CN102205083B - 用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法，包括有以下步骤：1）按质量百分比为：枳椇子5.9%-28.6%，高良姜7.1%-33.3%，水红花子7.1%-33.3%，甘草7.1%-33.3%，葛花7.1%-33.3%，称取各药材；2）将步骤1）称取的药材置于烧瓶中，加8-10倍质量、质量百分比浓度为60%-90%乙醇，回流提取30-50min，将提取液过滤，重复3次，合并3次滤液，将滤液浓缩干燥成干浸膏，本发明的有益效果在于：乙醇提取物为该复方抑制黄嘌呤氧化酶的有效部位，用此有效部位制备的中药复方制剂也具有较强的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，为竞争型抑制剂。

Description

用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法。
背景技术
痛风已成为严重威胁人类健康的常见病，被联合国列为21世纪二十大顽症之一，其第一大诱因是人体血中尿酸水平过高。以黄嘌呤氧化酶抑制剂（Xanthine oxidase inhibitor，XOI）作为降尿酸药物，可以抑制黄嘌呤氧化酶(Xianthine Oxidase，XOD)的活性，减少体内尿酸的合成，从而达到治疗痛风的目的。目前，西医对本病的治疗并不理想。临床上疗效较好的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌呤醇和非布索坦，但毒副作用都较大。而中药来源广泛，毒副作用较小，疗效好，为黄嘌呤氧化酶抑制剂的重要来源。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法，以中药为来源，毒副作用小，且原料易得，制备工艺简单。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于包括有以下组分经提取制备而成，所述的组分包括有枳椇子、高良姜、水红花子、甘草和葛花，其中各组分的质量百分比为：枳椇子 5.9%-28.6%，高良姜 7.1%-33.3%，水红花子 7.1%-33.3%，甘草 7.1%-33.3%，葛花 7.1%-33.3%。
本发明以五种药材为因素，其用量为水平提取总黄酮，设计L16(45)正交试验，根据实验结果得各组分的最佳质量配比为枳椇子：高良姜：水红花子：甘草：葛花=1:2:1:1:1。
在制剂成型工艺研究中，确定了辅料的种类和用量为干浸膏∶糊精∶羧甲基淀粉钠=1:1:3（质量比）。
用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：1）按质量百分比为：枳椇子 5.9%-28.6%，高良姜 7.1%-33.3%，水红花子 7.1%-33.3%，甘草 7.1%-33.3%，葛花 7.1%-33.3%，称取各药材；2）将步骤1）称取的药材置于烧瓶中，加8-10倍质量、质量百分比浓度为60%-90%乙醇，回流提取30-50min，将提取液过滤，重复3次，合并3次滤液，将滤液浓缩干燥成干浸膏。
按上述方案，步骤2）采用加入10倍质量、质量百分比浓度为75%的乙醇，回流提取30 min，将提取液过滤，重复3次。
本发明可以制成颗粒剂，通过称取干浸膏，再按干浸膏：糊精：羧甲基淀粉钠质量比为1:1:3，向干浸膏中加入糊精和羧甲基淀粉钠，再加适量的质量百分比为10%的聚乙烯吡咯烷酮做润湿剂与粘合剂，制备颗粒剂。
本发明确定了该复方的有效成分为黄酮类化合物。首先对单独提取的5种药材与5种药材以不同比例混合后提取的效果进行比较。然后根据有效成分的性质，设计制备工艺路线。以总黄酮含量为评价指标，采用两组正交试验对5种中药的配比、及影响提取工艺的各种因素进行优选。
本发明应用动力学原理，选择制剂中有效成分总黄酮为指标，测定该颗粒于不同温度、放置不同时间总黄酮含量的变化，测定该中药复方颗粒室温有效期为2年。
本发明的有益效果在于：本发明对该复方的乙醇提取物和颗粒剂，进行了体外抑制黄嘌呤氧化酶的实验研究。测定了乙醇提取物（干浸膏）浓度在100 μg·mL-1时对黄嘌呤氧化酶的抑制率为81.52%；测定了乙醇提取物的半数抑制浓度IC50为16.67μg·mL-1、酶抑制动力学参数Ki为2.14 μg·mL-1，还测定了制得的颗粒剂终浓度为100 μg·mL-1时，抑制率为73.30%；测定了该颗粒剂的IC50为32.59 μg·mL-1。实验结果表明，乙醇提取物为该复方抑制黄嘌呤氧化酶的有效部位，用此有效部位制备的中药复方制剂也具有较强的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，为竞争型抑制剂。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施，下述实施例所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：
1 材料与方法
1. 1 药物与试剂
枳椇子、高良姜、水红花子、甘草购于武汉市雄楚大街三九药店，葛花购于中联大药房。黄嘌呤氧化酶(北京世纪山水科技公司), 黄嘌呤(Sigma公司), 槲皮素(中国药品生物制品检定所), 二甲基亚砜(Amresco公司), 其余试剂均为分析纯。
1. 2 仪器
T6-新世纪紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器公司），AD204-N电子分析天平 (梅特勒-托利多仪器有限公司)，600型三用水箱（金坛市富华仪器有限公司），DZ-1BC型真空干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司），多功能粉碎机CDEB-30（上海精美机械厂）。
1. 3 复方乙醇提取物的制备
将枳椇子、高良姜、水红花子、甘草、葛花按质量比1:2:1:1:1称取并粉碎混匀，共12g，加10倍质量、质量百分比浓度为75%的乙醇，加热回流提取3次，每次30 min，过滤，将滤液蒸发浓缩烘干得粉末状乙醇提取物。 
1. 4 实验方法
1.4.1 溶液配制  
底物溶液：精密称取适量黄嘌呤溶于水，配成0.10 m mol·L-1和0.05 m mol·L-1底物溶液，室温保存。
缓冲液：取适量K2HPO4、KH2PO4 、EDTA-2Na 溶于水，配成0.2 mol·L-1缓冲溶液 (pH7.5)。
酶溶液：取黄嘌呤氧化酶，用缓冲液配成浓度为1.144units/mL的溶液．每天配制，使用中用冰袋保持低温。
样品溶液：精密称取复方乙醇提取物，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配成浓度度为10 mg·mL-1的样品溶液。
中国药品生物制品检定所), 二甲基亚砜(Amresco公司), 其余试剂均为分析纯。
1. 2 仪器
T6-新世纪紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器公司），AD204-N电子分析天平 (梅特勒-托利多仪器有限公司)，600型三用水箱（金坛市富华仪器有限公司），DZ-1BC型真空干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司），多功能粉碎机CDEB-30（上海精美机械厂）。
1. 3 复方乙醇提取物的制备
将枳椇子、高良姜、水红花子、甘草、葛花按质量比1:2:1:1:1称取并粉碎混匀，共12g，加10倍质量、质量百分比浓度为75%的乙醇，加热回流提取3次，每次30 min，过滤，将滤液蒸发浓缩烘干得粉末状乙醇提取物。 
1. 4 实验方法
1.4.1 溶液配制  
底物溶液：精密称取适量黄嘌呤溶于水，配成0.10 m mol·L-1和0.05 m mol·L-1底物溶液，室温保存。
缓冲液：取适量K2HPO4、KH2PO4 、EDTA-2Na 溶于水，配成0.2 mol·L-1缓冲溶液 (pH7.5)。
酶溶液：取黄嘌呤氧化酶，用缓冲液配成浓度为1.144units/mL的溶液．每天配制，使用中用冰袋保持低温。
样品溶液：精密称取复方乙醇提取物，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配成浓度度为10 mg·mL-1的样品溶液。
XOD的反应速率, 用Dixon绘图法计算Ki值。
2 实验结果及分析
2.1  样品对XOD的抑制率  
计算抑制率：XOI% = (RP-RS)/RP×100%
测得样品抑制率为81.52±0.01%
测得槲皮素抑制率为94.07±0.05%   
2.2  半数抑制浓度IC50
以抑制率为因变量，以样品浓度为自变量，计算回归方程。根据回归方程计算抑制率为50％的样品浓度IC50 ．测得样品IC50 = 16.67 μg·mL-1。
2.3  Ki值计算  
用Dixon绘图法计算Ki值, 判断抑制剂类型．以样品浓度为横坐标，反应速率的倒数为纵坐标，在不同底物浓度下作图，进行线性回归。在不同底物浓度下反应速率的倒数与抑制剂浓度成线性关系，且交于一点，交点为(-Ki,VMax -1)。求得Ki为2.14 μg·mL-1
抑制率反映样品对黄嘌呤氧化酶是否有抑制作用，抑制率高于50%，表示有明显的抑制作用，IC50值反映样品对黄嘌呤氧化酶活性抑制的强弱，该值低则抑制作用强，Ki值用来表征抑制剂对酶促反应抑制效率，该值越小，则抑制剂对该酶促反应抑制效果好。 
该中药复方制剂能很好的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，因此可作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗痛风等。

Claims (4)

1.用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于由以下组分经提取制备而成，所述的组分包括有枳椇子、高良姜、水红花子、甘草和葛花，其中各组分的质量百分比为：枳椇子 5.9%-28.6%，高良姜 7.1%-33.3%，水红花子 7.1%-33.3%，甘草 7.1%-33.3%，葛花 7.1%-33.3%。
2.按权利要求1所述的用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于所述的枳椇子、高良姜、水红花子、甘草和葛花的质量配比为枳椇子：高良姜：水红花子：甘草：葛花=1:2:1:1:1。
3.权利要求1所述的用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：1）按质量百分比为：枳椇子 5.9%-28.6%，高良姜 7.1%-33.3%，水红花子 7.1%-33.3%，甘草 7.1%-33.3%，葛花 7.1%-33.3%，称取各药材；2）将步骤1）称取的药材置于烧瓶中，加8-10倍质量、质量百分比浓度为60%-90%乙醇，回流提取30-50min，将提取液过滤，重复3次，合并3次滤液，将滤液浓缩干燥成干浸膏。
4.按权利要求3所述的用于治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤2）采用加入10倍质量、质量百分比浓度为75%的乙醇，回流提取30min，将提取液过滤，重复3次。
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