CN104490904B - 一种治疗神经衰弱的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗神经衰弱的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有以下活性成分：刺五加苷E0.03～0.5mg/ml、紫丁香苷0.05～0.5mg/ml、异嗪皮啶0.005～0.05mg/ml、五味子醇甲0.03～0.5mg/ml；优选含刺五加苷E0.05～0.2mg/ml、紫丁香苷0.1～0.3mg/ml、异嗪皮啶0.01～0.03mg/ml、五味子醇甲0.05～0.2mg/ml。本发明提供的药物组合物具有以下优点：制备工艺简单可行，制备过程中充分考虑了各中药组分的特点，采用大孔吸附树脂去除多余杂质，提高了制剂中有效成分的浓度，最大限度地发挥了各中药组分的功效；同时，所用树脂可重复利用，能够降低资源消耗。本发明所制备得到的中药组合物疗效显著。

Description

一种治疗神经衰弱的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种用于治疗神经衰弱的药物组合物及其制备方法。
背景技术
神经衰弱是一类以脑和躯体功能衰弱为主的神经症，是一种大脑机能活动暂时性失调的功能性疾病，是指由于大脑神经活动长期处于紧张状态，导致大脑兴奋与抑制功能失调而产生的一组以精神易兴奋，脑力易疲劳，情绪不稳定等症状为特点的神经功能性障碍。伴随紧张、冲突、挫折和猜疑，神经衰弱的特征常表现为易兴奋和易疲劳，并且多数患者会出现严重的睡眠障碍和记忆力减退症状。
西医在治疗神经衰弱方面，药物在安全性和依赖性方面存在缺陷，易成瘾，且毒副作用严重，不宜长期服用，停药易反复，病情加重；同时，经多年临床应用证实，中药组合物疗效确切，对失眠、健忘、倦怠乏力等神经衰弱症状具有良好的治疗效果。
刺五加为五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根和根茎或茎。具有益气健脾，补肾安神的功效。性辛、微苦，温。归脾、肾、心经。具有益气健脾，补肾安神的功效。用于脾肺气虚，体虚乏力，食欲不振，肺肾两虚，久咳虚喘，肾虚腰膝酸痛，心脾不足，失眠多梦。
五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。性酸、甘，温。归肺、心、肾经。具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效。用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗盗汗，津伤口渴，内热消渴，心悸失眠。
药物组合物具有健脾补肾、宁心安神的功效。用于心脾两虚、脾肾不足所致的心神不宁，失眠多梦，健忘，倦怠乏力，食欲不振。现代药理研究证明，刺五加有抗衰老，抗疲劳，增强机体免疫力作用；五味子有抗氧化，增加免疫功能，提高机体适应能力的作用。
中国专利200510088070.8公开了一种健脾补肾、宁心安神的中药组合物及制备方法，其中五味子流浸膏使用60％乙醇浸泡，存在浸泡时间长、乙醇用量大和回收效率低的缺陷。
中国专利200810157309.6公开了一种利用刺五加、五味子制备硬胶囊的方法，虽然对胶囊制备方法进行完善，使得携带方便，但制剂有效成分浓度偏低，无法保证药效。
在临床应用中，中药合剂虽然服用方便，但也存在如药味较多、不便于制备使用，服用时间长，效果不十分明显等问题。因此，开发一种高效低毒、标本兼治，治疗神经衰弱的中药组合物仍是临床的急切需要。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种治疗神经衰弱的药物组合物。
本发明的第二目的在于提供该药物组合物的制备方法。
为实现第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗神经衰弱的药物组合物，含有以下活性成分：
含刺五加苷E0.03～0.5mg/ml、紫丁香苷0.05～0.5mg/ml、异嗪皮啶0.005～0.05mg/ml、五味子醇甲0.03～0.5mg/ml。
优选所述药物组合物含有以下活性成分：
含刺五加苷E0.05～0.2mg/ml、紫丁香苷0.1～0.3mg/ml、异嗪皮啶0.01～0.03mg/ml、五味子醇甲0.05～0.2mg/ml。
本发明所述的中药组合物与现有技术中同样以刺五加和五味子为原料制备的组合物相比，具有更为显著的宁心安神的作用，综合应用效果更理想。
本发明同时提供了一种治疗神经衰弱的药物组合物制备方法，具体为：用水提取刺五加药材，得到的刺五加水煎膏过大孔树脂进行吸附、洗脱，洗脱液经浓缩后醇沉，然后再浓缩后，得到刺五加提取物；五味子经乙醇渗漉提取，渗漉液经浓缩后，得到五味子流浸膏；将刺五加提取物和五味子流浸膏进行配药，后经过醇沉、配剂、灌装、灭菌，即得。
更具体地，本发明所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)提取：用6～12体积倍量的水浸泡刺五加药材30±10分钟，提取2～3次，每次1～2小时，滤过，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10～1.20的刺五加水煎膏，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为10～15.0mg/ml，搅拌均匀并经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.2～1.5BV/h流速上大孔树脂柱，然后以同样的流速用0.3～0.5倍柱体积的纯化水洗脱，弃去；然后用4～6体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.0～6.0，将洗脱液浓缩至相对密度为1.16～1.20，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：将步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌，静置12小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉，用6～12体积倍40～90％乙醇浸泡48±2小时，以100～1000ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至相对密度为1.0～1.20，得五味子流浸膏；
(5)二次醇沉：分别取100份的所述刺五加提取物和所述五味子流浸膏，与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌后静置24小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20的药物组合物清膏，备用；
(6)制剂：向药物组合物清膏中加入炼蜜100-2000份、苯甲酸钠1-12份，加水至4000份，搅匀，调节pH值至3～6，静置，滤过，灌装，经115～121℃灭菌30～40分钟蒸汽灭菌，即得。
其中，步骤(2)所述大孔树脂的型号为ADS～F8、ADS～17、HPD750、D101、HPD100、HPD450、AB～8或DM130，优选D101。此类大孔树脂更有利于刺五加各有效成分的分离纯化。。
其中，步骤(2)中所述纯化水的pH值为3.0。
本发明所述的方法，步骤(3)中，所述乙醇浓度为93～95％，加入量使所述刺五加浓缩膏的含醇量达74～76％。
本发明所述的方法，步骤(3)中，静置时间为16～18小时，搅拌时间为15分钟。在该条件下，能够充分使杂质聚集沉降，达到去除杂质的目的。
本发明所述的方法，步骤(4)中，渗漉速度优选300～500ml/min。
本发明所述的方法，步骤(5)中，乙醇浓度优选93～95％，使含醇量达84～86％，静置时间优选24～26小时。二次醇沉，使杂质去除更彻底。步骤(5)中，优选搅拌15分钟。
本发明所述的方法，步骤(6)中，炼蜜的用量优选为2000份、苯甲酸钠为12份，所得药物组合物的性质更佳。
本发明所述的方法，所述过滤采用孔径均为0.45μm的微孔滤膜，以实现更理想的过滤。
以上述制备方法所得的中药组合物为口服合剂，可按10ml、100ml装量，日服用2次，可有效用于心脾两虚、脾肾不足所致的心神不宁，失眠多梦，健忘，倦怠乏力，食欲不振。
本发明提供的药物组合物具有以下优点：制备工艺简单可行，制备过程中充分考虑了各中药组分的特点，采用大孔吸附树脂去除多余杂质，提高了制剂中有效成分的浓度，最大限度地发挥了各中药组分的功效，使其疗效得到显著提高；同时，所用树脂可重复利用，能够降低资源消耗。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，本发明实施例中所用的实验材料、试剂和仪器等均可市售获得，若未具体指明，实施例中未写明的技术手段均采用本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明中，乙醇的浓度，含醇量以及洗脱液的量所涉及的百分号“％”指的是体积百分比。
本发明中所用水的倍数是药材的重量倍数，所用的水可以是纯化水，蒸馏水等。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例中药物组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用8体积倍量的水浸泡刺五加药材30分钟，提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，浓缩，得到刺五加水煎膏1.12(80℃测)，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为10mg/ml，搅拌均匀后，药液经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.2BV/h流速上大孔树脂柱D101，然后以同样的流速用0.4倍柱体积纯化水洗脱，弃去；然后用4体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.2，将50％洗脱液浓缩至相对密度为1.16(80℃测)，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：在搅拌条件下，向步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与93％的乙醇混合，含醇量达75％，充分搅拌，静置13小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.11(80℃测)，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉，用10体积倍用40％乙醇浸泡48小时，以300ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至密度为1.13(80℃测)，得五味子流浸膏。
(5)二次醇沉：取步骤(3)得到的刺五加提取物25g，再加入等量的步骤(4)得到的五味子流浸膏，搅匀，与95％的乙醇混合，含醇量达86％，充分搅拌，静置26小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得到药物组合物清膏37g，备用；
(6)配剂、灌装、灭菌：取步骤(5)得到的药物组合物清膏，加入炼蜜300g、苯甲酸钠3g，加适量水至1000ml，搅匀，调节pH值至4.3，静置，滤过，灌装，经115灭菌40分钟蒸汽灭菌，即得。
实施例2制备药物组合物
本实施例中药物组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用12体积倍量的水浸泡刺五加药材30分钟，提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，浓缩，得到刺五加水煎膏1.10(80℃测)，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为12mg/ml，搅拌均匀后，药液经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.5BV/h流速上大孔树脂柱HPD100，然后以同样的流速用0.5倍柱体积纯化水洗脱，弃去；然后用6体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.5，将50％洗脱液浓缩至相对密度为1.17(80℃测)，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：在搅拌条件下，向步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与95％的乙醇混合，含醇量达74％，充分搅拌，静置16小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉(尺寸常规)，用8体积倍用50％乙醇浸泡48小时，以500ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至密度为1.14(80℃测)，得五味子流浸膏。
(5)二次醇沉：取步骤(3)得到的刺五加提取物50g，再加入等量的步骤(4)得到的五味子流浸膏，搅匀，与93％的乙醇混合，含醇量达85％，充分搅拌，静置28小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到药物组合物清膏72g，备用；
(6)配剂、灌装、灭菌：取步骤(5)得到的药物组合物清膏，加入炼蜜600g、苯甲酸钠6g，加适量水至2000ml，搅匀，调节pH值至4.4，静置，滤过，灌装，经121℃灭菌30分钟蒸汽灭菌，即得。
实施例3制备药物组合物
本实施例中药物组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用10体积倍量的水浸泡刺五加药材30分钟，提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，浓缩，得到刺五加水煎膏1.11(80℃测)，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为15mg/ml，搅拌均匀后，药液经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.2BV/h流速上大孔树脂柱DM130，然后以同样的流速用0.3倍柱体积纯化水洗脱，弃去；然后用4体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.6，将50％洗脱液浓缩至相对密度为1.18(80℃测)，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：在搅拌条件下，向步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与93％的乙醇混合，含醇量达76％，充分搅拌，静置14小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.14，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉，用6体积倍用60％乙醇浸泡48小时，以400ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至密度为1.13(80℃测)，得五味子流浸膏。
(5)二次醇沉：取步骤(3)得到的刺五加提取物100g，再加入等量的步骤(4)得到的五味子流浸膏，搅匀，与93％的乙醇混合，含醇量达85％，充分搅拌，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到药物组合物清膏145g，备用；
(6)配剂、灌装、灭菌：取步骤(5)得到的药物组合物清膏适量，加入炼蜜1200g、苯甲酸钠12g，加适量水至4000ml，搅匀，调节pH值至4.4，静置，滤过，灌装，经121℃灭菌30分钟蒸汽灭菌，即得。
实施例4制备药物组合物
本实施例中药物组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用10体积倍量的水浸泡刺五加药材35分钟，提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，浓缩，得到刺五加水煎膏1.12(80℃测)，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为12mg/ml，搅拌均匀后，药液经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.5BV/h流速上大孔树脂柱AB-8，然后以同样的流速用0.5倍柱体积纯化水洗脱，弃去；然后用6体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.3，将50％洗脱液浓缩至相对密度为1.14(80℃测)，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：在搅拌条件下，向步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与95％的乙醇混合，含醇量达75％，充分搅拌，静置16小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉(尺寸常规)，用8体积倍用50％乙醇浸泡48小时，以400ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至密度为1.13(80℃测)，得五味子流浸膏。
(5)二次醇沉：取步骤(3)得到的刺五加提取物50g，再加入等量的步骤(4)得到的五味子流浸膏，搅匀，与95％的乙醇混合，含醇量达85％，充分搅拌，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到药物组合物清膏74g，备用；
(6)配剂、灌装、灭菌：取步骤(5)得到的药物组合物清膏，加入炼蜜600g、苯甲酸钠6g，加适量水至2000ml，搅匀，调节pH值至4.5，静置，滤过，灌装，经115℃灭菌40分钟蒸汽灭菌，即得。
实施例5制备药物组合物
本实施例中药物组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用12体积倍量的水浸泡刺五加药材35分钟，提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，浓缩，得到刺五加水煎膏1.12(80℃测)，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为12mg/ml，搅拌均匀后，药液经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.5BV/h流速上大孔树脂柱ADS-F8，然后以同样的流速用0.5倍柱体积纯化水洗脱，弃去；然后用4体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.4，将50％洗脱液浓缩至相对密度为1.15(80℃测)，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：在搅拌条件下，向步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与95％的乙醇混合，含醇量达74％，充分搅拌，静置16小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉(尺寸常规)，用10体积倍用50％乙醇浸泡48小时，以400ml/min边渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至密度为1.12(80℃测)，得五味子流浸膏。
(5)二次醇沉：取步骤(3)得到的刺五加提取物50g，再加入等量的步骤(4)得到的五味子流浸膏，搅匀，与95％的乙醇混合，含醇量达84％，充分搅拌，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.13(80℃测)，得到药物组合物清膏76g，备用；
(6)配剂、灌装、灭菌：取步骤(5)得到的药物组合物清膏，加入炼蜜600g、苯甲酸钠6g，加适量水至2000ml，搅匀，调节pH值至4.4，静置，滤过，灌装，经121℃灭菌30分钟蒸汽灭菌，即得。
实验例1:检验药物组合物有效成分含量
受试药物：实施例1～5制成的药物组合物
刺五加脑灵液市售品1，每支10ml；
刺五加脑灵液市售品2，每支100ml；
(原料同样包括刺五加和五味子)；
对比例1：参照200510088070.8的实验例1，制备成清膏，按照实施例1公开的口服液配剂工艺，制备成口服液。
对比例2：参照200810157309.6的实验例1，制备成清膏，按照实施例1公开的口服液配剂工艺，制备成口服液。
方法1：按《刺五加脑灵液质量标准WS3-B-3426-98》进行药物鉴别
(1)取本品0.5ml,加水2ml，摇匀，加5％亚硝酸钠溶液与10％硝酸铝溶液各0.3ml，加氢氧化钠试液4ml，应显红色。
(2)取本品40ml，浓缩至近干，加乙醇10ml溶解，滤过，滤液蒸干，加水10ml使溶解，加活性炭少许，振摇，滤过，取滤液2ml，加硫酸汞试液1滴，加热至沸，加高锰酸钾试液1滴，紫色立即消失，并生成白色沉淀。
实验结果，如下表1所示：
方法2：按2010年版《中国药典》所记载附录ⅥD高效液相色谱法测定:刺五加苷、紫丁香苷、异嗪皮啶、五味子醇甲。
实验结果，如下表1所示：
表1受试药物中各成分结果
表1结果显示：本发明提供的药物组合物在与不同规格市售品、对比例比较中，对比例在现行质量标准的鉴别要求下出现“不合格”项，市售品与对比例的各项检测指标含量均较低，而本发明提供的药物组合物中各项检测指标的含量均有较大程度的提高。其中，优选实施例1工艺为最优工艺。
实验例2刺五加组合物急性毒性研究
1.材料与方法
1.1仪器
称量毒麻药品天平：S型METTLER TOLEDO，感量：0.1mg；编号：GLP146(TC)，瑞士梅特勒公司。
称量大鼠体重天平：型号TP-2101，感量：0.1g，编号：GLP342(A)，北京赛多利斯仪器系统有限公司。
1.2药品
刺五加组合物：实施例1中制备的刺五加组合物(其中含刺五加苷E0.06mg/ml、紫丁香苷0.115mg/ml、异嗪皮啶0.01028mg/ml、五味子醇甲0.065mg/ml)。
对比例：参照200810157309.6的实验例1，制备成清膏，按照口服液配剂工艺，制备成口服液。其中含刺五加苷E0.019mg/ml、紫丁香苷0.029mg/ml、五味子醇甲0.01mg/ml。
1.3实验动物
SD大鼠SPF级，雌雄各半。
1.4方法
1.4.1剂量的选择：
按照预试验的Dm(最大致死量)和Dn(最小致死量)结果，刺五加组合物Dm取2500mg/kg，Dn取1811mg/kg；对比例Dm取2000mg/kg，Dn取1532mg/kg，采用均衡设计(即剂量组之间相等剂量间距，每组动物数相等)。
在2500mg/kg与1811mg/kg之间，按照剂量间距为1:0.92分成5个组。如果刺五加组合物2300mg/kg剂量组大鼠在给药后至2500mg/kg剂量组给药前全部死亡，2500mg/kg剂量组大鼠则按照1647mg/kg(1790mg/kg×0.92)剂量给药(表1)。
在2000mg/kg与1532mg/kg之间，按照剂量间距为1:0.92分成5个组。如果对比例组合物1840mg/kg剂量组大鼠在给药后至2000mg/kg剂量组给药前全部死亡，2000mg/kg剂量组大鼠则按照1318mg/kg(1433mg/kg×0.92)剂量给药(表2)。
表1刺五加组合物对SD大鼠灌胃给药急性毒性试验剂量设计
表2对比例对SD大鼠灌胃给药急性毒性试验剂量设计
1.4.2观察指标：观察指标表3。
表3刺五加组合物、对比例对SD大鼠灌胃给药急性毒性试验观测指标、内容和时间
1.4.3统计分析：
LD50计算使用新药开发权威统计(Drug And Statistics ver1.0)软件，简称DAS软件，版权所有(C)2002-DAS开发组，孙瑞元教授等研发。具体操作步骤：1、得出试验期间，各剂量组动物的死亡数；进入DAS软件操作界面，依次选择“定量药理”→“半数有效量”→正规Bliss法。
1.5结果与讨论
在本实验条件下，刺五加组合物对SD大鼠24h内1次灌胃给药，给药后1min～30min出现不同程度的四肢及耳廓潮红、四肢肿胀、抽搐、呼吸困难等症状。刺五加组合物对体重无明显影响，病理学检查结果显示未见明显病变及异常。半数致死量LD50＝2224.43mg/kg，LD50的95％可信限＝2075.13～2338.80mg/kg。
对比例对SD大鼠24h内1次灌胃给药，给药后1～30min出现不同程度的四肢及耳廓潮红、四肢肿胀、抽搐、呼吸困难等症状。刺五加组合物对体重无明显影响，病理学检查结果显示未见明显病变及异常。半数致死量LD50＝1784.12mg/kg，LD50的95％可信限为1657.23～1814.62mg/kg。
实验例3刺五加组合物对SD大鼠长期毒性试验研究
1、受试物
实施例1中制备的刺五加组合物。
2、试验动物
SPF级6周龄SD大鼠40只，雌雄各半。随机分为高、中、低三个剂量组，及空白对照组，每组10只。
3、给药途径
灌胃给药:经灌胃给予相应浓度的供试品及对照品。
4、给药频率
每周1-周6给药，周日停药，且每天给药时间相同。
5、给药期限
根据临床给药时间，确定为3个月，停药恢复期为1个月。
6、给药剂量
低剂量组200mg/kg,中剂量组600mg/kg，高剂量组1200mg/kg。
7、观察指标
(1)一般状态
各给药组大鼠从给药开始(D0)至恢复期结束(D120)，眼、耳、口、鼻和会阴部等一般状况良好，未见异常分泌物；步态、被毛未见异常，无抽搐、稀便等现象出现；大鼠精神、外观、呼吸、行为及自主活动均无异常。
(2)体重及摄食量
给药及恢复观察期间各给药组雌、雄大鼠摄食量未见与供试品相关的明显异常改变。
(3)血液学指标
给药90天(D90)，高剂量组雌鼠、雄鼠红细胞数(RBC)偏低，结合同期的TBIL升高，网织红细胞计数(Ret％)增加，认为大鼠产生溶血性贫血；恢复期结束(D120)，高剂量组雄鼠红细胞数(RBC)偏低，但波动在正常范围内，且结合同期的TBIL下降，网织红细胞计数(Ret％)未见异常，表明RBC的偏低非药物因素所致，即停药14天后溶血性贫血明显改善。
(4)血生化指标
给药90天(D90)及恢复期结束(D120)，低剂量组血生化各指标均未见与药物相关的毒性改变。给药90天(D90)，中剂量组雄鼠Urea偏低、TBIL、ALB、TP偏高；高剂量组雌鼠Urea偏高、高剂量组雄鼠TBIL、ALB、TP偏高；其他检测指标未见异常。Urea偏高，同时高剂量组肾脏病理学检查结果显示肾小管上皮细胞变性坏死，提示药物对肾脏有损伤；ALB、TP变化无剂量依赖性，故认为无毒理学意义；TBIL的升高结合同期红细胞数(RBC)偏低，网织红细胞计数升高，表明发生溶血性贫血。恢复期结束(D120)，中剂量组雌鼠GLU、TBIL偏低、中剂量组雄鼠TBIL偏低、ALB偏高；高剂量组雄鼠GLU偏低，高剂量组雌鼠TBIL、ALB偏低。GLU该指标降低无临床意义，ALB变化无剂量依赖性，故认为非药物因素所致，TBIL改变结合同期红细胞数(RBC)、网织红细胞计数未见异常，表明停药后贫血已明显改善。
(5)尿液指标
连续用药3个月，各给药组尿液各指标未见异常改变。
(6)脏器重量及脏器系数
刺五加组合物给药时和停药后对各脏器指数均无明显影响，与空白对照组比较差异无显著性(P＞0.05)。
(7)系统尸解和组织病理学检查
①系统尸解
给药结束大体解剖可见：高剂量组引起溶血性贫血，肾脏出现肾小管上皮细胞变性坏死；停药30天，溶血性贫血明显改善，肾组织亦未见病变。其他组别给药时和停药后对各脏器指数均无明显影响，与空白对照组比较差异无显著性。
②组织病理学检查
各组大鼠所有被检脏器大小、形态、颜色、光滑度及切面均未见明显异常改变。
8、观察指标的时间和次数
给药期及停药恢复期每天观察大鼠外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其他中毒表现。
9、结果及分析
刺五加组合物高、中、低剂量组与生理盐水(空白)对照组比较，连续给药3个月过程中，动物饮食、活动、排泄均未见明显异常，无一动物死亡。药结束大体解剖可见：高剂量组引起溶血性贫血，肾脏出现肾小管上皮细胞变性坏死；停药30天，溶血性贫血明显改善，肾组织亦未见病变。其他组别给药时和停药后对各脏器指数均无明显影响，与空白对照组比较差异无显著性。停药后各组动物在饮食、活动、排泄、精神状态等方面均未见明显差异；脏器系数、血液学检测结果、病理检查均在正常范围内；停药后无迟缓性毒性发生。因此，在本实验条件下，其无毒性反应剂量为：600mg/kg，为拟临床用量的20多倍。
实验例4刺五加组合物对Beagle犬长期毒性试验研究
1、受试物
实施例1中制备的刺五加组合物。
2、试验动物
SPF级8周龄Beagle犬40只，雌雄各半。随机分为高、中、低三个剂量组及空白组，每组10只。
3、给药途径
灌胃给药；灌胃给予相应浓度的供试品及对照品。
4、给药频率
每周1-周6给药，周日停药，且每天给药时间相同。
5、给药期限
根据临床给药时间，确定为3个月，停药恢复期为1个月。
6、给药剂量
低剂量组100mg/kg,中剂量组250mg/kg，高剂量组500mg/kg。
7、观察指标
(1)一般状态
Beagle犬给药及恢复观察期外观体征、一般行为活动、精神状态、呼吸、生殖器及肛周、粪尿均未见异常改变。
(2)体重、组胺、心电图、体温、眼科检查
给药及恢复观察期各检测时间点，各组Beagle犬体重、组胺、心电图、体温、眼科检查等均未见与供试品相关的异常改变。
(3)血液学指标
给药90天，100mg/kg剂量组血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)、平均红细胞容积(MCV)、血小板(PLT)值略微降低。给药结束及恢复期，上述指标的改变均可恢复至正常水平。除此之外，其余各组血液学、血凝指标在各检测时间点未见与供试品相关的明显异常改变。
(4)血生化指标
给药及恢复观察期，各组血生化、电解质指标在各检测时间点未见与供试品相关的明显异常改变。
(5)尿液指标
给药及恢复观察期，各组尿液各指标在各检测时间点未见与供试品相关的明显异常改变。
(6)骨髓指标
给药结束及恢复期结束，各组骨髓各指标未见与供试品相关的明显异常改变。
(7)脏器重量及系数
给药结束及恢复期结束，各组脏器重量及系数未见与供试品相关的明显异常改变。
(8)病理组织学检查
各组病理组织未见与供试品相关的明显异常改变。
8、观察指标的时间和次数
给药期及停药恢复期每天观察Beagle犬外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其他中毒表现。
9、结果及分析
Beagle犬连续灌胃刺五加组合物3个月试验中，低剂量组、中剂量组无明显毒性反应，因此，在本实验条件下，其无毒性反应剂量为：500mg/kg，为拟临床用量的10多倍。
实验例5刺五加组合物对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
1、动物及分组：雌雄各半，7周龄，ICR小鼠。
2、治疗组的药物：实施例1中制备的刺五加组合物。刺五加组合物低、中、高剂量组(20、50、100mg/kg)
阳性药组的药物：益脑胶囊(0.3g，批号：20140122，剂量：100g生药/kg)
空白对照组:蒸馏水(0.2ml/l0g体重)
对比例：参照200810157309.6的实验例1，制备成清膏，按照口服液配剂工艺，制备成口服液。其中含刺五加苷E0.019mg/ml、紫丁香苷0.029mg/ml、五味子醇甲0.01mg/ml。
3、实验分组：ICR小鼠120只，实验动物每组20只动物(雌、雄各10只)随机分为空白对照组20只，阳性药组20只，对比例组合物组20只，刺五加组合物低、中、高剂量组各20只。
4、实验过程
各组每天灌胃缔药1次(0.2ml/10g体重)，连续5天。末次给药后30分钟，各组分别腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)0.2ml/10g体重，记录各组小鼠睡眠持续时同。各药物组与对照组进行统计学处理，结果见表4。
5、实验结果见表4。
表4刺五加组合物给药对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响(n＝20)
注：与对比例对比，*P<0.05。
表4结果显示，观察小鼠翻正反射消失时间及恢复时间。刺五加组合物高、中、低剂量组及益脑胶囊组都延长戊巴比妥钠睡眠时间。其中，刺五加组合物中、高剂量组与对比例比较差异显著(P<0.05)，延长睡眠时间更长，且剂量越高药效越好；同时同剂量下刺五加组合物与阳性药益脑胶囊组对比，延长睡眠时间相当，其药效基本一致。因此，本发明的刺五加组合物可延长戊巴比妥钠的睡眠时间，对阈下剂量的戊巴比妥钠催眠作用一定的协同作用。
由此可见，本发明为刺五加组合物治疗神经衰弱提供了全新的思路，具有理想的推广及发展前景。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (19)

1.一种治疗神经衰弱的药物组合物，其特征在于：含有以下活性成分：刺五加苷E0.03～0.5mg/ml、紫丁香苷0.05～0.5mg/ml、异嗪皮啶0.005～0.05mg/ml、五味子醇甲0.03～0.5mg/ml；所述治疗神经衰弱的药物组合物的制备方法如下：用水提取刺五加药材，得到的刺五加水煎膏过大孔树脂进行吸附、洗脱，洗脱液经浓缩后醇沉，然后再浓缩后，得到刺五加提取物；五味子经乙醇渗漉提取，渗漉液经浓缩后，得到五味子流浸膏；将刺五加提取物和五味子流浸膏进行配药，后经过醇沉、配剂、灌装、灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下活性成分：刺五加苷E0.05～0.2mg/ml、紫丁香苷0.1～0.3mg/ml、异嗪皮啶0.01～0.03mg/ml、五味子醇甲0.05～0.2mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)提取：用6～12体积倍量的水浸泡刺五加药材30±10分钟，提取2～3次，每次1～2小时，滤过，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10～1.20的刺五加水煎膏，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为10～15.0mg/ml，搅拌均匀并经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.2～1.5BV/h流速上大孔树脂柱，然后以同样的流速用0.3～0.5倍柱体积的纯化水洗脱，弃去；然后用4～6体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.0～6.0，将洗脱液浓缩至相对密度为1.16～1.20，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：将步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌，静置12小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉，用6～12体积倍40～90％乙醇浸泡48±2小时，同时以100～1000ml/min的速度对其进行渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至相对密度为1.0～1.20，得五味子流浸膏；
(5)二次醇沉：分别取100份的所述刺五加提取物和所述五味子流浸膏，与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌后静置24小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20的药物组合物清膏，备用；
(6)制剂：向药物组合物清膏中加入炼蜜100-2000份、苯甲酸钠1-12份，加水至4000份，搅匀，调节pH值至3～6，静置，滤过，灌装，经115～121℃灭菌30～40分钟蒸汽灭菌，即得。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(2)所述大孔树脂的型号为ADS～F8、ADS～17、HPD750、D101、HPD100、HPD450、AB～8或DM130。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，步骤(2)所述大孔树脂的型号为D101。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(2)中所述纯化水的pH值为3.0。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(3)中，所述乙醇浓度为93～95％，加入量使所述刺五加浓缩膏的含醇量达74～76％。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(3)中，静置时间为16～18小时，搅拌时间为15分钟。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(4)中，渗漉速度为300～500ml/min。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(5)中，乙醇浓度为93～95％，加入量使含醇量达84～86％；静置时间为24～26小时。
11.权利要求1-10任一项所述治疗神经衰弱的药物组合物的制备方法，其特征在于，用水提取刺五加药材，得到的刺五加水煎膏过大孔树脂进行吸附、洗脱，洗脱液经浓缩后醇沉，然后再浓缩后，得到刺五加提取物；五味子经乙醇渗漉提取，渗漉液经浓缩后，得到五味子流浸膏；将刺五加提取物和五味子流浸膏进行配药，后经过醇沉、配剂、灌装、灭菌，即得。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)提取：用6～12体积倍量的水浸泡刺五加药材30±10分钟，提取2～3次，每次1～2小时，滤过，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10～1.20的刺五加水煎膏，备用；
(2)大孔树脂吸附：取步骤(1)得到的刺五加水煎膏，用纯化水稀释至总黄酮含量为10～15.0mg/ml，搅拌均匀并经微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1.2～1.5BV/h流速上大孔树脂柱，然后以同样的流速用0.3～0.5倍柱体积的纯化水洗脱，弃去；然后用4～6体积倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，调pH为5.0～6.0，将洗脱液浓缩至相对密度为1.16～1.20，得到浓缩膏，备用；
(3)一次醇沉：将步骤(2)得到的刺五加浓缩膏与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌，静置12小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20，得到刺五加提取物，备用；
(4)渗漉提取：五味子粉碎成粗粉，用6～12体积倍40～90％乙醇浸泡48±2小时，同时以100～1000ml/min的速度对其进行渗漉，渗漉至几乎无色，收集渗漉液，减压浓缩至相对密度为1.0～1.20，得五味子流浸膏；
(5)二次醇沉：分别取100份的所述刺五加提取物和所述五味子流浸膏，与93％以上的乙醇混合至含醇量达60～90％，充分搅拌后静置24小时以上，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.20的药物组合物清膏，备用；
(6)制剂：向药物组合物清膏中加入炼蜜100-2000份、苯甲酸钠1-12份，加水至4000份，搅匀，调节pH值至3～6，静置，滤过，灌装，经115～121℃灭菌30～40分钟蒸汽灭菌，即得。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述大孔树脂的型号为ADS～F8、ADS～17、HPD750、D101、HPD100、HPD450、AB～8或DM130。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述大孔树脂的型号为D101。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述纯化水的pH值为3.0。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述乙醇浓度为93～95％，加入量使所述刺五加浓缩膏的含醇量达74～76％。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，静置时间为16～18小时，搅拌时间为15分钟。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，渗漉速度为300～500ml/min。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，乙醇浓度为93～95％，加入量使含醇量达84～86％；静置时间为24～26小时。
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