CN116585432B - 一种药物组合物及其制备方法与在制备解毒益肾药物中的应用 - Google Patents
一种药物组合物及其制备方法与在制备解毒益肾药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物及其制备方法与在制备解毒益肾药物中的应用，所述药物组合物由如下重量份数的中药组分制成：紫苏叶29～37份，茵陈12.5～20.5份，醋五灵脂7～15份，炒蒲黄7～15份，六月雪18～26份，土茯苓29～37份，红花7～15份，酒大黄4.8～12.8份，牡蛎29～37份，茯苓7～15份，黄芪29～37份，酒萸肉7～15份。本发明所提供的药物组合物具有解毒益肾、清利和络之功，使肾毒得解，瘀滞得通，气血调和，邪退正安，可以有效用于制备解毒益肾药物。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法与在制备解毒益肾药物中的应用。
背景技术
“毒”的概念最早可以溯源于《黄帝内经》，指出了毒邪是有别于六淫的一种特殊病因。历代医家结合临床经验对毒邪的致病机理形成了初步的认识。现代中医肾脏病学奠基人邹云翔教授在临床上首创中药复方解毒疗法以抢救尿毒症患者，国医大师邹燕勤教授继承邹老肾脏病辨治理念，进一步拓展了解毒类中药在各种慢性肾脏疾病中的应用。申报人师承邹燕勤教授，在“解毒法”治疗肾脏病的基础上，结合CKD的发病机理和临床多年的诊疗经验，系统性地提出了从“肾毒”论治CKD的观点，肾毒内蕴、肾络受损是CKD各阶段的基本病机。
肾毒既是CKD的致病因素也是重要的病理产物。肾元不足存于内，诸源之邪攻于外，内外相引，伏蕴于肾，化为肾毒，不断耗伤肾脏精气，损伤肾络，破坏肾脏正常的生理功能，导致了CKD的发生。肾开窍于耳及二阴，脏腑失调，肾失所司，藏泄失度，则使内生浊邪不得随二便而解，潴留体内，复生肾毒，亦即“溺毒”，而“溺毒入血”也是CKD尿毒症毒素的主要来源。临床可表现为血清肌酐、尿素氮及肠道菌群代谢产物(如TMAO)等浓度的异常升高。
肾毒与CKD相互推动演化，肾病内生肾毒，肾毒反伤肾气，使藏泄之用愈弱，循环往复，使毒邪愈盛，病势愈深，推动了CKD的持续进展。若日久失治，毒邪深重，阴阳耗衰，最终可形成固缩肾。此亦与本病病程中尿毒症毒素的逐渐积累，肾功能进展性下降，最终发展为终末期肾病的病理演变过程相吻合。肾毒还可夹挟湿、热、痰、瘀等，蔓延侵袭，随处可至，是CKD并发症多发，尤其是心血管事件高发的根本原因。可见，肾毒既可以指邪气，亦可以是本病过程中蓄积于内损害机体的代谢产物，不仅参与诱导了CKD的发生，更是CKD不断进展、迁延难愈、变证丛生的关键。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种药物组合物及其制备方法与在制备解毒益肾药物中的应用。
发明思路：基于“肾毒”理论，申请人认为在CKD的各阶段治疗中，益肾元是基础，解肾毒是关键。尤其在CKD早中期更需重视肾毒在疾病进展中的推动作用，及时干预，既病防变。其中“解肾毒”可以减轻浊毒对于全身脏腑精气的耗伤，恢复气血津液正常的运行输布，缓解患者的各项临床症状。而益肾元则通过充养耗损已久的肾气，提高机体抵抗病邪和自我修复的能力，改善患者的临床预后。故在CKD临床治疗中当以“益肾解毒”为大法，祛毒扶正，标本兼治，方能切实缓解疾病进展，提高患者的生活质量，改善预后。申报人在“肾毒”致病和“解肾毒”保肾的理论基础上，结合20余年的临床经验，最终总结形成了本发明的药物组合物。
为了解决上述技术问题，本发明公开了如下技术方案：
第一方面，本发明公开了一种药物组合物，由如下中药组分制成：紫苏叶、茵陈、醋五灵脂、炒蒲黄、六月雪、土茯苓、红花、酒大黄、牡蛎、茯苓、黄芪、酒萸肉或山茱萸。
本发明中所述五灵脂，若无特色说明均为醋五灵脂；本发明中所述蒲黄，若无特殊说明均为炒蒲黄；本发明中所述大黄，若无特殊说明均为酒大黄。
本发明中所述组合物由中紫苏叶为气中血药，能温散血中毒邪，和胃降逆；茵陈其体轻清，疏通为之用，与苏叶相合，共达调和气血、清利湿热、解毒降浊之功，故二者共为君药。土茯苓味甘淡性平，具有解毒除湿的作用，六月雪味苦性凉，亦有清热解毒除湿之功，二药均有下降之势，相须为用，能够利湿泄浊，清热解毒，疏通经络，共为臣药，可以进一步加强本方解湿热之毒的功效；且二药均甘淡和缓，亦切合邹氏肾科和缓平淡的用药主张。在组方中加入红花、失笑散(五灵脂、蒲黄组成)作为臣药，以活血祛瘀，同时还有部分解毒之功。制大黄性寒味苦，可以泻下攻积，清热解毒，同时还有活血化瘀之功；牡蛎性凉味咸，可以软坚散结、安神涩精；大黄可以祛瘀通络，荡涤浊毒，降低血清毒素水平；牡蛎可以软化硬化之肾脏，消散顽痰，吸附血液中的毒素；二药合用可以消散肾中沉积顽固的痰浊瘀毒，毒邪得化则新血得生，同时，牡蛎还可以制约大黄的泻下之力，从而祛邪而不伤正。另外，本方选择加入了黄芪、酒萸肉或山茱萸和茯苓作为佐药，此皆为性味平和之品，在补益肾中精气的同时兼顾补养脾胃，一方面可以通过充养后天以补先天，另一方面由于本病常伴有脾胃功能的减退，脾胃功能的健运更能充分运化各种药物，从而发挥更好的治疗效果。诸药合用，共达解毒益肾、清利和络之功，使肾毒得解，瘀滞得通，气血调和，邪退正安。
【功能主治】解毒益肾，清利和络。用于慢性肾衰竭各期毒瘀阻络证，症见：下肢浮肿，腰酸乏力，夜尿增多或尿量减少，恶心呕吐，头晕头痛，心悸胸闷，手足抽筋，骨节疼痛，面色黧黑或白光白，舌淡或暗，伴瘀斑瘀点，苔腻，脉沉弦。
在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶29～37份，茵陈12.5～20.5份，醋五灵脂7～15份，炒蒲黄7～15份，六月雪18～26份，土茯苓29～37份，红花7～15份，酒大黄4.8～12.8份，牡蛎29～37份，茯苓7～15份，黄芪29～37份，酒萸肉或山茱萸7～15份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶31～35份，茵陈12.5～20.5份，醋五灵脂7～15份，炒蒲黄7～15份，六月雪18～26份，土茯苓29～37份，红花7～15份，酒大黄4.8～12.8份，牡蛎29～37份，茯苓7～15份，黄芪29～37份，酒萸肉或山茱萸7～15份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33份，茵陈12.5～20.5份，醋五灵脂7～15份，炒蒲黄7～15份，六月雪18～26份，土茯苓29～37份，红花7～15份，酒大黄4.8～12.8份，牡蛎29～37份，茯苓7～15份，黄芪29～37份，酒萸肉或山茱萸7～15份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶31～35份，茵陈14.5～18.5份，醋五灵脂9～13份，炒蒲黄9～13份，六月雪20～24份，土茯苓31～35份，红花9～13份，酒大黄6.8～10.8份，牡蛎31～35份，茯苓9～13份，黄芪31～35份，酒萸肉或山茱萸9～13份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33份，茵陈14.5～18.5份，醋五灵脂9～13份，炒蒲黄9～13份，六月雪20～24份，土茯苓31～35份，红花9～13份，酒大黄6.8～10.8份，牡蛎31～35份，茯苓9～13份，黄芪31～35份，酒萸肉或山茱萸9～13份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33份，茵陈16.5份，醋五灵脂11份，炒蒲黄11份，六月雪22份，土茯苓33份，红花11份，酒大黄8.8份，牡蛎33份，茯苓11份，黄芪33份，酒萸肉或山茱萸11份；在一些实施例中，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33g，茵陈16.5g，醋五灵脂11g，炒蒲黄11g，六月雪22g，土茯苓33g，红花11g，酒大黄8.8g，牡蛎33g，茯苓11g，黄芪33g，酒萸肉或山茱萸11g。
第二方面，本发明公开了上述第一方面中所述药物组合物的制备方法，将各中药组分加水煎煮两次，过滤，所得滤液浓缩。
在一些实施例中，所述制备方法具体为将牡蛎先加水煎煮20～40min，再加入其他各中药组分煎煮30～50min，过滤，得到第一滤液和第一滤渣；所得滤渣再次加水煎煮30～50min，过滤，得到第二滤液和第二滤渣；将第一滤液和第二滤液混合后，再次过滤，得到第三滤液；所得第三滤液蒸发浓缩，得到浓缩液；在一些实施例中，包括如下步骤：所述浓缩液冷冻干燥，得到干粉；在一些实施例中，还包括如下步骤：将所述干粉用PBS缓冲液溶解，再次过滤，得到滤液；在一些实施例中，所述制备方法为将牡蛎先加水煎煮30分钟后再加入其它中药饮片共同煎煮40分钟，过滤后收集滤液，再次加水煎煮40分钟，过滤后收集滤液。混合两次滤液用医用纱布过滤，然后在旋蒸仪以50℃，200转/分进行浓缩；在一些实施例中，所述制备方法具体为将各组分先加药方总质量6～10倍的水煎煮40～80min，再加入1～5倍的水煎煮20～50min，过滤，浓缩；在一些实施例中，浓缩定容至1g/mL。
在一些实施例中，所述浓缩后，浓缩液在-80℃保存。24小时后放置于冷冻干燥机处理，设定真空模式下，0.25mBar，温度为-50℃，最后形冻干成粉状。常规在-20℃冰箱密封保存。称取适量冻干粉，PBS溶解形成处方2提取物母液(1g/mL)，然后用0.22μm过滤器进行过滤。过滤后的母液分装后置于-20℃保存。
在一些实施例中，所述制备方法具体为将各中药组分加水煎煮两次，每次30～50min，过滤，合并滤液；所得滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20的浓缩液；在一些实施例中，包括如下步骤：将糊精置于流化床中，当物料升温至70～80℃时，开始进液，雾化，干燥，即得；在一些实施例中，所述进液的速度为80～150r/min；所述雾化的外压力为0.15～0.25MPa；所述雾化的内压力为0.1～0.2MPa；在一些实施例中，所述制备方法为以上十二味，加8倍量水煎煮两次，每次40分钟，滤过，滤液合并；减压浓缩(真空度-0.04～-0.08MPa)至相对密度1.10～1.20(60℃)，直管式高速离心(转速：16000r/min，流量：4～6L/min)；另取糊精置流化床中，设置进风温度为100℃，当物料温度升至70～80℃时，开始进液，进液速度控制在80～150r/min，雾化压力(外0.2MPa，内0.15MPa)，制成，喷雾结束后继续干燥，即得。
第三方面，本发明公开了上述第一方面所述药物组合物在制备解毒益肾药物中的应用，或在制备铁死亡诱导剂中的应用。
在一些实施例中，所述应用为在制备防治慢性肾脏病药物中的应用，或在制备防治肾小管上皮细胞损伤药物中的应用，或在制备防治肾小管上皮细胞死亡药物中的应用，或在制备防治肾脏功能恶化药物中的应用，或在制备防治肾脏病理损伤药物中的应用，或在制备防治肾脏铁死亡药物中的应用，或在制备防治肾脏纤维化药物中的应用。
在一些实施例中，所述肾小管上皮细胞损伤或死亡为阿霉素诱导的人肾小管上皮细胞损伤、氧糖剥夺再灌注诱导的人肾小管上皮细胞损伤、TMAO诱导的肾小管上皮细胞损伤/死亡、RSL3诱导的肾小管上皮细胞铁死亡。
在一些实施例中，所述肾脏功能恶化、肾脏病理损伤、肾脏铁死亡、或肾脏纤维化为TMAO诱导的肾脏功能恶化、TMAO诱导的肾脏病理损伤、铁死亡和纤维化、TMAO诱导的肾脏铁死亡、TMAO诱导的肾脏铁死亡及纤维化。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明所提供的药物组合物具有解毒益肾、清利和络之功，使肾毒得解，瘀滞得通，气血调和，邪退正安，可以有效用于制备解毒益肾药物。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为TMAO干预后的差异蛋白及GO富集分析。
图2为TMAO干预后差异蛋白的KEGG的富集分析。
图3为处方提取物对TMAO损伤模型的蛋白影响及GO富集分析。
图4为处方提取物干预TMAO损伤模型的差异蛋白KEGG富集分析。
图5为TMAO可以诱导NRK-52E细胞损伤。
图6为TMAO诱导NRK-52E细胞铁死亡。
图7为处方提取物可以减轻TMAO诱导的肾小管上皮细胞损伤。
图8为处方提取物可以减轻TMAO诱导的铁死亡。
图9为处方提取物可以减轻RSL3诱导的铁死亡。
图10为处方提取物减轻TMAO诱导的肾脏功能恶化。
图11为处方提取物干预后各组大鼠一般情况变化。
图12为处方提取物干预后各组大鼠Perl’s、Masson染色。
图13为处方提取物干预后各组大鼠铁死亡相关指标变化。
图14为处方提取物干预后各组大鼠铁死亡、纤维化蛋白的表达。
图15为处方提取物可以缓解阿霉素诱导的人肾小管上皮细胞损伤。
图16为处方提取物可以缓解氧糖剥夺再灌注诱导的人肾小管上皮细胞损伤。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1中药组合物颗粒的制备
1、处方(所有药物均购自江苏省中医院中药房)
紫苏叶330g茵陈165g醋五灵脂110g炒蒲黄110g六月雪220g
土茯苓330g红花110g酒大黄88g牡蛎330g茯苓110g
黄芪330g酒萸肉110g
以上十二味共制成颗粒1000g，每袋装10g。每1g相当于饮片2.34g。本品用法为一次2～3袋，一日3次，相当于140g～211g饮片，该服用量与临床使用量(一日剂量213g)一致。
2、制法
(1)以上十二味，加8倍质量水煎煮两次，每次40分钟，滤过，滤液合并；减压浓缩(真空度-0.04～-0.08MPa)至相对密度1.10～1.20(60℃)，直管式高速离心(转速：16000r/min，流量：4～6L/min)。
(2)另取糊精置流化床中，设置进风温度为100℃，当物料温度升至70～80℃时，开始进液(步骤(1)离心后的液体)，进液速度控制在80～150r/min，雾化压力(外0.2MPa，内0.15MPa)，制成1000g。喷雾结束后70℃继续干燥1小时，即得。
实施例2中药组合物提取物的制备
配方同实施例1，处方提取物制备流程：称取上述各个中药组分。将牡蛎先加水煎煮30分钟后再加入其它中药饮片共同煎煮40分钟，过滤后收集滤液，再次加水煎煮40分钟，过滤后收集滤液。混合两次滤液用医用纱布过滤，然后在旋蒸仪以50℃，200转/分进行浓缩。浓缩液在-80℃保存。24小时后放置于冷冻干燥机处理，设定真空模式下，0.25mBar，温度为-50℃，最后形冻干成粉状。常规在-20℃冰箱密封保存。称取适量冻干粉，PBS溶解形成处方水提物母液(1g/mL)，然后用0.22μm过滤器进行过滤。过滤后的母液分装后置于-20℃保存。
实施例3
处方组成如下：紫苏叶[Folium Perillae]、茵陈[Herba ArtemisiaeScopariae]、六月雪[Serissa japonica Thunb]、土茯苓[Smilax glabra Roxb]、红花[Carthamus tinctorius L]、五灵脂[Faeces Trogopterori]、蒲黄[Typha angustifoliaL]、大黄[Rheum Officinale]、牡蛎[Concha Ostreae]、茯苓[Poria]、黄芪[RadixAstragali]、山茱萸[Cornus officinalis Sieb]。各组分质量比同实施例1。所有药材均采购于江苏省中医院中药房。
按配方比例称取处方饮片，首先加入药方总量8倍水量煎煮1小时，再加3倍水量煎煮半小时，收集中药上清液用医用纱布过滤，然后在旋蒸仪以50℃，200转/分进行浓缩，最后浓缩定容至1g/mL。浓缩液在-80℃保存，24小时后放置于冷冻干燥机处理，设定真空模式下，0.25mBar，温度为-50℃，最后形冻干成粉状。常规在-20℃冰箱密封保存。称取适量冻干粉，PBS溶解形成母液(1g/ml)，然后用0.22μm过滤器进行过滤。过滤后的母液分装后置于-20℃保存。
实施例4处方提取物(实施例2)缓解阿霉素诱导的人肾小管上皮细胞损伤
利用阿霉素(ADR)刺激人肾小管上皮细胞HK-2细胞建立损伤模型，筛选处方不同质量浓度的提取物对细胞活性的影响。
体外实验采用人肾小管上皮细胞(HK-2细胞)构建慢性肾脏病损伤模型：用梯度浓度的ADR刺激HK-2细胞诱导肾损伤以模拟慢性肾脏病的肾小管上皮细胞损伤。
根据阿霉素损伤实验表明，选择30μg/mL作为造模剂量。在处方提取物的安全作用质量浓度范围内，给与0.125、0.25、0.5、1、2mg/mL处方提取物，具体为，于倒置相差光学显微镜下观察细胞生长状态，收集处于对数生长期的HK-2细胞，以1×104/孔接种于96孔板中，每孔100μl体系，待24h后细胞达到80％左右开始给药处理。弃旧培养基，每孔加入无血清培养基，或含ADR(30μg·ml-1)，或含ADR(30μg·ml-1)+不同质量浓度处方提取物(0.125,0.25,0.5,1,2mg·ml-1)的无血清培养基共孵育24h，干预处理24h后置于倒置光学显微镜下观察细胞形态学变化。
结果如图15所示，我们发现在光镜下阿霉素所诱导HK-2细胞损伤明显缓解。
实施例5处方提取物(实施例2)缓解氧糖剥夺再灌注诱导的人肾小管上皮细胞损伤
利用氧糖剥夺再灌注(OGD/R)刺激人肾小管上皮细胞HK-2细胞建立损伤模型，筛选处方不同质量浓度的提取物对其细胞活性的影响。
建立氧糖剥夺再灌注模型：低氧条件下(1％O2、94％N2、5％CO2)以无糖Earle’s平衡盐液(Earle's BSS，EBSS)培养4h，即为氧糖剥夺(OGD)，后再换回含血清的DMEM/F-12完全培养基于正常培养条件下培养1h，即为再灌注。整个过程称为氧糖剥夺再灌注模型(OGD/R)，可以模拟动物实验中肾缺血再灌注损伤。
于倒置相差光学显微镜下观察细胞生长状态，收集处于对数生长期的HK-2细胞，以1×104/孔接种于96孔板中，每孔100μl体系，待24h后细胞达到80％左右将空白组以外的每孔均进行如前文所述的氧糖剥夺处理。弃旧培养基，每孔加入含血清的DMEM/F-12完全培养基，或含不同质量浓度处方提取物(0.125,0.25,0.5,1,2mg·ml-1)的含血清DMEM/F-12完全培养基共孵育24h，干预处理24h后置于倒置光学显微镜下观察细胞形态学变化。
在处方提取物的安全作用质量浓度范围内，给与0.125、0.25、0.5、1、2mg/mL处方提取物，如图16所示，我们发现在光镜下氧糖剥夺所诱导HK-2细胞损伤明显缓解。
实施例6药物组合物在解毒益肾中的研究
1.体外实验(实施例2所得处方提取物)
1.1处方提取物干预TMAO损伤肾小管上皮细胞的蛋白组学分析
我们前期研究证实了处方提取物可以显著改善肾脏损伤，延缓纤维化。为进一步探讨处方提取物调控肾小管上皮细胞损伤抗纤维化的具体机制，我们对处方提取物进行了蛋白组学分析。
我们使用TMAO诱导肾小管上皮细胞损伤，并在该损伤模型下运用处方提取物进行干预，设立空白组、TMAO造模组(TMAO选择40mM/L浓度)、TMAO造模+处方提取物组(选择1mg/ml浓度)三个组别，给药24h后提取细胞蛋白，首先吸弃细胞培养基，使用PBS清洗两遍，加入RIPA裂解液、蛋白酶抑制剂(1/50的比例)，混匀裂解15分钟，细胞刮下细胞液，冰浴超声后1200转离心20分钟取上清收集每组细胞蛋白，三组细胞蛋白进行蛋白组学分析。
KEGG通路富集分析显示TMAO主要可以上调脂肪酸合成及p53通路，下调萜类主链合成及糖酵解等通路(图1，2)。而在处方提取物预处理后，肾小管上皮细胞内蛋白亦发生了显著变化。KEGG通路富集分析显示处方提取物干预后可以下调TMAO损伤模型细胞的脂肪酸合成，上调胆固醇及叶酸的代谢、氧化磷酸化等通路(图3，4)。分析结果提示处方提取物可能通过调节脂质代谢相关通路，减轻TMAO的肾脏损伤，结合文献研究提示铁死亡与脂质代谢紊乱及纤维化密切相关，提示肾小管上皮细胞铁死亡可能是处方提取物延缓纤维化的关键治疗靶点。
1.2TMAO诱导肾小管上皮细胞发生铁死亡，处方提取物可以抑制TMAO诱导的肾小管上皮细胞损伤
我们使用梯度浓度的TMAO干预NRK-52E建立肾小管上皮细胞损伤模型，观察细胞形态、数量，MTT检测细胞活性，试剂盒检测细胞内FE、MDA、GSH含量。
将约含8000NRK-52E细胞的5％FBS培养基混悬液接种于96孔板每孔中，每孔100ul。培养箱中孵育24h，待细胞生长至覆盖孔底80％时弃去孔液，以无血清培养基配制梯度浓度的TMAO(0、20、30、40、50、60mmol/L)，分组给予肾小管上皮细胞不同的刺激，继续放于培养箱中鮮育24h后，倒置相差显微镜观察细胞形态变化并拍照记录，MTT法检测细胞活性。将细胞接种于6孔板，培养并按实验方案分别给药刺激，同等实验条件下提取细胞内容物及蛋白用于检测细胞内FE、MDA、GSH含量。
结果显示，TMAO能够显著诱导细胞形态变化，数量减少及细胞活性的降低，并且其损伤效果呈一定的浓度依赖性(图5)。TMAO在诱导细胞损伤的同时，能增加细胞内FE和MDA的含量，减少GSH的含量(图6)。
我们使用TMAO诱导肾小管上皮细胞损伤，并在该损伤模型下运用处方提取物进行干预，设立空白组、TMAO造模组(TMAO选择40mM/L浓度)、TMAO造模+处方提取物组(0.5mg/mL、1mg/ml)三个组别，给药24h后MTT法检测细胞活性。将细胞接种于6孔板，培养并按实验方案分别给药刺激，同等实验条件下提取细胞内容物及蛋白用于检测细胞内FE、MDA、GSH含量。
发现其可以显著减轻TMAO诱导的肾小管上皮细胞形态学损伤，提高细胞活性(图7A)，抑制ROS产生(图7B)，促进SOD酶活性(图7C)。
1.3处方提取物、铁死亡抑制剂Fer1、铁螯合剂DFO可以抑制TMAO诱导的肾小管上皮细胞铁死亡，处方提取物可以抑制RSL3诱导的肾小管上皮细胞铁死亡
(1)使用TMAO诱导NRK-52E建立损伤模型，处方提取物、铁死亡抑制剂Fer1和铁螯合剂DFO进行干预。
将约含8000NRK-52E细胞的5％FBS培养基混悬液接种于96孔板每孔中，每孔100ul。培养箱中孵育24h，待细胞生长至覆盖孔底80％时弃去孔液，选择40mmol/L浓度的TMAO作为造模浓度，以无血清培养基配制Ctrl组、TMAO造模组(40mmol/L)、TMAO+SYJD(1mg/ml)、TMAO+Fer1(5μmol/L)、TMAO+DFO(50μmol/L)，给予肾小管上皮细胞不同的刺激，继续放于培养箱中鮮育24h后，倒置相差显微镜观察细胞形态变化并拍照记录，MTT法检测细胞活性。
结果表明，处方提取物、铁死亡抑制剂Fer1和铁螯合剂DFO干预后，发现均可以显著减轻TMAO诱导的肾小管上皮细胞形态学损伤，提高细胞活性(图8)。
(2)使用铁死亡激动剂RSL3诱导NRK-52E发生铁死亡，处方提取物、铁死亡抑制剂Fer1和铁螯合剂DFO干预。
将约含8000NRK-52E细胞的5％FBS培养基混悬液接种于96孔板每孔中，每孔100ul。培养箱中孵育24h，待细胞生长至覆盖孔底80％时弃去孔液，使用0.03μmol/L浓度的铁死亡激动剂RSL3作为造模浓度，以无血清培养基配制Ctrl组、RSL3造模组(0.03μmol/L)、RSL3+SYJD(1mg/ml)、RSL3+Fer1(5μmol/L)、RSL3+DFO(50μmol/L)，给予肾小管上皮细胞不同的刺激，继续放于培养箱中鮮育24h后，倒置相差显微镜观察细胞形态变化并拍照记录，MTT法检测细胞活性。
处方提取物、铁死亡抑制剂Fer1和铁螯合剂DFO干预后，发现均可以显著减轻RSL3诱导的肾小管上皮细胞形态学损伤，提高细胞活性(图9)。
2.体内实验(实施例1制备的处方提取物)
2.1TMAO加重肾病大鼠肾脏功能的恶化，处方提取物可以减轻TMAO诱导的肾脏功能恶化
我们选择在腺嘌呤(Ade)诱导的慢性肾衰竭模型的基础上口服1％高胆碱(Cho)饮食，构建高TMAO血症的肾病大鼠模型。DMB是一种TMA合成酶的抑制剂，可以阻断胆碱在肠道内合成TMAO的前体TMA，从而降低胆碱来源的TMAO合成。我们以DMB作为阳性药物对照，以明确是否是TMAO导致了相关肾脏功能指标的变化。
大鼠适应性喂养一周后随机分为6组：对照组(大鼠标准饲料饮食+生理盐水灌胃)，腺嘌呤组(腺嘌呤灌胃+标准饲料饮食+生理盐水灌胃)，模型组(腺嘌呤灌胃联合高胆碱饲料饮食造模+生理盐水灌胃)，阳性药物组(腺嘌呤灌胃联合高胆碱饲料饮食造模+生理盐水灌胃+饮用水中添加阳性药DMB)，低剂量处方提取物组(腺嘌呤灌胃联合高胆碱饮食饲料造模+3.3g/kg/d处方提取物灌胃)，高剂量处方提取物组(腺嘌呤灌胃联合高胆碱饲料饮食造模+6.6g/kg/d处方提取物灌胃)。造模开始后同时给予SYJD颗粒灌胃、阳性药水饮用6周。所有组均不使用抗生素治疗，各组大鼠灌胃体积均为10ml/kg，每日一次，时间固定。造模开始后第6周禁食12h后留取尿标本，麻醉留取血标本，处死留取肾脏组织标本。
结果显示，相较单纯腺嘌呤模型组，联合服用高胆碱饮食可以进一步提高BUN和SCR水平。而将高胆碱饮食的腺嘌呤模型大鼠联合服用DMB、处方提取物(SYJD)后，均可以显著降低BUN、SCR水平(图10)。在肾脏重量及肾重/体重方面，腺嘌呤模型组大鼠较对照组显著增加，联合高胆碱饮食的腺嘌呤模型大鼠较腺嘌呤模型组进一步上升，而结合服用处方提取物及DMB均可以显著降低肾脏重量及肾重/体重(图11)。结果表明，TMAO可以提高肾病大鼠的血清尿素氮、血清肌酐水平，处方提取物能减轻TMAO诱导的肾脏损伤。
2.2TMAO加重肾脏病理损伤、铁死亡和纤维化，处方提取物可以减轻TMAO诱导的肾脏病理损伤、铁死亡和纤维化。
我们通过Perl’s、Masson染色观察，相较单纯腺嘌呤模型组，联合服用高胆碱饮食可以进一步提高大鼠肾脏铁沉积及纤维化进展，而高胆碱饮食的腺嘌呤模型大鼠联合服用DMB、处方提取物(SYJD)后，均可以显著降低大鼠肾脏铁沉积及纤维化的水平(图12)。结果表明，TMAO可以加重肾病大鼠肾脏铁死亡及纤维化水平，处方提取物能减轻TMAO诱导的肾脏铁死亡及纤维化。
2.3TMAO加重肾脏铁死亡，处方提取物可以改善TMAO诱导的肾脏铁死亡
我们通过试剂盒检测大鼠肾脏铁死亡相关指标IRON、MDA和GSH的含量，结果表明TMAO加重了铁死亡相关指标的变化，而处方提取物及DMB均能改善大鼠肾脏铁死亡的指标(图13)。
2.4TMAO加重肾脏铁死亡及纤维化，处方提取物可以改善TMAO诱导的肾脏铁死亡及纤维化
我们使用Western blot进一步检测肾脏组织铁死亡及纤维化蛋白的表达，结果显示相较单纯腺嘌呤模型组，联合服用高胆碱饮食可以进一步提高大鼠肾脏铁死亡及纤维化蛋白的表达，而高胆碱饮食的腺嘌呤模型大鼠联合服用DMB、处方提取物(SYJD)后，均可以显著降低大鼠肾脏铁死亡及纤维化蛋白的表达水平(图14)。结果表明，TMAO可以加重肾病大鼠肾脏铁死亡及纤维化水平，处方提取物能减轻TMAO诱导的肾脏铁死亡及纤维化。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (17)
1.一种解毒益肾药物组合物，其特征在于，由如下重量份数的中药组分制成：紫苏叶29～37份，茵陈12.5～20.5份，醋五灵脂7～15份，炒蒲黄7～15份，六月雪18～26份，土茯苓29～37份，红花7～15份，酒大黄4.8～12.8份，牡蛎29～37份，茯苓7～15份，黄芪29～37份，酒萸肉或山茱萸7～15份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述紫苏叶的重量份数为31～35份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述紫苏叶的重量份数为33份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶31～35份，茵陈14.5～18.5份，醋五灵脂9～13份，炒蒲黄9～13份，六月雪20～24份，土茯苓31～35份，红花9～13份，酒大黄6.8～10.8份，牡蛎31～35份，茯苓9～13份，黄芪31～35份，酒萸肉或山茱萸9～13份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述紫苏叶的重量份数为33份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33份，茵陈16.5份，醋五灵脂11份，炒蒲黄11份，六月雪22份，土茯苓33份，红花11份，酒大黄8.8份，牡蛎33份，茯苓11份，黄芪33份，酒萸肉或山茱萸11份。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各中药组分的重量份数如下：紫苏叶33g，茵陈16.5g，醋五灵脂11g，炒蒲黄11g，六月雪22g，土茯苓33g，红花11g，酒大黄8.8g，牡蛎33g，茯苓11g，黄芪33g，酒萸肉或山茱萸11g。
8.权利要求1～7中任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将各中药组分加水煎煮两次，过滤，合并滤液；所得滤液浓缩。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将牡蛎先加水煎煮20～40min，再加入其他各中药组分煎煮30～50min，过滤，得到第一滤液和第一滤渣；所得滤渣再次加水煎煮30～50min，过滤，得到第二滤液和第二滤渣；将第一滤液和第二滤液混合后，再次过滤，得到第三滤液；所得第三滤液蒸发浓缩，得到浓缩液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：所述浓缩液冷冻干燥，得到干粉。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述干粉用PBS缓冲液溶解，再次过滤，得到滤液。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将各中药组分加水煎煮两次，每次30～50min，过滤，所得滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20的浓缩液。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将糊精置于流化床中，当物料升温至70～80℃时，开始进液，雾化，干燥，即得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述进液的速度为80～150r/min；
所述雾化的外压力为0.15～0.25MPa；所述雾化的内压力为0.1～0.2MPa。
15.权利要求1～7中任意一项所述药物组合物在制备解毒益肾药物中的应用.
16.权利要求1～7中任意一项所述药物组合物在制备防治慢性肾脏病药物中的应用，或在制备防治肾小管上皮细胞损伤或死亡药物中的应用，或在制备防治肾脏功能恶化、肾脏病理损伤、肾脏铁死亡、或肾脏纤维化药物中的应用。
17.权利要求1～7中任意一项所述药物组合物在制备铁死亡抑制剂中的应用。
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| "益肾解毒汤"联合中药长程间歇灌肠治疗慢性肾脏病3―4期30例临床研究;束洋 等;江苏中医药;47(11);29-31 * |
| 周恩超教授从毒论治慢性肾衰竭常用药对介绍;尹浩 等;浙江中医药大学学报;第40卷(第12期);932-935 * |
| 周恩超益肾解毒法分期治疗慢性肾衰竭验案撷萃;祝一叶 等;浙江中医药大学学报;第43卷(第9期);971-974 * |
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