CN103800698B - 一种治疗器官纤维化的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:水蛭5-10份,桃仁8-12份,红花6-9份,益母草15-18份,红景天20-24份,贝母5-10份,黄芪15-18份,党参15-18份,玄参15-18份,百合15-18份,石斛10-15份,甘草3-5份。本发明还提供了该类药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物能有效治疗或辅助治疗器官特别是肺的纤维化,改善其相关指标,从而达到缓解其症状以提高其生存质量的治疗效果,且避免了西医化学药物的严重毒副作用,为临床用药提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗器官纤维化的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
肺纤维化(Pulmonaryfibrosis/PF)疾病是多种原因引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积从而导致正常的肺组织结构改变和功能丧失的一类疾病谱,是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局,是呼吸衰竭的主要病理基础,其病因和发病机制复杂,其确切的发病机制虽然目前尚未彻底阐明,但多种细胞因子及其网络的调控是其发生发展病理机制的极重要因素。
肺纤维化属于国际关注度极高的一类难治性重大病种,国内外研究认为:纤维化是慢性病久治不愈的根本原因,也是其致残、致死的主因,有近50%的死亡与纤维化有关,而各种慢性肺病久治不愈的根本原因即在于其有纤维化病变。肺纤维化(PF)是器官纤维化中最具代表性、最典型最常发者,其病因复杂,除非典型肺炎可致PF外,很多肺系疾病均可导致PF,至少有150种以上病因与之相关。治疗上,目前尚仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等方法,其共同特点是缺少特异性治疗,且大量使用抗生素和激素,这本身就是导致纤维化和加重纤维化的重要原因。随着其发病率、死亡率的不断上升,PF研究已成为世界关注热点,故寻求中医药等其他疗法已成当务之急。
过去认为器官的纤维化一旦形成,就不能逆转。然而,上世纪九十年代以来,大量实验研究结果表明,包括肺纤维化在内的器官纤维化是可以逆转的。各种器官纤维化之所以都可以经过正确的治疗和调理发生过程相似的逆转,是因为在细胞水平和分子水平上各种纤维化形成的过程就非常相似,具有殊途同归的特点。这些相似的发生过程提示,一种器官纤维化发生机制的研究结果,也适用于其他各种器官纤维化;对一种器官纤维化的有效治疗方法,对阻止、减轻其他各种组织器官纤维化也是有益的(BorderWA.EvidencethatTGF-βshouldbeatherapeutictargetindiabeticnephropathy.KidneyInt,1998,54:1390-1391.)。有鉴于此,国内外许多学者集中力量从一种器官纤维化的逆转开始,逐渐扩展到多种器官纤维化逆转的研究,获得了器官纤维化可以逆转的大量证据,其中包括肺纤维化。
虽然肺纤维化具有治疗可逆性,但目前尚缺乏满意的西医药防治手段,这可能与肺纤维化发病的多因素、病变的多靶点、病理进程的多样性等相关。作为一种典型的复杂性疾病,以单靶点为主的西医化学药物经常显得无能为力,中医药等传统医学在器官纤维化的治疗方面拥有很大的潜力和优势,基于疗效确切的中医药开发抗器官纤维化的药物,特别是开发抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化的药物,前景日益广阔。
中医认为肺纤维化属于典型的“本虚标实”病证,其病机为“病已久→本已虚”、“虚、阻相夹”,可归属中医络病范畴(李戎.论艾灸肺俞膏肓俞治疗肺纤维化的中医理论基础与施治依据.辽宁中医杂志,2004,31(4):291-293.)。杨珂等报道了一种扶正化瘀方,主要成分为绞股蓝、丹参、冬虫夏草,用于抗大鼠肺纤维化,效果明显。专利号:CN201110162621.6,提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物,其原料组成为:人参5-15份、丹参5-15份、当归1-11份、黄精5-15份、紫苏子5-15份、白芥子1-11份、枳实1-11份、紫金牛5-15份,可以抑制人胚肺二倍体纤维母细胞2BS细胞株增殖的功效,治疗肺纤维化。专利号:201110162761.3,提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物,其原料组成为:人参5-15份、丹参7.5-22.5份、银杏叶7.5-22.5份、天门冬7.5-22.5份、黄精7.5-22.5份、瓜蒌皮7.5-22.5份、当归2.5-7.5份、三七2.5-7.5份,可以改善器官纤维化患者临床症状及生存质量。
根据目前的治疗情况而言,中医药在对器官纤维化(尤其是肺纤维化)的治疗上,取得了重大的研究进展,因此,从中医药角度出发研发治疗器官纤维化的新药,已成为当前的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗器官纤维化的新药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
水蛭5-10份,桃仁8-12份,红花6-9份,益母草15-18份,红景天20-24份,贝母5-10份,黄芪15-18份,党参15-18份,玄参15-18份,百合15-18份,石斛10-15份,甘草3-5份。
进一步地,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
水蛭5份,桃仁12份,红花9份,益母草18份,红景天24份,贝母10份,黄芪18份,党参18份,玄参18份,百合18份,石斛15份,甘草5份。
更进一步地,所述水蛭为吸血水蛭,所述甘草为炙甘草,所述贝母为川贝母或浙贝母,优选使用川贝母。
其中,所述药物组合物是由所述重量配比的原料药的水或/和乙醇提取物为活性成分,加上药学上常用的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地,所述制剂为经胃肠道吸收制剂。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法,它包括如下步骤:
(1)按所述重量配比称取原料药;
(2)将贝母粉碎,其余各药加水煎煮,合并水煎液,兑入贝母粉,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂;
或者,将各药合煎,合并水煎液,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗器官纤维化的药物中的用途。
进一步地,所述药物是治疗肺纤维化的药物。
更进一步地,所述药物是降低肺组织内肿瘤坏死因子-α含量的药物。
更进一步地,所述药物是治疗血瘀络滞、坚结成纤证型的肺纤维化的药物。
目前已公认“整体观念”、“辨证施治”、“复方使用”、“复方配伍用药如用兵”是中医最科学最有效的几大优势,其中“复方配伍用药如用兵”是非常科学的中医药原创理论。中医组方中各药如行兵布阵那样环环相扣的严密配伍,是其优于西医化学药配方的有效手段。中医方剂理论认为,每一方剂,不仅需要根据病因病机选择合适的药物妥善配伍,同时也应符合组方的基本结构,即“君、臣、佐、使”的组方配伍理论,所谓“君、臣、佐、使”的组方配伍,就是其建立在对疾病病机的全方位判断基础上的科学配比。中医用方通过多环节、多靶点整合调节的生物学机制,对肺纤维化这样具有发病多因素、病变多靶点、病理进程多样性(“三多”)等复杂特点、治疗困难的疾病或其症状进行调控,可以取得比西医化学药更好、更持久的治疗效果,且避免了西医化学药的毒副作用,而这种疗效是建立在上述中医传统原创理论的正确指导之上的,本发明药物组合物正遵循了这一原则。
本发明药物组合物中,选用逐瘀通络的水蛭为君药。桃仁、红花、益母、红景天均擅活血化瘀,贝母除止咳化痰外,尚有软坚散结的作用,因而与前四味一起共任为臣药,以辅助君药增强疗效。然而,逐瘀散结,特别是较峻烈的水蛭、桃红等,容易戕伤正气,尤其是气阴,亦易生热,故调善补气扶正的黄芪、党参,善养阴清热的玄参、石斛、百合,共同担任佐药匡扶正气,以使祛邪而正不伤。一味甘草,既可清热缓急助玄参、石斛、百合防弊,又可调和诸药,遂引以为使药,协调全方,堪为允当。
以上君臣佐各组药味职司分明,相辅相成,充分发挥了中医学所独有的复方配伍用药如排军布阵般的思辨性科学研究方法论精髓,可同收行血逐瘀通络、软坚散结化纤,但又不伤气阴的功效,对于本发明药物组合物所针对的肺纤维化特殊证型有着良好的治疗效果,为临床用药提供了一种新的选择。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物的制备
取水蛭5克,桃仁12克,红花9克,益母草18克,红景天24克,贝母粉10克,黄芪18克,党参18克,玄参18克,百合18克,石斛15克,炙甘草5克。各药味按量称取,将川贝母研为极细末,掺以足量的净水,用武火将其余各药煎煮至沸后,改文火,再煎10分钟至15分钟左右,然后收集水煎液,兑入贝母粉,拌匀;药渣再加水煎煮2次,兑粉如前,合并各次水煎液,即得汤剂。
所述水蛭为吸血水蛭;贝母可用川贝母,亦可使用浙贝母,川贝母可研粉直接兑入药液,浙贝母可入煎。
实施例2本发明药物组合物的制备
取水蛭10克,桃仁8克,红花6克,益母草15克,红景天20克,川贝母5克,黄芪15克,党参15克,玄参15克,百合15克,石斛10克,炙甘草3克。先以70%v/v乙醇提取2次后,合并醇提液,药渣再以水煎煮2次,合并水煎液。分别将醇提液、水煎液浓缩后,混合,再加入适当糊精、可溶性淀粉,制粒,即得颗粒剂。
实施例3本发明药物组合物的制备
取水蛭5克,桃仁12克,红花9克,益母草18克,红景天24克,浙贝母10克,黄芪18克,党参18克,玄参18克,百合18克,石斛15克,炙甘草5克。各药味按量称取,将贝母粉研为极细末,掺以足量的净水,用武火将其余各药煎煮至沸后,改文火,再煎10分钟至15分钟左右,然后收集水煎液,兑入贝母粉,拌匀;药渣再加水煎煮2次,兑粉如前,合并滤液,浓缩、干燥后,加入适量微晶纤维素,混匀后,装胶囊,即得胶囊剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
取实施例1制备的汤剂,静置,取上清液,浓缩后,干燥,粉碎,备用;取适量聚乙二醇4000,熔融后,将上述药粉加入熔融基质中,75-85℃下保温;采用各型滴丸机,滴口内/外径及滴速适度,将其滴入二甲基硅油中,收集滴丸,即得滴丸剂。
实施例5本发明药物组合物的制备
取实施例1制备的汤剂,浓缩后,加适当淀粉、糊精或/和微晶纤维素,制粒。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例本发明药物对大鼠实验性肺纤维化的治疗作用
1、实验动物和材料
1.1实验动物
老年大鼠可自然形成血瘀络滞体质,以之制作肺纤维化动物模型则易形成血瘀络滞坚结成纤,故选24月龄老年SD大鼠50只为实验动物,雌雄各半,体重460g左右。实验前单笼驯养1周,饲养温度、湿度分别为25℃和70%左右。
1.2实验药品
本发明药物组合物:实施例1制备的汤剂,配成1.5g生药/ml的药液。
泼尼松:南通制药厂生产,用时研成粉末,用蒸馏水溶解配成50%的混悬液。
博莱霉素A5(BLMA5):天津河北制药厂,15mg/支,用时以无菌生理盐水稀释成2.5mg/ml的溶液。
氯化钠注射液:张家港市制药厂,100ml/瓶。
乙醚:天津市博迪化工有限公司。
1.3实验试剂及主要仪器
TNF-αELISA检测试剂盒:深圳晶美生物工程有限公司;
2实验方法
2.1造模方法
博莱霉素A5(BLMA5)为最常用的肺纤维化诱导剂,由于其对肺的毒性作用的可预测性,已成为当今经典的肺纤维化动物模型诱导剂。具体方法如次:在乙醚麻醉下,将大鼠仰卧位固定于手术板上,拉出舌,压迫舌腹,暴露喉头,额镜直视下趁动物吸气瞬间,将与注射器相连的7号钝头腰穿针经气管软骨环间隙朝向心端插入气管,将大鼠直立,继续进针1.5~2.0cm,回抽见空气无阻力后,将药液注入气管内。空白组(n=10)注入生理盐水2ml/Kg。其余3组(模型组,n=14;本发明药物组合物治疗组(以下简称“本方组”),n=12;泼尼松组,n=14。一次性缓慢注入BLMA5稀释液5ml/Kg,并注入0.2ml空气,完毕后立即将大鼠手术板直立,旋转,使药物充分均匀的散布于双肺。几分钟后,大鼠即可醒来并随意觅食。
2.2动物分组
造模成功40只后随机分为4组:模型组10只、本方治疗组10只、激素治疗组(下称泼尼松组)10只。另设空白对照组10只。
2.3动物治疗
2.3.1空白组、模型组不给予任何治疗和干预措施,从造模后第7天开始,只在每天同一时间内以相同的方式进行抓取、固定,并按等容量生理盐水灌胃作为对照。
2.3.2本方组:从造模后第7天开始,每只每天以本发明药物中剂量组按人剂量的10倍,即5g生药/kg给大鼠灌胃,每日1次。
2.3.3泼尼松组:从造模后第7天开始,每只每天胃内灌入泼尼松2.5mg/kg体重。
以上各组的治疗均为每天治疗一次,连续治疗一个月。治疗结束后,断颈处死动物,开胸取肺,标本立即放入10%的福尔马林液中保存。
3、指标检测与方法
肉眼观察一般情况(观察大鼠的食欲、神态、反应能力、被毛、肌肉及呼吸情况)及肺组织的情况,计算各组大鼠肺系数[肺系数(LC)=肺湿重(g)/体重(kg)],计算各组大鼠肺组织中肿瘤坏死因子-α含量,光镜观察肺组织病理学改变。
3.1标本的采集与处理
最后一次治疗后,称取体重,断颈处死大鼠,开胸取其肺组织,肉眼观察其肺组织的形状、色泽、表面的状态、病灶的特征。根据检测指标的不同,对左右肺分别取标本、固定。取左肺中叶(用于光镜),右肺中叶(用于酶联免疫吸附)放入10%甲醛固定液中,-20℃保存待测。常规石蜡包埋、固定﹑切片。
3.2酶联免疫吸附法(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)测定TNF-α含量
检测肺组织中TNF-α的含量:最后一次治疗后,称取体重,断颈处死大鼠,开胸迅速留取肺组织,称质量后置于匀浆缓冲液中(4℃,100mg组织/ml缓冲液)。标本匀浆后以18000r/min离心。使用大鼠ELISA试剂盒检测肺组织中TNF-α的含量。
3.2.1检测前准备工作
①实验前20min从冰箱中取出试剂盒,以平衡至室温。
②将浓缩洗涤液用双蒸水稀释。未用完的放回4℃。
③加入标准品/标本稀释液lml至冻干标准品中,待彻底溶解后,静置15min轻柔混匀。稀释成以下浓度:1000、500、250、125、62.5、31.25、15.625、0pg/ml,复溶未用完标准品放入-20℃保存。
④以生物素化抗体稀释液稀释浓缩生物素化抗体,临用前15min配好。
⑤以酶结合物稀释液稀释浓缩酶结合物,临用前15min配好。
3.2.2操作步骤
①从已平衡至室温的密封袋中取出所需板条,其它板条密封放回4℃。
②除空白孔外,分别将标本或不同浓度标准品(100ul/孔)加入相应封板,用封板胶纸封住反应孔,37℃孵箱孵育90min。
③洗板(甩尽孔内液体,每孔加洗涤液350ul,静止20秒后甩尽液迭吸水纸上拍干)。
④除空白孔外,加入生物素化抗体工作液(100ul/孔)。封住板孔,37℃孵育60min。
⑤洗板。
⑥除空白孔外,加入酶结合物工作液(l00ul/孔)。封住板孔,37℃孵箱孵育30min。
⑦洗板,方法同步骤5。
⑧加入显色剂100ul/孔,避光37℃25min。
⑨加入终止液100ul/孔,混匀后立即测OD450值。
⑩空白孔:仅加入底物和终止液,单波长检测时用以校准酶标仪的基准点。
3.2.3结果判断
每个标准品和标本的OD值应减去零孔的OD值。
4.数据处理
结果以均数±标准差表示,采用SPSS10.0统计软件包进行单因素方差分析,q检验,p<0.05为有统计学意义。
5.实验结果
5.1肉眼观察
5.1.1一般情况观察见表1
表1一般情况观察结果
从表1可知:治疗完成后各组生存数量差异不大,空白对照组的一般情况明显优于模型组;模型组比本方组及泼尼松组一般情况差。说明各治疗组均可以在一定程度上改善大鼠肺纤维化的一般健康状况。而其中本方治疗组大鼠的一般情况较佳。泼尼松组的大鼠出现形体瘦、活动力较差、被毛无华、进食、生长缓慢等情况,可能与激素的剂量及其副作用影响有关。
5.1.2肉眼观察肺组织的情况见表2
表2肉眼观察各组大鼠处死后取出的肺组织情况
从表2可知:空白对照组大鼠肺组织基本属于正常形态;模型组大鼠肺组织肺损害程度明显较本方组、泼尼松组严重;泼尼松组和本方组大鼠肺的基本情况无较大差异。
5.1.3光镜观察肺组织的情况
对其肺组织进行HE染色,采用光镜观察其肺泡炎及肺纤维化程度。HE染色主要步骤如下:
⑴肺组织石蜡包埋、固定、切片;
⑵梯度酒精脱蜡至水;
⑶苏木素染色1min;
⑷蒸馏水冲洗10min;
⑸70%盐酸酒精分化2s;
⑹蒸馏水冲洗5min;
⑺伊红复染1min;
⑻梯度酒精脱水,二甲苯透明,中性树胶封片;
⑼光镜下观察。
根据Szapiel等的运用较为广泛的半定量方法确定肺泡炎和肺纤维化的程度。利用HE染色的病理切片将肺泡炎分为四级:无肺泡炎(-);轻度肺泡炎(+):肺泡隔因细胞浸润增宽,病变范围局限在全肺的20%以下;中度肺泡炎(++):病变范围占全肺的20%~50%;重度肺泡炎(+++):呈弥漫性分布,病变范围大于50%。将肺间质纤维化分为四级:无纤维化(-);轻度纤维化(+):受累范围小于20%;中度纤维化(++):受累范围占全肺的20%~50%,肺泡结构紊乱;重度纤维化(+++):受累范围大于50%,肺泡融合,肺实质结构紊乱。
本方组及泼尼松组其肺泡炎及肺纤维化程度均较模型组明显减轻,至治疗结束,多数大鼠呈轻度肺纤维化,少数大鼠无纤维化形成。本方组与泼尼松组两组之间比较,经Ridit分析,P>0.05,差异无显著性意义;对照组肺组织结构正常。
5.1.4各组大鼠肺系数比较见表3
表3实验各组大鼠肺系数比较(x±s)
对比对照组,**P<0.01;对照模型组,#P<0.05
由表3可知:治疗后,模型组肺系数较对照组明显增加(P<0.01);本方组与泼尼松组肺系数均较模型组明显减小(P<0.05);本方组与泼尼松组比较,差异无显著性意义(P>0.05)。
5.1.5各组大鼠肺组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的变化
表4各组大鼠肺组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)比较(ng/ml,x±s)
注:与空白组相比,※※P<0.01;与模型组相比,##P<0.01。
由表4可知,模型组肺组织TNF-α较空白组明显增加(P<0.01);本方组与泼尼松组肺组织TNF-α含量均较模型组明显降低(P<0.01);本方组与泼尼松组比较无统计学意义(P>0.05)。
6.讨论
器官纤维化的病因和发病机制比较复杂,但各种器官纤维化的发病机制和病理转归基本相同,故以较多发的肺纤维化作为研究对象,即可基本推知其他各种纤维化的病理转归。随着对纤维化研究的不断深入,已经认识到各种细胞释放的细胞因子在纤维化的发生发展中具有非常重要的意义。在这些细胞因子中,肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)在肺纤维化发生机制中起着不容忽视的重要作用。
TNF-α是一种细胞毒细胞因子,也是一种重要的炎症介质,因其能灭活肿瘤细胞而得名。研究表明,在肺纤维化动物模型中,肺泡巨噬细胞增加TNF-α的合成及释放,肺纤维化患者肺内TNF-αmRNA表达也升高。TNF-α在肺纤维化发生机制中的主要作用是:①具有聚集炎症细胞的作用,肺损伤早期增加的TNF-α可上调黏附分子和化学趋化分子,是损伤肺炎症细胞浸润的原因;②TNF-α可与IL-1起协同作用,激活嗜中性粒细胞,介导肺泡炎症反应;③TNF-α能刺激肺成纤维细胞增殖,对胶原合成有一定促进作用;④TNF-α与其位于细胞表面的受体相结合引起细胞代谢改变,可介导细胞凋亡和细胞坏死。
从上可知,除炎性作用外,TNF-α对胶原合成也有促进作用。Fujita等发现,内源性TNF-α的过量表达能促进肺纤维化的形成,在肺纤维化模型和肺纤维化患者的肺组织其TNF-αmRNA和蛋白的表达均增加,应用抗TNF-α的多克隆抗体和拮抗剂,不但能预防石英和BLM(博莱霉素)所致的肺纤维化,而且可使已经形成的肺纤维化明显减轻。由此可见,本发明实验通过干预TNF-α具有提示本发明药物组合物疗效作用的充分科学依据,并可推知,本发明药物组合物对其他器官的纤维化也有治疗作用。
综上,本发明药物组合物能有效治疗或辅助治疗器官特别是肺的纤维化,改善其相关指标,从而达到缓解其症状以提高其生存质量的治疗效果,且避免了西医化学药物的严重毒副作用,为临床用药提供了一种新的选择。
Claims (9)
1.一种治疗器官纤维化的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的经胃肠道吸收的制剂:
水蛭5-10份,桃仁8-12份,红花6-9份,益母草15-18份,红景天20-24份,贝母5-10份,黄芪15-18份,党参15-18份,玄参15-18份,百合15-18份,石斛10-15份,甘草3-5份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的经胃肠道吸收的制剂:
水蛭5份,桃仁12份,红花9份,益母草18份,红景天24份,贝母10份,黄芪18份,党参18份,玄参18份,百合18份,石斛15份,甘草5份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于:所述水蛭为吸血水蛭,所述甘草为炙甘草,所述贝母为川贝母或浙贝母。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物是由所述重量配比的原料药的水或/和乙醇提取物为活性成分,加上药学上常用的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
5.权利要求1~4任意一项所述药物组合物的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)按所述重量配比称取原料药;
(2)将贝母粉碎,其余各药加水煎煮,合并水煎液,兑入贝母粉,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂;
或者,将各药合煎,合并水煎液,加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂。
6.权利要求1~4任意一项所述药物组合物在制备治疗器官纤维化的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述用途,其特征在于:所述药物是治疗肺纤维化的药物。
8.根据权利要求7所述用途,其特征在于:所述药物是降低肺组织内肿瘤坏死因子-α含量的药物。
9.根据权利要求7所述的用途,其特征在于:所述药物是治疗血瘀络滞、坚结成纤证型的肺纤维化的药物。
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EP3604529A4 (en) * | 2017-03-29 | 2021-01-06 | Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences | MICRO-RNA AND USES THEREOF IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF MEDICAL SIGNS AND / OR SYNDROME OF FIBROPLASIA |
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2014
- 2014-03-10 CN CN201410085516.0A patent/CN103800698B/zh not_active Expired - Fee Related
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特发性肺纤维化患者生存质量评价研究;姜良铎;《中国博士学位论文全文数据库》;20061231;45页第2段 * |
肺纤方干预肺纤维化大鼠微血管新生的实验研究;张波;《中国博士学位论文全文数据库》;20101031;56页5.2节 * |
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Publication number | Publication date |
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CN103800698A (zh) | 2014-05-21 |
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