协同效果。
表1-1枸杞醇提物和菊花水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表1-2枸杞醇提物和菊花水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表2-1土茯苓醇提物和菊花水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表2-2土茯苓醇提物和菊花水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表3-1菊花水提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表3-2菊花水提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表4-1枸杞醇提物和土茯苓醇提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表4-2枸杞醇提物和土茯苓醇提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表5-1枸杞醇提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
/>
表5-2枸杞醇提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表6-1土茯苓醇提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表6-2土茯苓醇提物和芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
表7-1枸杞醇提物、菊花水提物、土茯苓醇提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
表7-2枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
/>
表8-1枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(％)
2.3采用均匀设计法确定中药组合物对黄嘌呤氧化酶的抑制作用
如表9至表11所均匀实验设计相较于全面试验和正交试验设计的最主要的优点是能够大幅度的较少实验次数，缩短试验周期，从而大量节约人工和时间。对于四因素八水平即84试验，如果进行全面试验需做4096次试验，利用正交表L64安排试验至少要做64次试验，但用均匀设计表U8安排实验，只需做8次试验即可。因此均匀设计法能有效解决实验中的筛选问题。采用DPS软件对实验数据进行二次多项式逐步回归分析，得方程为Y＝62.6841051+6.667462069*X1+3.260985343*X2+0.10011067507*X4+0.11526562916*X2*X2+0.14213228055*X4*X4+0.4809103181*X1，X1＝126.15，X2＝109.57，X3＝57.98，X4＝145.27。
换算成百分制为枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份。验证均匀设计法得到的最佳配比，对黄嘌呤氧化酶的抑制率为98.17％，运用CompuSyn软件计算CI值，得0.42，其小于1，因此具有协同作用。枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份之间具有协同作用，能够协同提高所制备得到的中药组合物对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。
表9四因素八水平表
表10四因素八水平均匀设计表
表11四因素八水平均匀设计使用表
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。

Claims (6)

1.一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，其特征在于：所述组合物由以下重量份数的组分组成：
枸杞醇提物3.2份、菊花水提物53.1份、芦荟水提物13.9份、土茯苓醇提物14.5份；
所述菊花水提物的制备步骤为：将菊花中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1 h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1 h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得菊花水提物；
所述芦荟水提物的制备步骤为：将芦荟中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1 h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1 h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得芦荟水提物；
所述枸杞醇提物的制备步骤为：将枸杞中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得枸杞醇提物；
所述土茯苓醇提物的制备步骤为：将土茯苓中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得土茯苓醇提物。
2.一种用于防治高尿酸血症及痛风的四药中药组合物，其特征在于：所述组合物由以下重量份数的组分组成：
枸杞醇提物6.3份、菊花水提物62.9份、芦荟水提物14.3份、土茯苓醇提物11.2份；
所述菊花水提物的制备步骤为：将菊花中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1 h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1 h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得菊花水提物；
所述芦荟水提物的制备步骤为：将芦荟中药材粉碎后加入10倍其重量的水，煎煮1 h，过滤，再加入同样重量的水量煎煮1 h，过滤，合并两次的水煎液，浓缩，烘干，粉碎，得芦荟水提物；
所述枸杞醇提物的制备步骤为：将枸杞中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得枸杞醇提物；
所述土茯苓醇提物的制备步骤为：将土茯苓中药材粉碎后加入20倍其重量的80％乙醇，加热至95℃回流提取2次，每次2.5小时，合并两次提取液，过滤，旋蒸，真空减压干燥，将提取物冻干后粉碎，得土茯苓醇提物。
3.如权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
按枸杞醇提物、菊花水提物、芦荟水提物、土茯苓醇提物的重量份数，称取提取物，混合均匀，得四药中药组合物。
4.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备降低血清尿酸水平药物的应用。
5.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症的血清尿酸、改善高尿酸血症所致的肝肾损伤的药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗高尿酸血症和/或痛风的药物中的应用。
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