CN109893613A - 治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒，所述中药复方颗粒的原料包括：君药，桑叶5～8份、杏仁5～8份；臣药，金银花3～5份、连翘3～5份、竹叶3～5份、黄连4～7份、水牛角8～10份、玄参5～8份、生地5～8份、麦冬5～8份、北沙参5～8份、党参5～8份；佐药，丹参4～7份、当归5～8份、桑白皮4～7份；使药，甘草3～5份。所述中药复方组方配伍合理，基于君臣佐使原则，多味药材相互牵制和互相协调，且服用方便，在治疗放射性肺损伤方面具有显著的治疗效果。

Description

治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药复方制剂。更具体地说，本发明涉及一种治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒及其制备方法。

背景技术

放射性肺损伤(Radiation-induced lung injury,RILI)是各种胸部肿瘤，如肺癌、食管癌、乳腺癌、纵隔肿瘤等经放射治疗后，因放射野区正常肺组织受损而产生的非特异性炎症反应。分为早期急性放射性肺炎(radiation induced pneumonitis，RIP)和后期肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，肺纤维化多发生于放疗开始后的6个月。目前，西医对于放射性肺纤维化没有有效的治疗手段和方法，在治疗早期的肺损伤时，西医多局限于使用大剂量抗生素和激素，易产生耐药菌感染、菌群紊乱、免疫功能异常、内分泌紊乱等副作用，降低患者远期生活质量。中医药依据中医基础理论，辨证施治，在各种治法方药、不同给药途径、中西医结合防治放射性肺纤维化的疗效方面进行了临床观察和研究。根据放射性肺纤维化的发生、发展规律，本病可对应中医学“肺痿”，病机要点可归纳为气阴两虚、痰瘀互结，病性属本虚标实，病理改变以“痰、瘀、虚”为主。射线热毒之邪灼伤肺叶，燔灼津液，且射线具有穿透性，可直损肺络。津液亏虚，气随津耗，从而导致气阴两虚，同时，热邪炼液为痰，阻塞肺络，肺络损伤，从而导致痰瘀互结。

依据中医辨证理论，结合肺损伤的生理病理变化，总结出对于肺损伤的治疗原则是：益气养阴，活血充络，阻断肺损伤向肺纤维化转变的进程。通过对现代肿瘤疾病临床症状的改善、生存质量的提高、生存期的延长等方面进行的较深入研究，指出放射性肺纤维化的发生，主要在于以下两方面因素：一方面，射线直接侵袭机体，煎灼津液，伤津则耗气，致内则娇脏失其润养，咳吐浊唾涎沫，咽干声嘶等；外则五官九窍失其濡养，可见口干鼻燥，口腔黏膜破溃，或不思饮食，两目干涩，甚则皮毛焦枯等。在病理过程中放疗所致的热盛或热结，“津液被火灼竭”，从而气阴两伤；另一方面，放射线尚可引起肺络损伤，气血循行的通道直接受到破坏，而且，气阴两伤又使得肺络失却濡润，致使血淤而成结，临症可见患者呼吸困难，舌质暗红或暗紫或夹瘀少苔，甚至无苔，舌底静脉粗胀迂曲等。从肺脏的形态学而言，肺纤维化时，肺实质与肺间质遭到破坏，肺泡减少，血管阻塞。因此，概而言之，放射性肺纤维化多起因于气阴亏虚，痰、瘀内结于娇脏，宣发清肃失司所致。

以下为本发明中各成分药中的药性：

桑叶，甘、苦，寒，归肺、肝经，疏散风热，清肺润燥，平抑肝阳，清肝明目；

杏仁，苦，微温，归肺、大肠经，止咳平喘，润肠通便；

金银花，甘，寒，归肺、心、胃经，清热解毒，疏散风热；

连翘，苦，微寒，归肺、心、小肠经，清热解毒，消肿散结，疏散风热；

竹叶，甘、淡，寒，归心、胃、小肠经，清热泻火，除烦，利尿；

黄连，苦，寒，归心、脾、胃、胆、大肠经，清热燥湿，泻火解毒；

玄参，甘、苦、咸、微寒，归肺、胃、肾经，清热凉血，泻火解毒，滋阴；

水牛角，苦、寒，归心、肝经，清热凉血，解毒，定惊；

北沙参，甘、微苦，微寒，归肺、胃经，养阴清肺，益胃生津；

麦冬，甘、微苦，微寒，归肺、胃、心经，养阴生津，润肺清心；

党参，甘，平，归脾、肺经，补脾肺气，补血，生津；

生地，甘、苦，寒，归心、肝、肾经，清热凉血，养阴生津；

桑白皮，甘，寒，归肺经，泻肺平喘，利水消肿；

当归，甘、辛，温，归肝、心、脾经，补血调经，活血止痛，润肠通便；

丹参，苦，微寒，归心、心包、肝经，活血、祛瘀、凉血、除烦；

甘草，甘，平，归心、肺、脾、胃经，补脾益气，祛痰止咳，缓急止痛，清热解毒，调和诸药。

以上诸药相配、相得益彰。

发明内容

作为各种广泛且细致的研究和试验结果，本发明中药的组分配伍按照中医药理论，遵循君臣佐使的原则，配合使用君药，臣药，佐药，以及使药，组分中各位药物协同作用，在治疗放射性肺损伤方面具有显著的治疗效果。

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种治疗放射性肺损伤的中药复方，多味药材互相牵制和互相协调，充分发挥了多途径、多环节、多靶点的中药复方的独特优势，在治疗放射性肺损伤方面具有显著的治疗效果。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒，所述中药复方颗粒的原料包括：君药，桑叶5～8份、杏仁5～8份；臣药，金银花3～5份、连翘3～5份、竹叶3～5份、黄连4～7份、水牛角8～10份、玄参5～8份、生地5～8份、麦冬5～8份、北沙参5～8份、党参5～8份；佐药，丹参4～7份、当归5～8份、桑白皮4～7份；使药，甘草3～5份。方中桑叶与杏仁宣畅气机，清泄肺热，透热外出，使得内伏热毒能外出有路而解，为君药；金银花、连翘与竹叶，性凉而质轻，助桑叶、杏仁宣通气机，使内伏热毒有外达之路，促其热毒外出而解；黄连、水牛角与玄参，清热凉血，泻火解毒以解内伏热毒，上两组清热药直清内伏之热，使伏热分而治之；生地黄与麦冬皆甘寒之品，养阴生津，党参、北沙参益气养阴，以上两组药以益气养阴为主，兼以清热解毒，以上几组药物针对肺损伤热毒内蕴，气阴两伤而设，共为臣药；方中以丹参与当归养血活血，以祛瘀解毒，桑白皮与桑叶、杏仁相伍以化痰清肺，且化痰以助祛瘀，三药针对痰瘀而设，化痰祛瘀以助解毒，共为佐药；方中甘草调和诸药兼以解毒，共行清热扶正之功而为使，全方清热解毒、益气养阴、化痰祛瘀以围绕“毒、痰、瘀”而立。

优选的是，所述原料经生药鉴定，制成免煎颗粒，高压灭菌，冰箱-20℃保存备用，使用时将所述免煎颗粒溶于生理盐水，制成生药2g/ml混悬液。

一种治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将所述重量份数的原料，加水浸泡，煎煮后过滤，获得滤液；

步骤二、在药渣中再次加水，煎煮，过滤，获得滤液；

步骤三、将两次滤液合并，浓缩，制得稠膏；

步骤四、向所述稠膏中加入乙醇，静置后过滤，滤液经减压蒸馏，再次制得稠膏；

步骤五、向所述第二次稠膏中加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即得所述治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒。其中经水浸泡、煎煮需进行两次，以有效增加中药的溶解和溶出，经乙醇浸泡、过滤浓缩可温和高效的实现中药中有效成分与杂质的分离以及浓缩，制得的浓缩液为稠膏状，根据中药的特性以及辅料的相容性、溶解性、流动性、粘度等，添加所述蔗糖粉，直接制粒，提高药物服用性显著提高生产效率和产品质量。

优选的是，所述步骤一中加水量为所述中药复方组分的10～12倍量，浸泡1～3小时，煎煮1～2小时。

优选的是，所述步骤二中加水量为所述中药复方组分的8～10倍量，煎煮1～2小时。

优选的是，所述步骤三中滤液浓缩液的密度为1.15-1.25g/ml。中药料液的密度过低，生产效率低；中药料液的密度过高，易造成粘壁，本发明所述经水浸泡、煎煮后的滤液浓缩液的密度为1.15-1.25g/ml，中药中有效成分的回收率高，方便进行下一步提取。

优选的是，所述步骤四中乙醇加入后使含醇量达50％～60％。所述中药利用乙醇浸泡提取，减少对中药中有效成分的破坏，同时保证中药有效成分的充分提取。

优选的是，所述步骤四中乙醇浸泡后的滤液浓缩液的密度为1.38-1.40g/ml。

通过大量的动物研究发现，本发明所述的中药复方对于大鼠肺纤维化模型的防治效果非常显著。因此，本发明的发明目的还在于提供一种制药用途，即上述中药复方在防治放射性肺损伤中的应用。

本发明至少包括以下有益效果：本发明所述治疗放射性肺损伤的中药复方，谨守“痰、瘀、虚”这一病机，兼顾肺脏宣发肃降，以益气养阴、活血充络为治法，益气养阴以培补耗损之正气、阴液，活血充络以延缓肺络损伤的病程。充络还包含了通过益气养阴的方式以达到充实肺络，辅以活血、宣畅肺气，则闭塞的肺络重新恢复功能。另外，相对于胶囊、滴丸、分散片等剂型，本发明所述颗粒剂能够最大限度保留复方汤剂的功效，且服用方便。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

附图说明

图1为空白组I大鼠肺脏HE染色；

图2为模型组II大鼠肺脏HE染色；

图3为高剂量组III大鼠肺脏HE染色；

图4为中剂量组IV大鼠肺脏HE染色；

图5为低剂量组V大鼠肺脏HE染色；

图6为阳性对照组VI大鼠肺脏HE染色；

图7为空白组I大鼠肺脏MASSON染色；

图8为模型组II大鼠肺脏MASSON染色；

图9为高剂量组III大鼠肺脏MASSON染色；

图10为中剂量组IV大鼠肺脏MASSON染色；

图11为低剂量组V大鼠肺脏MASSON染色；

图12为阳性对照组VI大鼠肺脏MASSON染色。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

<实施例1>

治疗放射性肺损伤的中药复方，其包括：桑叶5份、杏仁5份、金银花3份、连翘3份、竹叶3份、黄连4份、玄参5份、水牛角8份、北沙参5份、麦冬5份、党参5份、生地5份、桑白皮4份、当归5份、丹参4份、甘草3份。

所述中药复方各组分经12倍量水浸泡2小时，煎煮1.5小时，再次加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.15g/ml(60℃测)，加入乙醇使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.38g/ml(60℃)的稠膏。取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

<实施例2>

治疗放射性肺损伤的中药复方，其包括：

桑叶8份、杏仁8份、金银花5份、连翘5份、竹叶5份、黄连7份、玄参8份、水牛角10份、北沙参8份、麦冬8份、党参8份、生地8份、桑白皮7份、当归8份、丹参7份、甘草5份。

所述中药复方各组分经12倍量水浸泡2小时，煎煮1.5小时，再次加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.25g/ml(60℃测)，加入乙醇使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.40g/ml(60℃)的稠膏。取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

<实施例3>

治疗放射性肺损伤的中药复方，其包括：

桑叶7份、杏仁7份、金银花4份、连翘4份、竹叶4份、黄连5份、玄参7份、水牛角9份、北沙参7份、麦冬7份、党参7份、生地7份、桑白皮6份、当归7份、丹参6份、甘草4份。

所述中药复方各组分经12倍量水浸泡2小时，煎煮1.5小时，再次加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20g/ml(60℃测)，加入乙醇使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.40g/ml(60℃)的稠膏。取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

<实施例4>

治疗放射性肺损伤的中药复方，其包括：

桑叶7份、杏仁7份、金银花4份、连翘4份、竹叶4份、黄连5份、玄参7份、水牛角9份、北沙参7份、麦冬7份、党参7份、生地7份、桑白皮6份、当归7份、丹参6份、甘草4份。

所述中药复方各组分经10倍量水浸泡2小时，煎煮2小时，再次加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20g/ml(60℃测)，加入乙醇使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.40g/ml(60℃)的稠膏。取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

<实施例5>

治疗放射性肺损伤的中药复方，其包括：

桑叶8份、杏仁8份、金银花5份、连翘5份、竹叶5份、黄连7份、玄参8份、水牛角10份、北沙参8份、麦冬8份、党参8份、生地8份、桑白皮7份、当归8份、丹参7份、甘草5份。

所述中药复方各组分经11倍量水浸泡3小时，煎煮1小时，再次加9倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.25g/ml(60℃测)，加入乙醇使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.40g/ml(60℃)的稠膏。取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

经鉴定，发现上述实施例1至实施例5所述制得的颗粒制品中的麦冬总皂苷含量在36.400-21840μg/ml范围内呈现良好的线性关系，平均回收率为98.67％，RSD为0.71％，表明该方法准确、可靠，可以有效控制桑杏护肺颗粒的质量。

<对比例>

一种治疗放射性肺损伤的中药颗粒，配方同实施例3，制备方法为：将所述重量份数的原料加10倍量水浸泡3小时，煎煮3小时，过滤；再次加10倍量水煎煮3小时，过滤；滤液合并，浓缩至相对密度1.2g/ml(60℃测)，取稠膏，加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即制得颗粒状制品。

经鉴定，发现上述对比例制得的颗粒制品中的麦冬总皂苷含量，回收率为65.19％，回收率低，药物利用率低。

通过如下方法考察中药颗粒对放射性肺损伤肺纤维化的疗效：

取大鼠正常肺脏组织10只作为空白组I，取大鼠放射性肺损伤模型影响的肺脏组织50只，分为5组：分别为模型组II、供试品高剂量组III、供试品中剂量组IV、供试品低剂量组V、阳性对照组VI，每组10只。

药物用量计算方法：参考《中药药理研究方法学》所述方法进行计算，按照成人临床用药的剂量，以及大鼠用药量的折算系数，计算出大鼠用药的剂量。本发明所述颗粒：成人60kg体重一日生药剂量共216g，每Kg体重用量为3.6g/Kg，实验动物为大鼠，折算系数为6.25，按单位体重的剂量来算，大鼠的等效剂量相当于人的6.25倍，计算公式为3.6g/Kg×6.25＝22.5(g/Kg)。取实施例3制得的中药复方颗粒为供试品，大鼠的灌胃量为：中剂量组：22.5/2(g/ml)＝11.25(ml/Kg)，高剂量组为22.5(ml/Kg)，低剂量组为5.6(ml/Kg)。所述阳性对照组VI用药选用强的松，大鼠给药量为3.125mg/Kg，大鼠灌胃量为3.125/0.2(g/ml)＝15.6(ml/Kg)。

每组动物处死时立即取左上肺叶组织投入10％甲醛溶液中固定，逐级酒精脱水、石蜡包埋、切片4um，切片两张，行HE、Masson染色，光镜下观察肺泡间隔厚度，肺组织内炎细胞浸润数目以及肺泡间隔胶原纤维含量。

肺组织HE染色切片显微镜下观察：如图1所示，空白组I大鼠肺组织内细支气管、肺泡管、肺泡囊、肺泡、血管结构清晰，肺泡间隔薄、均匀一致，未见萎缩、变性、坏死、充血、出血、血栓形成、水肿等病理性损伤。如图2所示，模型组II大鼠肺组织内可见多灶性甚至较弥漫肺泡间隔明显增厚，厚薄不均，肺泡壁上皮细胞变性、坏死、脱落，肺泡间隔增厚邻近处肺泡萎缩、塌陷，部分肺泡腔内泡沫细胞充填致肺泡实变，相邻处肺泡壁可见断裂、肺泡融合、肺气肿形成，肺泡间隔内明显多灶性慢性炎细胞浸润。部分大鼠肺组织内可见细支气管壁上皮细胞变性、坏死、脱落，管腔内渗出物出现，部分大鼠肺泡腔内水肿、出血及纤维素渗出。如图3，图4，图5和图6所示，本发明所述颗粒高III、中IV、低剂量组V和阳性组VI大鼠肺组织内肺泡间隔增厚范围不同程度缩小，呈灶性、多灶性，肺泡间隔厚度各组不同程度变薄，厚薄不均，肺泡壁上皮细胞变性、坏死、脱落不同程度减轻，肺泡间隔增厚邻近处肺泡萎缩、塌陷程度减轻，未见肺泡实变区域，相邻处肺泡壁断裂、肺泡融合、肺气肿形成不同程度减轻，肺泡间隔内慢性炎细胞浸润呈灶性、炎细胞浸润数量不同程度减少。大鼠肺组织内细支气管壁上皮细胞变性、坏死、脱落及管腔内渗出物不同程度减轻，大鼠肺泡腔内水肿、出血，纤维素渗出不同程度减少。

肺组织Masson染色切片显微镜下观察：如图7所示，空白组I胶原纤维染色较浅，呈浅绿色、蓝色，主要分布在细支气管壁、血管壁，肺泡壁上胶原纤维分布极少，呈细丝状、线状，围绕肺泡壁，排列规则。如图8所示，模型组II胶原纤维染色较深，呈绿色、浅绿色，除分布在细支气管壁、血管壁外，肺泡间隔内显著增多，特别是增厚的肺泡间隔处，胶原纤维粗、粗细不等，部分区域呈弥漫分布甚至呈团块状分布，排列杂乱。如图9，图10，图11和图12所示，本发明所述颗粒高III、中IV、低剂量组V和阳性组VI胶原纤维染色不同程度变浅，呈绿色、浅绿色、蓝色，除分布在细支气管、血管壁外，分布在肺泡间隔的胶原纤维范围不同程度缩小，胶原纤维不同程度变细，粗细不等，未见团块状分布，排列不同程度变规则。

半定量检测肺泡间隔厚度结果见表1：

表1对大鼠放射性肺损伤模型肺泡间隔厚度的影响

半定量检测炎细胞浸润数目结果见表2：

表2对大鼠放射性肺损伤模型肺组织炎细胞浸润数目的影响

半定量检测胶原纤维含量结果见表3：

表3对大鼠放射性肺损伤模型肺泡间隔胶原纤维含量的影响

结果显示，本发明所述中药颗粒，各剂量均可改善大鼠放射性肺损伤模型肺泡间隔厚度，肺组织内炎细胞浸润数目以及肺泡间隔胶原纤维含量，且不同剂量的改善程度存在统计学差异。其中，高剂量组效果最好，与阳性药物相似，中低剂量组虽效果较高剂量组差，但仍变现出对一定的改善作用。

综上所述，本发明所述中药复方，基于君臣佐使原则，组方配伍合理，多味药材互相牵制，互相协调，可有效改善模型大鼠肺部病变，抑制其纤维化转变，此外将中药复方制成颗粒，相对于胶囊、滴丸、分散片等剂型，能够最大限度保留复方汤剂的功效，且服用方便，有望成为放射性肺炎及肺纤维化的辅助药物应用于临床。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。

Claims (9)

1.治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒，其特征在于，主要由以下重量份数的原料制成颗粒：

君药，桑叶5～8份、杏仁5～8份；

臣药，金银花3～5份、连翘3～5份、竹叶3～5份、黄连4～7份、水牛角8～10份、玄参5～8份、生地5～8份、麦冬5～8份、北沙参5～8份、党参5～8份；

佐药，丹参4～7份、当归5～8份、桑白皮4～7份；

使药，甘草3～5份。

2.如权利要求1所述治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒，其特征在于，所述原料经生药鉴定，制成免煎颗粒，高压灭菌，冰箱-20℃保存备用，使用时将所述免煎颗粒溶于生理盐水，制成生药2g/ml混悬液。

3.治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、将所述重量份数的原料，加水浸泡，煎煮后过滤，获得滤液；

步骤二、在药渣中再次加水，煎煮，过滤，获得滤液；

步骤三、将两次滤液合并，浓缩，制得稠膏；

步骤四、向所述稠膏中加入乙醇，静置后过滤，滤液经减压蒸馏，再次制得稠膏；

步骤五、向所述第二次稠膏中加入蔗糖粉，混匀，制成颗粒，干燥，即得。

4.如权利要求3所述的治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤一中加水量为所述中药复方组分的10～12倍量，浸泡1～3小时，煎煮1～2小时。

5.如权利要求3所述的治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤二中加水量为所述中药复方组分的8～10倍量，煎煮1～2小时。

6.如权利要求3所述的治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤三中滤液浓缩液的密度为1.15-1.25g/ml。

7.如权利要求3所述的治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤四中乙醇加入后使含醇量达50％～60％。

8.如权利要求3所述的治疗放射性肺损伤的中药复方颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤四中乙醇浸泡后的滤液浓缩液的密度为1.38-1.40g/ml。

9.如权利要求1所述的中药复方颗粒在治疗放射性肺损伤中的应用。