CN103816392B - 一种治疗器官纤维化的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:鱼腥草干品24~36份或鱼腥草生品75~105份,虎杖8~12份,红景天20~28份,人参8~12份,黄芪20~28份,丹参16~24份,当归9~15份,三七3.5~6.5份,川牛膝8~12份,石斛15~21份,麦冬16~24份,甘草4.5~7.5份。本发明还提供了该类药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物配方精当,能有效治疗肺纤维化,为临床用药提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗器官纤维化的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
肺纤维化(Pulmonaryfibrosis/PF)疾病是多种原因引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积从而导致正常的肺组织结构改变和功能丧失的一类疾病谱,是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局,是呼吸衰竭的主要病理基础,其病因和发病机制复杂,其确切的发病机制虽然目前尚未彻底阐明,但多种细胞因子及其网络的调控是其发生发展病理机制的极重要因素。
肺纤维化属于国际关注度极高的一类难治性重大病种,国内外研究认为:纤维化是慢性病久治不愈的根本原因,也是其致残、致死的主因,有近50%的死亡与纤维化有关,而各种慢性肺病久治不愈的根本原因即在于其有纤维化病变。肺纤维化(PF)是器官纤维化中最具代表性、最典型最常发者,其病因复杂,除非典型肺炎可致PF外,很多肺系疾病均可导致PF,至少有150种以上病因与之相关。治疗上,目前尚仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等方法,其共同特点是缺少特异性治疗,且大量使用抗生素和激素,这本身就是导致纤维化和加重纤维化的重要原因。随着其发病率、死亡率的不断上升,PF研究已成为世界关注热点,故寻求中医药等其他疗法已成当务之急。
过去认为器官的纤维化一旦形成,就不能逆转。然而,上世纪九十年代以来,大量实验研究结果表明,包括肺纤维化在内的器官纤维化是可以逆转的。各种器官纤维化之所以都可以经过正确的治疗和调理发生过程相似的逆转,是因为在细胞水平和分子水平上各种纤维化形成的过程就非常相似,具有殊途同归的特点。这些相似的发生过程提示,一种器官纤维化发生机制的研究结果,也适用于其他各种器官纤维化;对一种器官纤维化的有效治疗方法,对阻止、减轻其他各种组织器官纤维化也是有益的(BorderWA.EvidencethatTGF-βshouldbeatherapeutictargetindiabeticnephropathy.KidneyInt,1998,54:1390-1391.)。有鉴于此,国内外许多学者集中力量从一种器官纤维化的逆转开始,逐渐扩展到多种器官纤维化逆转的研究,获得了器官纤维化可以逆转的大量证据,其中包括肺纤维化。
虽然肺纤维化具有治疗可逆性,但目前尚缺乏满意的西医药防治手段,这可能与肺纤维化发病的多因素、病变的多靶点、病理进程的多样性等相关。作为一种典型的复杂性疾病,以单靶点为主的西医化学药物经常显得无能为力,中医药等传统医学在器官纤维化的治疗方面拥有很大的潜力和优势,基于疗效确切的中医药开发抗器官纤维化的药物,特别是开发抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化的药物,前景日益广阔。
中医认为肺纤维化属于典型的“本虚标实”病证,其病机为“病已久→本已虚”、“虚、阻相夹”,可归属中医络病范畴(李戎.论艾灸肺俞膏肓俞治疗肺纤维化的中医理论基础与施治依据.辽宁中医杂志,2004,31(4):291-293.)。杨珂等报道了一种扶正化瘀方,主要成分为绞股蓝、丹参、冬虫夏草,用于抗大鼠肺纤维化,效果明显;常继亭报道了一种抗纤汤,主要成分为太子参、黄芪、沙参、麦冬、丹参、当归、蛤蚧等10味中药组成,临床上用于治疗特发性肺纤维化,疗效显著。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗器官纤维化的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
鱼腥草干品24~36份或鱼腥草生品75~105份,虎杖8~12份,红景天20~28份,人参8~12份,黄芪20~28份,丹参16~24份,当归9~15份,三七3.5~6.5份,川牛膝8~12份,石斛15~21份,麦冬16~24份,甘草4.5~7.5份。
进一步地,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
鱼腥草干品30份或鱼腥草生品90份,虎杖10份,红景天24份,人参10份,黄芪24份,丹参20份,当归12份,三七5份,川牛膝10份,石斛18份,麦冬20份,甘草6份。
其中,所述黄芪为炙黄芪;所述甘草为炙甘草。
其中,所述药物组合物是由所述重量配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分,加上药学上常用的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地,所述制剂为经胃肠道吸收制剂。
所述制剂包括口服给药途径所用制剂,如胶囊剂、颗粒剂、散剂、片剂、口服液、丸剂等剂型。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法,它包括如下步骤:
(1)按所述重量配比称取原料药;
(2)加水或有机溶剂提取,合并提取液,浓缩后,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂。
本发明进一步提供了上述药物组合物在制备治疗器官纤维化的药物中的用途。
进一步地,所述药物是治疗肺纤维化的药物。
更进一步地,所述药物是提高肺组织内IFN-γ含量的药物。
更进一步地,所述药物是治疗气血俱虚、热毒盛而阴已伤证型的肺纤维化的药物。
目前已公认“整体观念”、“辨证施治”、“复方使用”、“复方配伍用药如用兵”是中医最科学最有效的几大优势,其中“复方配伍用药如用兵”是非常科学的中医药原创理论。中医组方中各药如行兵布阵那样环环相扣的严密配伍,是其优于西医化学药配方的有效手段。中医方剂理论认为,每一方剂,不仅需要根据病因病机选择合适的药物妥善配伍,同时也应符合组方的基本结构,即“君、臣、佐、使”的组方配伍理论,所谓“君、臣、佐、使”的组方配伍,就是其建立在对疾病病机的全方位判断基础上的科学配比。中医用方通过多环节、多靶点整合调节的生物学机制,对肺纤维化这样具有发病多因素、病变多靶点、病理进程多样性(“三多”)等复杂特点、治疗困难的疾病或其症状进行调控,可以取得比西医化学药更好、更持久的治疗效果,且避免了西医化学药的毒副作用,而这种疗效是建立在上述中医传统原创理论的正确指导之上的,本发明组方正遵循了这一原则。
本发明药物组合物中,重用鱼腥草为君药,急清其肺热解其热毒,虎杖亦善清热解毒,其与红景天均有杀灭或抑制病菌、消缓炎症的功效,故将二味用为臣药,以辅君药清解之劳。川牛膝、红景天、丹参、当归、三七用为左路之佐药,从一个侧面辅佐君臣增效。人参、黄芪补气固本;三七富含人参皂苷,具有补气养血作用;红景天也是增强人体免疫功能的妙品;当归养血;丹参补血活血;石斛、麦冬滋养肺阴。以上补气、养血、滋阴的八味药,共同扶助正气,顾养本真,以防君臣急清亟解可能伤正之弊,所以一起遣作右路之佐药,从另一侧面襄助君臣收工。甘草亦有清热解毒之效,更擅调和诸药,因而以之为使药。
以上君臣佐使各组药味职司分明,相辅相成,充分发挥了中医学所独有的复方配伍用药如排军布阵般的思辨性科学研究方法论精髓,对于可以提高纤维化器官内IFN-γ含量,对器官纤维化特别是肺纤维化有着良好的治疗效果,为临床用药提供了一种新的选择。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物的制备
取鱼腥草干品30克,虎杖10克,红景天24克,人参10克,黄芪24克,丹参20克,当归12克,三七5克,川牛膝10克,石斛18,麦冬20克,甘草6克。各药味按量称取,掺以足量的净水,武火煎沸后改文火再煎煮10分钟至15分钟,收集水煎液,再加水煎煮2次,合并各次水煎液,即得汤剂。
实施例2本发明药物组合物的制备
取鱼腥草生品90克,虎杖10克,红景天24克,人参10克,炙黄芪24克,丹参20克,当归12克,三七5克,川牛膝10克,石斛18,麦冬20克,炙甘草6克。先以70%v/v乙醇提取2次后,合并醇提液,药渣再以水煎煮2次,合并水煎液。分别将醇提液、水煎液浓缩后,混合,再加入适当糊精、可溶性淀粉,制粒,即得颗粒剂。
实施例3本发明药物组合物的制备
取鱼腥草干品24克,虎杖8克,红景天20克,人参8克,黄芪炙20克,丹参16克,当归9克,三七粉3.5克,川牛膝8克,石斛15,麦冬16克,甘草4.5克。先以70%v/v乙醇提取2次后,合并醇提液,药渣再以水煎煮2次,合并水煎液。分别将醇提液、水煎液浓缩后,混合,再加入适量糊精、可溶性淀粉,制粒,压片,即得片剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
取鱼腥草36克,虎杖12克,红景天28克,人参12克,黄芪炙28克,丹参24克,当归15克,三七6.5克,川牛膝12克,石斛21,麦冬24克,甘草6.5克。各药味按量称取,掺以足量的净水,武火煎沸后改文火再煎煮10分钟至15分钟,收集水煎液,再加水煎煮2次,合并滤液,浓缩,加入适量微晶纤维素,混匀后,装胶囊,即得胶囊剂。
实施例5本发明药物组合物的制备
取实施例1制备的汤剂,静置,取上清液,浓缩后,干燥,粉碎,备用;取适量聚乙二醇4000,熔融后,将上述药粉加入熔融基质中,75-85℃下保温;采用各型滴丸机,滴口内/外径及滴速适度,将其滴入二甲基硅油中,收集滴丸,即得滴丸剂。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物对大鼠实验性肺纤维化的治疗作用
1、材料与方法
1.1材料
1.1.1动物
实验用健康SD大鼠60只,雌雄各半,体重180±20g,实验前单笼驯养1周,饲养温度和湿度分别为25℃和70%左右。
1.1.2主要药品
本发明药物:由实施例1制备,水煎后水浴浓缩至一定浓度,再用蒸馏水配成1.5g生药/ml的药液;
泼尼松:南通制药厂生产,批号951101,用时研成粉末,以蒸馏水溶解配成50%的混悬液;
博莱霉素A5(BLMA5):天津河北制药厂,批号950902,8mg/支,用时以无菌生理盐水稀释成4mg/ml的溶液;
氯化钠注射液:张家港市制药厂,生产批号为01032204,100ml/瓶;
乙醚:天津市博迪化工有限公司,产品标准号GB/T12951-2002。
1.1.3主要仪器
试剂盒:免疫组化、原位杂交成套试剂盒购自博士德生物工程有限公司;1/10000电子分析天平:德国BP61;
BX50光学显微镜:日本OLYMPUS公司;
Leica图像分析系统;德国LEICA公司。
1.2动物分组及造模
将前述实验用SD大鼠随机分为4组:空白组、模型组、本发明药物治疗组(以下简称“本方组”)、泼尼松(激素)对照组,每组15只。造模采用国际上通用的博莱霉素(BLMA5)制作大鼠肺纤维化模型。具体方法为,除空白组外,其余3组室温调高5℃,即达到30℃,饮水中兑入适量“造火生热”的制附片、干姜煎液,并减少喂饲物水分,以造成其“火热并气血虚”体征。然后,气管内注入博莱霉素制作大鼠肺纤维化模型:在乙醚麻醉下,将大鼠固定于手术板上,消毒后切开颈部皮肤,逐层分离,充分暴露气管,用1ml注射器抽取定量的博莱霉素稀释液(5mg/kg),一次性注入其气管内,立即旋转大鼠,使药物充分均匀散布于双肺,消毒,缝合,几分钟后大鼠醒来即可自由觅食。造模后,模型组、本方组、泼尼松对照组的室温、喂食均恢复与空白组相同。上述造模方法所得模型,即为气血俱虚、热毒盛而阴已伤证型的肺纤维化模型。
1.3试验方法
造模后第7天开始治疗,本发明药物中剂量组按人剂量的10倍,即5g生药/kg给大鼠灌胃;空白组和模型组按等容量生理盐水灌胃作为对照;泼尼松组第7天开始胃内灌入泼尼松5mg/kg体重;连续治疗30天。各组动物在实验过程中均有不同程度的死亡。治疗结束后,处死动物,快速开胸取肺组织标本,都取左中肺,标本立即放入-70℃低温冰箱保存。每组随机取8个标本,备用以作检测。
1.3.1一般情况观察
观察大鼠食欲、神态、反应能力、体毛、肌肉及呼吸的情况,并每10天称体重1次。
1.3.2检测肺系数
肺系数=肺重量(g)/身体重量(kg)
1.3.3病理组织形态光镜观察
肺组织常规固定、包埋、HE染色。根据Szapiel等的方法确定肺泡炎和肺纤维化的程度。利用HE染色的病理切片将肺泡炎分为四级:无肺泡炎(-);轻度肺泡炎(+):肺泡隔因细胞浸润增宽,病变范围局限在全肺的20%以下;中度肺泡炎(++):病变范围占全肺的20%~50%;重度肺泡炎(+++):呈弥漫性分布,病变范围大于50%。将肺间质纤维化分为四级:无纤维化(-);轻度纤维化(+):受累范围小于20%;中度纤维化(++):受累范围占全肺的20%~50%,肺泡结构紊乱;重度肺纤维化(+++):受累范围大于50%,肺泡融合,肺实质结构紊乱。
1.3.4免疫组化检测
肺组织常规固定、包埋、切片、脱蜡,常规方法作免疫组化检测肺组织IFN-γ蛋白的表达量。在400×视野下选取5个视野先进行阳性细胞计数,然后以计算机图像分析系统选取10个视野进行染色结果的平均灰度分析。平均灰度可相对定量反映免疫组化阳性强弱的变化,平均灰度与免疫组化阳性染色程度呈负相关,即平均灰度值大则阳性表达弱。
1.3.5原位杂交检测
肺组织常规固定、包埋、切片、脱蜡,按照试剂盒说明书进行原位杂交检测肺组织IFN-γ的mRNA表达。在400×视野下选取5个视野先进行阳性细胞计数,然后以计算机图像分析系统选取10个视野进行染色结果的平均灰度分析。平均灰度与免疫组化阳性染色程度呈负相关,即平均灰度值大则阳性表达弱。
1.3.6统计方法
结果以均数±标准差(x±s)表示,采用SPSS10.0统计软件包进行单因素方差分析,Q检验。等级资料结果采用Ridit分析。
2、结果
2.1肉眼观察
结果如表1所示:
表1各组大鼠一般情况的比较
由表1可知,一个月后各组生存数存在较大差异,对各组死亡鼠解剖可见肺组织广泛充血水肿,呈红褐色肝样变,可能是呼吸衰竭所致。空白组的一般情况明显优于模型组,本方组、泼泥松组一般情况比模型组明显要好,本方组与泼泥松组比较无明显差别,说明本发明方治疗可以在一定程度上改善肺纤维化大鼠的一般状态。
2.2肺组织观察及肺系数的检测
结果如表2所示:
表2各组大鼠肺系数比较(x±s)
与空白组比较:Δ,P<0.01;与模型组比较▲,P<0.01;与本方组比较,★,P>0.05。
由表2可知,空白组双肺外观无明显异常,呈淡粉色,表面光滑弹性好。模型组肺颜色暗红,肺叶轮廓不清,呈灰白色,质地变硬,肺体积略缩小,可见小片状,凹凸不平的苍白灶。本方组和泼尼松组肺颜色略显暗,表面稍粗糙,触之弹性尚好,体积无明显缩小。各组肺系数见表2。结果模型组显著高于空白组(P<0.01),本方组和泼尼松组均显著低于模型组(P<0.01),本方组与泼尼松组比较无统计学意义(P>0.05)。
2.3光镜观察
结果如表3所示:
表3各组肺泡炎及肺间质纤维化程度的比较
由表3可知,空白组肺组织正常,无炎性细胞,无间质纤维组织增生,肺泡结构完整。模型组肺纤维化比较明显,肺泡壁破坏,肺大泡形成,部分实变,肺泡隔增宽明显,肺泡腔内有炎性细胞浸润,多呈2、3级纤维化和1级肺泡炎改变,有纤维结缔组织增生,呈中重度肺纤维化改变,有淋巴细胞浸润,病损范围广泛。泼尼松组肺泡隔增宽,间质水肿明显,部分大鼠肺内有片状坏死,灶性脓肿,部分肺泡实变和大量炎性细胞浸润。本方组呈轻中度肺纤维化改变,病损范围局限,少量淋巴细胞浸润。各组肺泡炎及纤维化程度见表3。结果模型组明显重于空白组,存在显著性差异(P<0.01),表明动物模型复制成功。本方组肺泡炎及纤维化程度与模型组比较有显著性差异(P<0.05),本方组和泼尼松组比较无统计学意义(P>0.05),表明本发明组方和泼尼松治疗有一定程度减轻或阻抑BLMA5大鼠损伤性肺泡炎和肺纤维化的作用。
2.4免疫组化观察肺组织IFN-γ蛋白的变化
结果如表4所示:
表4平均灰度的比较(x±s)
与空白组比较:Δ,P>0.05;与模型组比较:▲,P<0.01:与本方组比较:★,P<0.05。
平均灰度与免疫组化阳性染色程度呈负相关。由表4可知,模型组肺组织IFN-γ蛋白与空白组比较,无统计学意义(P>0.05);但本方组与泼尼松组均能显著增加肺组织IFN-γ蛋白,与模型组比较,有显著性差异(P<0.01);本方组与泼尼松组比较,P<0.05,有统计学意义,提示,本发明方增加肺组织IFN-γ蛋白较泼尼松稍强。
2.5原位杂交检测肺组织IFN-γ的mRNA表达变化
结果如表5所示:
表5平均灰度的比较(x±s)
与空白组比较:Δ,P>0.05;与模型组比较:▲,P<0.01;与本方组比较:★,P<0.05。
由表5可知,模型组肺组织IFN-γmRNA表达与空白组比较,无统计学意义(P>0.05);但本方组与泼尼松组均能显著增强肺组织IFN-γmRNA表达,与模型组比较,有显著性差异(P<0.01);本方组与泼尼松组比较,P<0.05,有统计学意义,提示,本方与泼尼松均能增强IFN-γmRNA表达,且本方的作用更强。
3、讨论
干扰素-gamma(interferon-gamma,IFN-γ)又称免疫干扰素,是一类由活化的淋巴细胞分泌、在宿主防御系统中起重要作用的细胞因子。IFN-γ主要由Th1淋巴细胞和自然杀伤细胞分泌,具有强大的免疫调节作用,包括:拮抗Th2细胞因子IL-4和IL-5的促纤维化活性;拮抗TGF-β促胶原合成功能;抑制纤维母细胞合成胶原。IFN-γ被认为是一种抗肺纤维化的细胞因子,它能够减少成纤维细胞的胶原合成,延缓伤口愈合,在体外实验中可明显抑制肺纤维化患者的肺成纤维细胞的增殖和胶原合成。
IFN-γ通过抑制Th2型细胞反应,使Th1/Th2的平衡移向Th1型细胞反应而发挥抗纤维化作用,但Th1/Th2反应的失衡会导致自身免疫性疾病的发生。干扰素在成纤维细胞的增殖和胶原的合成方面起着很重要的调控作用,现在认为干扰素-γ具有抗增殖、免疫调节和抗纤维化作用。大量研究表明,Th2细胞反应导致了肺纤维化。有研究证明,IFN-γ能明显降低博莱霉素诱导的TGF-β、前胶原纤维αⅠ和αⅢmRNA以及羟脯氨酸的增加程度,能明显抑制博莱霉素诱导的小鼠肺病理改变和肺纤维化区TGF-β1蛋白表达。
同时,因纤维化的病理生理机制表明器官系统之间的纤维化有很大程度的相似性。临床研究显示IFN-γ对慢性乙型肝炎肝纤维化有较好的治疗效果。Zhang等发现鼠感染日本血吸虫后肝中的Ⅰ和Ⅲ型胶原合成明显增加,IFN-γ基因治疗后肝中的IFN-γ增高,TGF-β及受体的蛋白和mRNA表达减少,Ⅰ和Ⅲ型胶原明显减少,说明IFN-γ在肝各种间叶细胞中发挥了抗纤维化的活性。在肾部分切除鼠模型中,临床资料表明IFN-γ治疗能显著减少蛋白尿,保留对肌氨酸苷的清除,免疫组化分析表明肾间质成纤维细胞减少,Ⅲ和Ⅳ型胶原也减少,其机制是IFN-γ抑制成纤维细胞对肌成纤维细胞的激活,从而减少肾疤痕的形成。综上所述,IFN-γ在纤维化病变中所起的重要作用,故本发明选择IFN-γ作为实验的研究指标。
以IFN-γ蛋白检测为例,由表4可知,模型组与空白组比较,肺组织IFN-γ蛋白几无差别,无统计学意义(P>0.05);但本发明组方组与泼尼松组均能显著增加肺组织IFN-γ蛋白,与模型组比较,有显著性差异(P<0.01);本发明组与泼尼松组比较,P<0.05,有统计学意义,提示,本发明增加肺组织IFN-γ蛋白较泼尼松更强,且无毒副作用,并进一步说明本发明药物有抗肺纤维化作用。
本发明药物能有效增强IFN-γ蛋白和mRNA的表达,结合上述IFN-γ对器官纤维化的作用,可以推知,本发明药物对其他器官的纤维化也有治疗作用。
综上,本发明药物组合物能有效治疗器官特别是肺组织的纤维化,改善其相关指标,从而达到缓解其症状以提高其生存质量的治疗效果,且避免了西医化学药物的严重毒副作用,为临床用药提供了一种新的选择。
Claims (10)
1.一种治疗器官纤维化的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的口服制剂:
鱼腥草干品24~36份或鱼腥草生品75~105份,虎杖8~12份,红景天20~28份,人参8~12份,黄芪20~28份,丹参16~24份,当归9~15份,三七3.5~6.5份,川牛膝8~12份,石斛15~21份,麦冬16~24份,甘草4.5~7.5份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的口服制剂:
鱼腥草干品30份或鱼腥草生品90份,虎杖10份,红景天24份,人参10份,黄芪24份,丹参20份,当归12份,三七5份,川牛膝10份,石斛18份,麦冬20份,甘草6份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于:所述黄芪为炙黄芪;所述甘草为炙甘草。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物是由所述重量配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分,加上药学上常用的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述制剂为经胃肠道吸收制剂。
6.权利要求1~5任意一项所述药物组合物的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)按所述重量配比称取原料药;
(2)加水或有机溶剂提取,合并提取液,浓缩后,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂。
7.权利要求1~5任意一项所述药物组合物在制备治疗器官纤维化的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述用途,其特征在于:所述药物是治疗肺纤维化的药物。
9.根据权利要求8所述用途,其特征在于:所述药物是提高肺组织内IFN-γ含量的药物。
10.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述药物是治疗气血俱虚、热毒盛而阴已伤证型的肺纤维化的药物。
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2014
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《中医药防治肺纤维化的研究进展及思考》;刘臻华;《山西中医学院学报》;20051231;第6卷(第4期);59-60 * |
《肺纤维化的中医药治疗综述》;李戎;《中国中医药报》;20031023;1-2 * |
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CN103816392A (zh) | 2014-05-28 |
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