CN114366771B - 一种防治高尿酸血症的中药组合物、制剂、方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治高尿酸血症的中药组合物,其原料及重量份数如下:葛花乙酸乙酯层5‑30份、赤芍乙酸乙酯层1‑30份、白芍乙酸乙酯层10‑100份、枳椇子提取物10‑80份。本发明组合物聚集了四种中药的活性成分,具有极其显著的降尿酸作用,并且存在可能降低高尿酸血症并发症的效果,组方中枳椇子属于药食同源,白芍和赤芍是可以用作保健食品的中药,提高了组合物的安全性,具有很好的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,尤其是一种防治高尿酸血症的中药组合物、制剂、方法及应用。
背景技术
近年来,我国高尿酸血症和痛风的发病率呈明显上升和年轻化趋势,据保守估计,我国目前高尿酸血症患者已经达到1.77亿,约占总人口的13.3%。高尿酸血症已经成为了继高血压、高血脂、高血糖之后的临床上的“第四高”。
高尿酸血症是指机体嘌呤代谢紊乱,尿酸生成过多或分泌较少,使尿酸在血液中积聚,引起血尿酸升高,超出血浆正常浓度。高尿酸血症不仅会引起痛风,而且在高血压、心房颤动、心力衰竭、冠心病和心血管死亡等疾病中发挥着作用,甚至也是肾脏疾病发生的独立危险因素。目前针对高尿酸血症的治疗药物有别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆等等,但这些药物长期服用副作用较大,而中医无论在治疗手段,还是药物应用方面都有自己的独特优势,并且多种中药组合治疗疾病近几年是一种流行趋势,可以从多组分、多靶点、多途径进行治疗,而目前市面上通过防治高尿酸血症的产品较少,因此寻找新的安全、有效的降尿酸功能性的药物有着现实意义和应用价值。
通过检索,发现如下几篇与本发明专利申请相关的专利公开文献:
1、三叶糖脂清在高尿酸血症中的应用(CN103830374B),公开了一种药物组合物在制备治疗、抑制或预防高尿酸血症的药物中的应用,其中所述药物组合物由下述重量配比的药材制成:桑叶6~25份,荷叶6~25份,山楂叶6~25份,丹参6~25份和赤芍6~25份。采用该药物组合物可有效抑制血液中尿酸的升高。
2、一种治疗高尿酸血症的中药组合物及其应用(CN104740451A),公开了一种治疗高尿酸血症的中药组合物,包括以下组分:黄柏5~15g、苍术5~15g、薏苡仁8~30g、牛膝10~20g、木瓜10~20g、土茯苓25~35g、徐长卿8~17g、萆薢8~30g、葛根25~35g、车前草10~20g、桑寄生25~35g、白芍10~20g、甘草2~10g,该组合物制成片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、凝胶剂后口服液体制剂。所述的组合物在制备治疗高尿酸血症药物中的应用,经实验和临床应用,有非常好疗效,是一种既能促进尿酸排泄,又能消肿止痛、调理气血、标本兼治的中药合剂。
3、一种快速降低高尿酸血症的中草药产品(CN112972613A),所述中草药的主料包括:葛根、决明子、槐米、枳椇子、酒女贞子、蒲公英、薏苡仁、盐车前子、茯苓、普洱茶,辅料为糊精,其中糊精∶葛根∶决明子∶槐米∶枳椇子∶酒女贞子∶蒲公英∶薏苡仁∶盐车前子∶茯苓∶普洱茶=100∶15-25∶15-22∶17-25∶16-25∶18-25∶15-25∶16-24∶15-22∶15-22∶18-26,本发明用于治疗高尿酸血症、痛风间歇期,手脚胀痒,针刺痛疼,不仅可防止治疗过程中带来的肝肾结石或肝肾损伤,而且可护肝健脾,利水渗湿。
4、用于防治高尿酸血症的中药组合物(CN106924571A),包括下述质量份的组份:黄柏15-25份、芦根15-25份、铁皮石斛10-20份、车前子10-20份、延胡索10-20份、龙胆根15-19份、何首乌12-18份、牛膝11-17份、汉防己10-14份、葛花10-14份、藏红花10-14份、玉竹10-14份、桑寄生10-14份、连翘11-17份、一口钟10-18份、木香10-22份、金银花15-18份、荷叶10-14份、泽泻12-18份、甘草6-12份。本发明的中药组合物,对黄嘌呤氧化酶具有抑制作用,可以降低尿酸,克服了对于高尿酸的治疗需要采用具有毒副作用的药物的不足;能够镇痛消炎,活血通络,对尿酸性肾结石、通风性肾病、痛风关节炎及急慢性痛风具有预防和/或治疗作用;能够从根本上缓解疾病,疗效显著,治疗后不易反复;原料易得,便于推广。
通过对比,本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处,提供一种防治高尿酸血症的中药组合物、制剂、方法及应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种防治高尿酸血症的中药组合物,其原料及重量份数如下:
葛花乙酸乙酯层5-30份、赤芍乙酸乙酯层1-30份、白芍乙酸乙酯层10-100份、枳椇子提取物10-80份。
进一步地,所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
进一步地,所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。
利用如上所述的中药组合物的防治高尿酸血症的制剂,所述制剂为任何一种药学上可以接受的剂型。
进一步地,以中药组合物为原料,通过现有的各种剂型的辅料的添加或者制备方法,制成可药用的剂型。
进一步地,所述剂型选自:颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂。
如上所述的防治高尿酸血症的中药组合物的制备方法,步骤如下:
A、将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入其重量10-30倍的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;
B、将步骤A所述的葛花提取物、赤芍提取物和白芍提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到葛花石油醚层及水层、赤芍石油醚层及水层和白芍石油醚层及水层;
C、将步骤B所述的葛花水层、赤芍水层和白芍水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;
D、将步骤A中的枳椇子提取物和步骤C中的葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层进行混合配伍,得到防治高尿酸血症的中药组合物。
如上所述的中药组合物在作为或制备防治和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
如上所述的中药组合物在作为或制备抑制黄嘌呤氧化酶活性药物中的应用。
本发明取得的优点和积极效果为:
1、本发明中药组合物在体外实验中对黄嘌呤氧化酶有很好的抑制效果,具有协同作用,同时在体内实验中能够显著性的降低小鼠的血清尿酸,并且对不同组合物的比例进行筛选,筛选出产生较好协同作用的组合物,也是目前中药创新和发展药物的研究拓展了新的思路和方法。
2、本发明组合物聚集了四种中药的活性成分,具有极其显著的降尿酸作用,并且存在可能降低高尿酸血症并发症的效果,组方中枳椇子属于药食同源,白芍和赤芍是可以用作保健食品的中药,提高了组合物的安全性,具有很好的实际应用价值。
3、本发明中药组合物中,葛花为豆科植物野葛的花,药理作用广泛,主要的活性成分是黄酮类化合物,已有研究表明其能够有效降低尿酸水平;赤芍可清热凉血,活血散瘀,清泄肝火,其主要的活性成分是芍药总苷;白芍有养血调经、柔肝止痛、平抑肝阳之功效,在《本草纲目》中,也有除血痹、利尿、行寒热、安肝脾的作用,并附有风毒骨痛在髓中(风湿、关节炎)的方剂,其主要的活性成分是白芍总苷,有研究初步表明白芍提取物可降低体内尿酸水平;枳椇子为鼠李科植物的种子,中医认为其具有养阴生津,补中益气,润肠通便,解酒毒的功效,研究发现枳椇子降尿酸的活性成分是黄酮类化合物;本发明中药组合物中采用葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物,聚集了四种中药的活性成分,不仅在体外对黄嘌呤氧化酶的抑制作用显著,在体内动物实验也有很好的效果,能够显著的降低血清尿酸含量。目前市面上并没有这四种药物联用的产品,与此同时,枳椇子属于药食同源,白芍和赤芍是可以用作保健食品的中药,提高了四种药物联合的安全性,具有良好的临床开发前景。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例,需要说明的是,本实施例是叙述性的,不是限定性的,不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料,如无特殊说明,均为常规的市售产品;本发明中所使用的方法,如无特殊说明,均为本领域的常规方法。
一种防治高尿酸血症的中药组合物,其原料及重量份数如下:
葛花乙酸乙酯层5-30份、赤芍乙酸乙酯层1-30份、白芍乙酸乙酯层10-100份、枳椇子提取物10-80份。
较优地,所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
较优地,所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。
利用如上所述的中药组合物的防治高尿酸血症的制剂,所述制剂为任何一种药学上可以接受的剂型。
较优地,以中药组合物为原料,通过现有的各种剂型的辅料的添加或者制备方法,制成可药用的剂型。
较优地,所述剂型选自:颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂。
如上所述的防治高尿酸血症的中药组合物的制备方法,步骤如下:
A、将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入其重量10-30倍的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;
B、将步骤A所述的葛花提取物、赤芍提取物和白芍提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到葛花石油醚层及水层、赤芍石油醚层及水层和白芍石油醚层及水层;
C、将步骤B所述的葛花水层、赤芍水层和白芍水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;
D、将步骤A中的枳椇子提取物和步骤C中的葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层进行混合配伍,得到防治高尿酸血症的中药组合物。
如上所述的中药组合物在作为或制备防治和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
如上所述的中药组合物在作为或制备抑制黄嘌呤氧化酶活性药物中的应用。
具体地,相关制备及检测实施例如下:
实施例1本发明颗粒剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
制备方法:将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入其重量10-30倍的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;将提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到去除石油醚层的水层;将水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;将葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干燥后按照上述比例混合均匀得到干粉,加入糊精、矫味剂等辅料制成颗粒剂。
实施例2本发明胶囊剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
制备方法:方法同实施例1得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干粉,加入微晶纤维素、崩解剂制粒,将颗粒装入胶囊。
实施例3本发明片剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
制备方法:方法同实施例1得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干粉,加入淀粉及羧甲基淀粉或其它崩解剂制成片剂。
实施例4本发明颗粒剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。
制备方法:将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入其重量10-30倍的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;将提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到去除石油醚层的水层;将水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;将葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干燥后按照上述比例混合均匀得到干粉,加入糊精、矫味剂等辅料制成颗粒剂。
实施例5本发明胶囊剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。
制备方法:方法同实施例4得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干粉,加入微晶纤维素、崩解剂制粒,将颗粒装入胶囊。
实施例6本发明片剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。
制备方法:方法同实施例4得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干粉,加入淀粉及羧甲基淀粉或其它崩解剂制成片剂。
实施例7本发明颗粒剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层28份、赤芍乙酸乙酯层21份、白芍乙酸乙酯层98份、枳椇子提取物42份。
制备方法:将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入10-30倍其重量的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;将提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到去除石油醚层的水层;将水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;将葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干燥后按照上述比例混合均匀得到干粉,加入糊精、矫味剂等辅料制成颗粒剂。
实施例8本发明颗粒剂的制备
配方:葛花乙酸乙酯层6.2份、赤芍乙酸乙酯层7.1份、白芍乙酸乙酯层10.5份、枳椇子提取物28.2份。
制备方法:将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入10-30倍其重量的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;将提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到去除石油醚层的水层;将水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;将葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干燥后按照上述比例混合均匀得到干粉,加入糊精、矫味剂等辅料制成颗粒剂。
本发明具有预防治疗高尿酸血症的中药组合物的药效试验证明了其防治高尿酸的作用,具体数据如下:
一、中药组合物对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症模型小鼠的作用
1.材料与仪器
1.1动物:SPF级昆明小鼠80只,雄性,体重18-20g,由河南斯克贝斯生物科技股份有限公司提供,实验动物饲养许可证号:SCXK(豫)2020-0005。
1.2药物与制备
中药组合物1:葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份
中药组合物2:葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份
制备方法:将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材粉碎后加入20倍其重量的80%乙醇,加热至95℃回流提取2次,每次2.5小时,合并两次提取液,过滤,旋蒸,真空减压干燥得提取物;将提取物用蒸馏水进行溶解,用石油醚萃取,得到去除石油醚层的水层;将水层分别用乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,过滤,旋蒸,真空减压干燥得葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子乙酸乙酯层;将葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层和枳椇子提取物干燥后按相应的质量比进行混合,得到中药组合物1和2。将中药组合物1和2加羧甲基纤维素钠溶液,分别配置成400mg/kg和800mg/kg的低剂量组和高剂量组。
1.3试剂与仪器
1.3.1试剂
别嘌呤醇(旭硕生物科技有限公司,批号:EL19);苯溴马隆(阿拉丁试剂有限公司,批号:E1803035);氧嗪酸钾(上海阿达玛斯试剂有限公司,批号:P169984);羧甲基纤维素钠:上海麦克林生化科技有限公司,批号:C11581516);尿酸(UA)试剂盒、肌酐试剂盒(CRE)、尿素氮(BUN)试剂盒、谷丙转氨酶(ALT)试剂盒,谷草转氨酶(AST)试剂盒,以上试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。
1.3.2仪器
酶标仪(型号:Synergy H1),BioTek Instruments公司;电子天平(型号:ME204),梅特勒-托利多仪器有限公司;微孔板恒温振荡器(型号:MB100-4A),杭州奥盛仪器有限公司。
2.方法与结果
2.1动物分组与造模
雄性昆明小鼠,随机分8组(n=10):正常组、模型组(300mg/kg氧嗪酸钾)、别嘌呤醇组(40mg/kg)、苯溴马隆组(10mg/kg)、中药组合物1-低剂量组(400mg/kg)、中药组合物1-高剂量组(800mg/kg)、中药组合物2-低剂量组(400mg/kg)、中药组合物2-高剂量组(800mg/kg)。
除正常组不给造模药物外,其他组通过腹腔注射氧嗪酸钾造模,给予造模药物前1小时灌胃给药,正常组和模型组灌胃等体积的羧甲基纤维素钠溶液,连续灌胃8天。最后一天给予造模药物之后1小时取血,离心取上清。
2.2中药组合物对高尿酸血症小鼠各项指标的影响
最后一天给予造模药物后一小时,取血,血清3000转/min离心10min,试剂盒测定血清UA、CRE、BUN、ALT、AST,处死小鼠,取肝、肾,称重。
2.2.1中药组合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
如表1所示,与正常组相比,模型组的血清尿酸含量显著升高(p<0.01),与模型组相比,阳性药物组(别嘌呤醇组和苯溴马隆组)的血清尿酸含量显著下降,说明模型建立成功。与模型组比较,中药组合物组的血清尿酸含量明显下降(p<0.01),尤其是中药组合物2的药效与阳性药别嘌呤醇相当。
注:与正常对照组相比,*p<0.05,**p<0.01;与模型组相比,#p<0.05,##p<0.01。
2.2.2中药组合物对高尿酸血症小鼠肝脏和肾脏的影响
肝指数是指肝湿重与体重的比值,肾指数是指两肾湿重与体重的比值,结果如表2所示,各组小鼠的肝肾指数没有统计学上的差异,但模型组肝肾指数比正常组升高,说明造摸后肝肾有一定的炎症发生,而给药组降低了肝肾指数,说明给药后对肝肾有一定的保护作用。
血清肌酐(CRE)和尿素氮(BUN)是肾功能重要的评价指标,其中CRE主要由肾小球滤过并排出,当肾小球滤过率下降时,血清CRE迅速上升,因此血清CRE明显高于正常时,肾功能受损。BUN是体内氨基酸分解代谢的产物,经过肾小球自由滤过随尿排出,血清BUN浓度增加,表示肾功能受损。
如表3所示,与正常组相比,模型组的CRE有所升高,但没有统计学意义,给药组的CRE均降低,除了别嘌呤醇组外,苯溴马隆和中药组合物组均能显著降低血清CRE(p<0.05),这表明药物可能由于增加了排尿量使CRE其降低,但并不影响肾脏的排毒功能。与正常组比较,模型组的BUN亦没有显著性差异,但别嘌呤醇和苯溴马隆的血清BUN有显著性的升高(p<0.05),表明两种阳性药物影响肾功能,而中药组合物的血清BUN与正常组和模型组比较没有显著性差异,该试验结果表明本发明的中药组合物对肾脏没有影响。
注:与正常对照组相比,*p<0.05;与模型组相比,#p<0.05。
谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)是肝脏功能的重要指标。ALT在肝细胞中分布最多,其升高是急性肝细胞损害的敏感标志。AST主要分布在心肌和肝脏细胞中,正常时血清中的AST含量较低,但相应细胞受损时,其血清浓度可升高。
如表4所示,与正常组相比,模型组的血清ALT、AST活性有显著性的升高(p<0.01),表明高尿酸血症模型组的肝脏功能受损;与模型组相比,苯溴马隆组的ALT和AST没有显著性差异,说明苯溴马隆组对肝脏的功能有影响,别嘌呤醇组和中药组合物能够显著降低ALT和AST的含量(p<0.05),该结果表明中药组合物能够保护高尿酸血清引起的肝脏功能。
注:与正常对照组相比,*p<0.05,**p<0.01;与模型组相比,#p<0.05。
从上述结果可以看出,本发明的中药组合物通过降低尿酸达到治疗高尿酸血症的目的,并且该药物对肾功能无损伤,对肝脏具有保护作用,具有临床开发的前景。
二、中药组合物体外酶水平抑制黄嘌呤氧化酶作用
1.材料与仪器
1.1材料
葛花购自安国市汇通中药材有限公司,枳椇子、白芍、赤芍购自北京同仁堂有限公司,别嘌呤醇(Allopurinol,APL,批号:EL19,上海旭硕生物科技有限公司);黄嘌呤(Xanthine,XA,批号:A11A9M58302,上海源叶生物科技有限公司);黄嘌呤氧化酶(XOD,批号:SLCB1290);石油醚(PE,天津市江天化工技术有限公司);乙酸乙酯(EA,天津市江天化工技术有限公司);正丁醇(n-Butanol,分析纯,天津市富宇精细化工有限公司);磷酸氢二钾(K2HPO4·3H2O,天津市大茂化学试剂厂);磷酸二氢钾(KH2PO4,批号:20190729,国药集团化学试剂有限公司);EDTA-2Na(批号:1025A0610,索莱宝生物科技有限责任公司);氢氧化钠(天津市风船化学试剂科技有限公司)。
1.2仪器
酶标仪(型号:Synergy H1),BioTek Instruments公司;酸度计(型号:PB-10),北京赛多利斯科学仪器有限公司;旋转蒸发器(型号:RE3000B),上海亚荣生化仪器厂。
1.3溶液的配制
磷酸缓冲液(0.2mol/L,pH=7.4,PB)的配制:称取K2HPO4·3H2O 9.742g,KH2PO40.995g,EDTA-2Na 0.09305g,用蒸馏水溶解,0.1mol/LNaOH调节pH,并定容于250mL容量瓶中,再倒入试剂瓶中,可在4℃长时间保存。
黄嘌呤溶液:精密称量黄嘌呤,用0.1mol/LNaOH充分溶解,再加入磷酸缓冲液进行稀释。
黄嘌呤氧化酶溶液:将XOD用一定量的磷酸缓冲液稀释。
别嘌呤醇溶液:精密称取一定量的别嘌呤醇,用DMSO溶解。
样品溶液:分别称取一定量的中药提取物溶于DMSO,过0.45μM的膜。
2.方法与结果
2.1组合物抑制黄嘌呤氧化酶实验
在96孔板中加入98μL的磷酸缓冲液,再加入不同浓度配比的组合物和0.05mM的黄嘌呤溶液,37℃孵育5min,294nm测加药组的吸光度为OD3,不加抑制剂的反应体系为对照组,检测的吸光度为OD1,加入黄嘌呤氧化酶3U/L,37℃条件下反应30min,294nm下测加药组的吸光度OD4,以不加抑制剂的反应体系为对照组OD2,每组实验三个平行。
2.2采用逐步筛选法确定中药组合物1对黄嘌呤氧化酶的抑制作用
逐步筛选法是以两药联合为起点,确定最佳剂量,加入第三味药,确定三味药物的剂量,再加入第四味药物,指标是以药物对黄嘌呤氧化酶的抑制率为观测点,计算联合指数(CI)。
根据每种药物的IC50,确定药物的最大浓度,每个药物五个水平,进行联合,运用2.1的实验方法测定对黄嘌呤氧化酶的抑制效果。
两药联合结果如表5和6所示,葛花乙酸乙酯层12.5μg/mL和赤芍乙酸乙酯层9.38μg/mL具有很好的协同效果。
表5葛花和赤芍联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用(%)
表6葛花和赤芍联合抑制黄嘌呤氧化酶的CI值
三药联合结果如表7所示,葛花乙酸乙酯层12.5μg/mL和赤芍乙酸乙酯层9.38μg/mL联合枳椇子提取物18.75μg/mL具有很好的协同效果。
表7葛花、赤芍和枳椇子联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用
四药联合结果如表8所示,葛花乙酸乙酯层12.5μg/mL、赤芍乙酸乙酯层9.38μg/mL、枳椇子提取物18.75μg/mL和白芍75.00μg/mL联合具有很好的协同效果,配伍比例换算成百分制为葛花乙酸乙酯层10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层64.9份、枳椇子提取物16.2份。
表8葛花、赤芍、枳椇子和白芍联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用
2.3采用均匀设计法确定中药组合物2对黄嘌呤氧化酶的抑制作用
根据各个药物对黄嘌呤氧化酶的抑制效果,分别设置了四个药物的均匀设计的上下限,根据均匀设计不少于2倍因素的原则,采用4因素9水平[U9 *(94)]设计实验,并且以对黄嘌呤氧化酶的抑制效果为评价指标,如表9所示,采用DPS软件对实验数据进行二次多项式逐步回归分析,得4个因素的多元回归方程:Y=-22.60964409+3.509366885×X1+0.11403253304×X2+0.3979098112×X4+0.06902529757×X3×X3+0.013655497789×X4×X4+0.4291138122×X2×X3+0.10663987351×X2×X4(p=0.0029,p<0.05具有显著性)方程显著,说明该模型拟合程度较好,进行规划求解,预测最佳中药组合物配比为葛花乙酸乙酯层7.05μg/mL、白芍乙酸乙酯层9.62μg/mL、赤芍乙酸乙酯层8.01μg/mL、枳椇子总提物31.88μg/mL,换算成百分制为葛花乙酸乙酯层12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层17份、枳椇子提取物56.4份。验证均匀设计法得到的最佳配比,对黄嘌呤氧化酶的抑制率为91.00%,运用CompuSyn软件计算CI值,得0.56,其小于1,因此具有协同作用。
表9葛花、赤芍、枳椇子和白芍联合抑制黄嘌呤氧化酶的作用
注:X1为葛花乙酸乙酯层,X2为白芍乙酸乙酯层,X3为赤芍乙酸乙酯层,X4为枳椇子提取物
通过上述试验表明中药组合物1和中药组合物2具有很好的黄嘌呤氧化酶抑制作用,与动物试验结合,表明中药组合物可能通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性降低了高尿酸血症的尿酸水平。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例,但是本领域的技术人员可以理解:在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内,各种替换、变化和修改都是可能的,因此,本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (6)
1.一种防治高尿酸血症的中药组合物,其特征在于:其原料及重量份数如下:
所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层 10.8份、赤芍乙酸乙酯层8.1份、白芍乙酸乙酯层 64.9份、枳椇子提取物 16.2份;
或者,所述原材料的重量配比如下:葛花乙酸乙酯层 12.4份、赤芍乙酸乙酯层14.2份、白芍乙酸乙酯层 17份、枳椇子提取物 56.4份;
所述中药组合物的制备方法,步骤如下:
A、将葛花、赤芍、白芍和枳椇子四味药材分别加入其重量10-30倍的60-95%乙醇,加热回流提取1-3次,每次2-5小时,减压浓缩干燥得葛花提取物、赤芍提取物、白芍提取物和枳椇子提取物;
B、将步骤A 所述的葛花提取物、赤芍提取物和白芍提取物分别用蒸馏水溶解后,分别用石油醚萃取3次得到葛花石油醚层及水层、赤芍石油醚层及水层和白芍石油醚层及水层;
C、将步骤B所述的葛花水层、赤芍水层和白芍水层分别用乙酸乙酯萃取3次得到葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层和白芍乙酸乙酯层;
D、将步骤A中的枳椇子提取物和步骤C中的葛花乙酸乙酯层、赤芍乙酸乙酯层、白芍乙酸乙酯层进行混合配伍,得到防治高尿酸血症的中药组合物;
所述中药组合物通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性降低了高尿酸血症的尿酸水平。
2.利用如权利要求1所述的中药组合物的防治高尿酸血症的制剂,其特征在于:所述制剂为任何一种药学上可以接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的防治高尿酸血症的制剂,其特征在于:以中药组合物为原料,通过现有的各种剂型的辅料的添加或者制备方法,制成可药用的剂型。
4.根据权利要求2或3所述的防治高尿酸血症的制剂,其特征在于:所述剂型选自:颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂。
5.如权利要求1所述的中药组合物在制备防治和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
6.如权利要求1所述的中药组合物在制备抑制黄嘌呤氧化酶活性药物中的应用。
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