CN102145089B - 一种治疗心力衰竭的中药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心力衰竭的中药，其特征在于，是由以下重量份的各组分经粉碎、过筛、混合而得：黄芪250～270份、桂枝100～110份、红景天50～65份，丹参150～160份、泽泻150～160份、葶苈子150～160份。本发明的治疗心力衰竭的中药能较好地改善心力衰竭患者气虚血瘀证所致的临床症状；能降低心衰诊断标准，改善心功能；能够改善心衰患者的生活质量，提高病人实际生活能力和生活质量；能增加心衰患者6min步行试验的距离，在心衰患者的体能恢复中显示出明显优势，是改善心衰患者活动能力的有效方药。

Description

一种治疗心力衰竭的中药

技术领域

本发明涉及中药，尤其涉及一种治疗心力衰竭的中药。

背景技术

慢性心力衰竭(congestire heart failure，简称CHF)是各种心脏病发展的末期阶段，CHF患者重复住院率高，生活质量差，医疗费用高，已成为严重的公共卫生学问题和临床医学重点研究的难题。近年来CHF的药物和外科治疗尽管取得了长足进步，临床上已有较系统的治疗方案，但仍不能理想地降低发病率和死亡率，同时由于西药副作用的存在和费用相对较高，限制了其在心衰治疗中大规模的临床应用，难以完成长期的临床治疗过程。因此寻求临床疗效确切、改善复发、安全毒副作用小的治疗方法和药物一直为各国临床医师所广泛关注，这使人们转向中医中药这一传统医学的治疗方法。

新疆特殊的气候、环境、人文、饮食结构等地域性因素所致心血管病高发，心衰患病人数多，其特点为疗程长、住院费用高且反复多次住院(文献及前期研究显示，每位心衰患者平均每年住院2-3次，每次住院费用约达6千至万元)，占用了大量的医疗资源和经费。如能发明及研制符合本地区慢性心衰的患病特点的有效的治疗方法和有效的中医方剂，提高心衰患者的生存率，降低重复住院率，提高患者的生活质量，将对重大疾病的防治有着重要意义。

祖国医学因其整体观点、辨证施治的两大特点，通过对心衰的病因、病机及临床症状进行整体的辨证分析，切中病情，整体调控，调整人体脏腑阴阳气血的平衡，提高临床疗效，提高心衰患者的生活质量和体能。优势中药可通过多种环节发挥干预心衰病理过程的作用，较之针对于某一病理环节的单一西药更有希望取得满意疗效。

发明内容

本发明旨在克服以上现有技术存在的不足，提供一种功效益气温阳，利水化痰通络，用于慢性心力衰竭患者中医药辨证治疗的中药。

本发明所述的治疗心力衰竭的中药(文中另一名称为芪红方)是由以下重量份的各组分经粉碎、过筛、混合而得：

黄芪250～270份、桂枝100～110份、红景天50～65份，丹参150～160份、泽泻150～160份、葶苈子150～160份。

进一步地，各组分的重量份的优选配比如下：

黄芪263份、桂枝105份、红景天58份、丹参158份、泽泻158份、葶苈子158份。

进一步地，所述的治疗心力衰竭的中药所使用的剂型为散剂。

本发明所述的治疗心力衰竭的中药的制备方法如为：将配比量的各组分混合均匀后，粉碎成细粉，过6号筛，筛出的药材粗渣再次粉碎后过6号筛，将两次过筛所得的细粉混合均匀，装入铝塑袋，每袋装3g，即得成品。

本发明的有益效果如下：

本方剂发明的治疗心力衰竭的中药方剂采取了针对心衰的多因素、多环节、多水平、多靶点进行综合治疗，融合了中医治疗慢性心衰的特色优势，应用于临床十余年，取得了很好疗效，具有益气温阳，活血化瘀，利水通络之功效，用于治疗气虚血瘀所致的心衰。由于中药汤剂服用量大，且具一定的苦味，部分病人不易接受，而中药的传统剂型——散剂，生产工艺简单，适合批量生产，成品质量相对其他剂型更稳定，吸收好，见效快，患者服用、携带方便。前期应用多年临床治疗心力衰竭有效的院内协定方芪红方，对198例心力衰竭患者采用随机、盲法、安慰剂对照的方法进行临床研究，研究结果显示，芪红方能改善心衰患者的临床症状，改善心脏功能，使患者的心功能疗效提高了29.8～38.6％，中医证侯疗效提高了22％，6分钟步行试验距离增加20～26米。研究结果表明，芪红方能降低慢性心衰患者患者中医证候积分，较好地改善患者气虚血瘀证所致的临床症状；能降低心衰诊断标准积分，改善心功能；能够改善心衰患者的生活质量积分，提高病人实际生活能力和生活质量；能增加心衰患者6min步行试验的距离，在心衰患者的体能恢复中显示出明显优势，是改善心衰患者活动能力的有效方药。前期研究中未发现与应用芪红方相关的不良反应及不良事件，说明芪红方对慢性心力衰竭患者的治疗安全且有效。

附图说明

图1为小鼠动物实验时给药4周后空白组的心肌病理组织的光镜图；

图2为小鼠动物实验时给药4周后模型组的心肌病理组织的光镜图；

图3为小鼠动物实验时给药4周后芪红方颗粒低剂量组的心肌病理组织的光镜图；

图4为小鼠动物实验时给药4周后芪红方颗粒中剂量组的心肌病理组织的光镜图；

图5为小鼠动物实验时给药4周后芪红方颗粒高剂量组的心肌病理组织的光镜图；

图6为小鼠动物实验时给药4周后地高辛组的心肌病理组织的光镜图。

具体实施方式

实施例1

本实施例中各组分的重量份的配比如下：

黄芪263份、桂枝105份、红景天58份、丹参158份、泽泻158份、葶苈子158份。各组分经粉碎、过筛、混合而得本发明所述的治疗心力衰竭的中药(芪红方)，所述中药制成散剂。

实施例2

本实施例中各组分的重量份的配比如下：

黄芪270份、桂枝100份、红景天65份、丹参150份、泽泻150份、葶苈子150份。各组分经粉碎、过筛、混合而得本发明所述的治疗心力衰竭的中药(芪红方)，所述中药制成散剂。

实施例3

本实施例中各组分的重量份的配比如下：

黄芪250份、桂枝110份、红景天50份、丹参160份、泽泻160份、葶苈子160份。各组分经粉碎、过筛、混合而得本发明所述的治疗心力衰竭的中药(芪红方)，所述中药制成散剂。

(一)处方中六味药材均收载于中国药典2005年版一部，见表1：

表1

5.1药材的前处理

以上药材，拣去杂质，必要时流水清洗，低温烘干，备用。

5.2工艺路线的设计

处方中药材混合均匀，粉碎，过筛，分装，即得。

5.3设备

DFT-100中药粉碎机，温林市林大机械有限公司；DFY-250万能粉碎机，温林市林大机械有限公司；DYQ-188流水式粉碎机，瑞安市环球药械厂；5号、6号、7号标准检验筛，浙江上虞标准分样筛厂。

(二)粉碎工艺技术条件的研究

1、吸湿性及临界相对湿度的测定

《中国药典》中规定散剂的含水量不得高于5％，因中药细粉的比表面积大，故吸湿性也较显著，而环境湿度对散剂生产及包装过程影响很大。散剂吸湿后常发生很多变化，如润湿、失去流动性、结块等物理变化，有的发生变色，化学成分降解，甚至微生物污染等生物学变化等等。为了保证产品的质量，所以本品还需测定其引湿性及临界相对湿度，以保证生产中车间环境适合本品包装。

按表4配制不同盐的过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温放置48小时，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度的环境，将已干燥至恒重的散剂样品8组共16份，每份2.0g，分别置恒重的扁称量瓶中，精密称量，打开称量瓶盖，放入上述不同湿度的干燥器中，每个器皿中放2份，放置7天后，恒温中吸湿至恒重，精密称定，计算吸湿率，测定临界相对湿度(CRH)，结果见表5。

计算公式：

表4

表5

由图1作切线，相交处向横轴做垂线，即得临界相对湿度为75％，即在包装时，制剂室包装间环境湿度必须控制在75％以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

2、粒度分布测定

本品的粒度分布测定采用筛选法，取样品60g，称定重量，置规定的按5、6、7号顺序套合好的标准检验组筛中，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器，按水平方向旋转振摇3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，取5、6、7号筛及底部接受器的药粉，称定重量，计算药粉的粒度分布。测定结果见表6。

表6

根据测定结果符合《中国药典》散剂项下有关的规定要求，说明本工艺可行。

3.包装

本品具有一定的吸湿性，所以经考察，我们选择密封好，性质稳定的PTP铝塑膜作为本品的内包装，在相对湿度75％以上，35～40℃条件下，进行吸湿性考察，结果见表7。

表7

经过1个月高湿度条件吸湿性考察，表明本散剂带包装成品不吸湿，含水量合格。

4、中试研究

根据工艺研究结果，分别按处方量的10倍，试制三批中试产品，其批号分别为20081124、20081125、20081126，实验数据及中间参数见表8。

表8 三批中试考察结果

(三)质量检验

芪红散是由黄芪、红景天、桂枝、丹参等六味药经粉碎加工制成，现将有关质量研究工作的试验资料总结如下：

1.质量研究工作的试验资料

1.1处方

本品处方由黄芪、桂枝、红景天、丹参、泽泻、葶苈子组成，制成1000g，每袋装3g。口服，一次3～6g，一日2～3次。

1.2性状

根据三批中试样品的性状，规定本品为棕黄色的粉末；气香，味微苦。本品外观干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。符合制剂通则中关于散剂的质量要求。

1.3鉴别

本品处方由黄芪、桂枝、红景天、丹参等六味药组成，根据文献资料和预试验结果，明确了处方中各药材的主要成分及理化性质，对每味药均进行了鉴别研究，制定了黄芪、桂枝、红景天、丹参的薄层色谱鉴别。并进行方法学考察，结果薄层色谱的方法、重现性等试验结果均符合要求。详细研究资料见8号资料。

1.4检查

制剂通则按中国药典2005年版一部附录I B项下规定的方法，对中试三批样品进行了检查，三批样品的水分、装量差异、粒度、外观均匀度、微生物限度均符合规定。结果见表9。

表9 检查项测定结果

1.6稳定性考察

三批样品采用药品包装用复合膜(BOPP/镀铝CPP/CPE)包装，6个月的加速稳定性试验(温度40±2℃，相对湿度75±5％)和18个月的长期稳定性试验(室温，相对湿度60±10％)，结果表明各项测定指标未见明显变化，说明本品在考察期内质量基本稳定，可满足临床期间的用药要求。因此，本品有效期暂订为18个月，以后再根据长期稳定性试验的结果制定正式的。

2.与质量控制有关的文献资料

质量研究工作的文献资料包括药材质量标准、与本品质量有关的薄层色谱鉴别项等的文献资料。

2.1处方中药材质量标准及鉴定依据

黄芪

【药材来源】本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及根头，晒干。本实验中黄芪药材产地安徽，批号20080407，购于安徽毫州千草药业饮片厂。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部212页黄芪项下有关规定。

红景天

【药材来源】本品为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et.Thoms.)H.Ohba干燥根及根茎。秋季花茎凋枯后采挖，除去粗皮，洗净，晒干。本实验中红景天药材产地河南，批号200080808，购于新疆新特西部药业有限责任公司。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部106页红景天项下有关规定。

桂枝

【药材来源】本品为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。春、夏二季采收，除去叶，晒干，或切片晒干。本实验中桂枝药材产地甘肃，批号20080120，购于新疆华安中药饮片有限责任公司。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部195页桂枝项下有关规定。

丹参

【药材来源】本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。本实验中丹参药材产地江西，批号20080000，购于新疆乌鲁木齐市医药经营部。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部52页丹参项下有关规定。

泽泻

【药材来源】本品为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎。冬季茎叶开始枯萎时采挖，洗净，干燥，除去须根及粗皮。本实验中泽泻药材产地河北，批号20080728，购于新疆新宇药业有限责任公司(安徽毫州药材总公司新特药公司加工生产)。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部158页泽泻项下有关规定。

葶苈子

【药材来源】本品为十字花科植物独行菜Lepidium apetalum Willd.或播娘蒿Descurainia Sophia(L.)Webb ex prantl的干燥成熟种子。前者习称“北葶苈子”，后者习称“南葶苈子”。夏季果实成熟时采割植株，晒干，搓出种子，除去杂质。本实验中葶苈子药材产地河北，批号20080716，购于新疆奇康哈博维药有限公司。

【鉴定依据】《中国药典》2005年版一部234页葶苈子项下有关规定。

2.2药材的检验

药材的检验报告书见附件。

2.3样品及检验报告书

经对三批样品，按照芪红散的质量标准检验，结果均符合规定。

3.处方药物主要化学成分及药理作用

3.1黄芪

化学成分：黄芪含有皂苷类成分主要为黄芪甲苷，多糖、胡萝卜苷、β-谷甾醇、亚麻酸和蔗糖等。

药理作用：黄芪具有强心、降压、镇静、抗疲劳、抗衰老等作用。

3.2红景天

化学成分：红景天含有红景天苷及苷元，黄酮类、酚羧酸、香豆素类、挥发油、红景天素等。

药理作用：红景天具有抗衰老、抗缺氧、对肌体双向调节、抗不良刺激、抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗缺氧、抗疲劳、抗肿瘤、抗心律失常、保护心脏、抗应激、抗诱变、益智等作用。

3.3桂枝

化学成分：桂枝中含有含有挥发油0.2％～0.9％，油中主要成分是桂皮醛。桂枝水煎得到6个成分：反式桂皮酸、香豆精、β-谷甾醇、原儿茶酸、硫酸钾结晶及长链脂肪酸等。

药理作用：为镇静、镇痛、解热、抗惊厥、抗菌、抗病毒、增加冠脉流量等作用。

3.4丹参

化学成分：丹参含脂溶性成分，如丹参酮I、IIA、IIB，隐丹参酮，异隐丹参酮，羟基丹参酮，降丹参酮，异丹参酮I、II，丹参新酮，左旋二氢丹参酮，丹参酸甲酯，丹参醇I，丹参醇II，丹参醇III，紫丹参甲素，紫丹参乙素，丹参醌A、B、C，亚甲基丹参醌以及丹参酚，丹参醛等。亦含水溶性成分，如丹参素，丹酚酸A、B、C，原儿茶酸，原儿茶醛。

药理作用：丹参具有抑制心肌收缩，减少能量消耗、使豚鼠和家兔的离体心脏冠脉扩张，冠脉流量增加、抗心肌缺血、防治心肌梗死、扩张外周血管、抗凝血及抗血小板凝聚作用、抑制中枢神经系统、有明显的镇痛、抗菌、抗炎等作用。

3.5泽泻

化学成分：泽泻含有挥发油、生物碱、天门冬素、植物甾醇、植物甾醇甙、多种脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸)、泽泻醇A、泽泻醇B、乙酰泽泻醇A酯、乙酰泽泻醇B酯、表泽泻醇A。尚含多量蛋白质、氨基酸、维生素及大量淀粉等。

药理作用：研究表明泽泻具有利尿、降血脂、抗炎、降压、抗血小板聚集、抗血栓形成及促进纤溶酶活性等作用。

3.6葶苈子

化学成分：含挥发油、芥子甙、蛋白质、糖类等。

药理作用：葶苈子具有强心、利尿、消肿等功能。

综上所述，本品质量控制主要参考《中国药典》2005年版一部和其他有关的文献资料。从整体看，本品处方中共六味药，其中黄芪、红景天、桂枝、丹参建立了以对照品和对照药材为对照的TLC鉴别。从而使芪红散的制剂质量有了可靠的保证。

(四)制剂的质量标准草案

【处方】黄芪  263g  桂枝   105g  红景天 158g  丹参 158g

        泽泻  158g  葶苈子 158g

【制法】以上六味，粉碎成细粉，过筛，混匀，制成1000g，即得。

【性状】本品为土黄色的粉末；气香，味微苦。

【鉴别】(1)取本品6g，加甲醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液浓缩至近干，残渣加水10ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用氨试液洗涤2次，每次20ml，弃去氨试液；再用水洗涤2次，每次20ml，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加水5ml，微热使溶解，放凉后通过D101型大孔吸附树脂柱(内径为1.5cm，柱高为12cm)，用水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，继用70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl、对照药材溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以[正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶5)的上层溶液]-甲醇(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同的棕褐色斑点。

(2)取本品3g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液挥至约2ml，作为供试品溶液。另取红景天对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品和对照药材溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-丙酮-水(6∶3∶1∶1)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本品3g，加乙醚30ml，放置1小时，时时振摇，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取丹参酮IIA对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙脂(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。

(4)取本品3g，加乙醇15ml，密塞，浸泡20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液。另取桂枝对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。再取桂皮醛对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl，对照药材溶液2μl，对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上显相同颜色斑点。

【检查】应符合散剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版一部附录I B)。

【功能主治】益气温阳，活血化瘀，利水通络。用于气虚血瘀所致的心衰，症见喘息心悸，神疲乏力，不能平卧，形寒肢冷，腰膝酸软，咳吐痰涎，水肿少尿；慢性心力衰竭见上述证候者。

【用法用量】口服。一次3～6g，一日2～3次。

【规格】每袋装3g

【贮藏】密封。

(五)稳定性试验资料及文献资料

根据国家中药、天然药物申报要求及自订芪红散药品质量标准，对芪红散3批中试制剂进行了稳定性实验，同时对直接接触药品的包装材料——广东省潮安县洪虎印务有限公司生产的药品包装用复合膜在贮藏过程中对本制剂的质量有无影响附件进行考察，为临床用药安全有效提供参考，同时，为拟定本品有效期及贮存条件提供依据。

1.样品

1.1芪红散

新疆医科大学附属中医医院制剂室中试生产，批号：20081124、20081125、20081126。

1.2对照品

黄芪甲苷对照品(含量测定用，批号：110781-200512)、黄芪对照药材(鉴别用，批号：121462-200401)、红景天苷对照品(含量测定用，批号：110818-200404)、红景天对照药材(鉴别用，批号：121412-200501)、丹参酮II A对照品(含量测定用，批号：110766-200518)、丹参对照药材(鉴别用，批号：120923-200610)、桂枝对照药材(鉴别用，批号121191-200402)、桂皮醛对照品(含量测定用，批号：110710-200513)。以上对照品、对照药材均购于中国药品生物制品检定所。

1.3实验所用试剂均为分析纯。

1.4药品包装材料

药品包装用复合膜(广东省潮安县洪虎印务有限公司生产)。

2.实验仪器

AG-135电子天平(瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司：0.01mg)、SK 3300LH型超声清洗器(上海科导超声仪器有限公司)、ZF-I型三用紫外分析仪(上海顾村电光仪器厂)、SP-120型电脑控制霉菌培养箱(沈阳新力电子仪器研究所)、HHB11·420型电热恒温培养箱(上海市跃进医疗器械一厂)、101A-2型干燥箱(上海市实验仪器总厂)、薄层色谱用玻璃展开缸。

3.试验方法

3.1加速条件下稳定性试验

取芪红散成品(内包装为广东省潮安县洪虎印务有限公司生产的药品包装用复合膜[批准文号：国药包字20040137])，按照《中国药典》2005年版二部附录XIX C“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中加速试验的要求，放置于相对湿度为75％的密封玻璃器皿中，再放入温度为40℃±2℃的恒温培养箱中，于0月，1月，2月，3月，6月分别取样进行各项指标的检查。实验项目按照《中国药典》、《芪红散质量标准草案》有关要求，操作按国家《中药新药质量稳定性研究的技术要求》进行试验。

3.2室温条件下稳定性试验

取芪红散成品，按照《中国药典》2005年版二部附录XIX C“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中长期试验的要求，放置于相对湿度为60％的密封玻璃器皿中，置于室温的条件下贮存18个月，定时取样进行各项指标的检查。实验项目按照《芪红散质量标准草案》要求，操作按国家《中药新药质量稳定性研究的技术要求》进行试验。

4.试验项目

4.1性状  按照拟定的芪红散质量标准项下对性状的要求，定期观察本品内容物的性状有无变化。

4.2鉴别按照拟定的芪红散质量标准的要求，定期考察本品放置后与0月的差异。

4.3检查按照拟定的芪红散质量标准检查项下的要求，考察本品放置后与0月的差异。

5.结论

根据三批样品的室温稳定性的试验结果，各项指标均符合芪红散注册申请质量标准及《中华人民共和国药典》2005年版一部对散剂的要求与规定，结果与0月比较稳定性复核规定。另外，芪红散包装用广东省潮安县洪虎印务有限公司生产的药品包装用复合膜(批准文号为国药包字20040137)对制剂的质量无影响，表明“芪红散”在稳定性试验时间内质量是稳定的。制剂可暂定有效期为18个月。

(六)免做药效学试验的说明

本制剂“芪红散”是根据中医药理论组方，利用传统工艺——散剂配制，在制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的药物发生物质基础变化，且本制剂的原处方在我院应用已达5年以上。根据医疗机构制剂注册申报资料要求，可免报资料项13～17。为此，我们申请免做药效学试验。

(七)申请免做急性毒性试验的说明

本制剂“芪红散”是根据中医药理论组方，利用传统工艺——散剂配制，在制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的药物发生物质基础变化，且本制剂的原处方在我院应用已达5年以上。根据医疗机构制剂注册申报资料要求，可免报资料项13～17。为此，我们申请免做急性毒性试验。

(八)关于免做长期毒性试验的说明

本制剂“芪红散”是根据中医药理论组方，利用传统工艺——散剂配制，在制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的药物发生物质基础变化，且本制剂的原处方在我院应用已达5年以上。根据医疗机构制剂注册申报资料要求，可免报资料项13～17。为此，我们申请免做长期毒性试验。

(九)芪红方的临床研究

1.芪红方治疗心衰的疗效观察

1.1临床资料：129例气虚血瘀型慢性心衰患者均来自新疆医科大学附属中医医院心血管专科的门诊及住院患者，男性89例，女性40例，年龄40～75岁，心功能分级(NYHA)为II-III级。

1.2治疗方法：对照组采用西药常规治疗及运动康复训练，给予吸氧、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、硝酸脂类药物、洋地黄制剂及利尿剂，同时参照简化二阶段慢性心衰运动康复程序表^[2]指导患者进行运动康复训练。治疗组在对照组治疗的基础上根据中医辨证予以芪红方，每次1包，每日3次口服。1个月为1个疗程，共观察3个疗程。观察治疗前后两组的基础心率、6min步行试验变化、脑纳肽(BNP)、左室射血分数(EF)、生活质量及中医证侯积分。

1.3诊断标准

心力衰竭诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年国家食品药品监督管理局制定颁布)“中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则”有关内容制定，包括心力衰竭的定性诊断标准和定量诊断标准，并结合心衰的诊断要点进行心力衰竭的诊断。

中医证候气虚血瘀证诊断标准：参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》

1.4统计学处理采用SAS8.2统计软件包进行数据的分析处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ²检验，检验水准∝＝0.05。

1.5结果

1.5.1两组治疗前后6min步行试验的比较

6min步行试验距离：治疗前治疗组为(347.33±48.09)分，对照组为(351.04±53.24)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(400.33±39.42)分，对照组为(383.68±36.37)分，两组治疗后比较差异有显著性(p＜0.01)。(见表1)

表1 两组治疗前后生活质量积分变化的比较(

n＝114)

注：两组治疗前后6min步行试验变化具有统计学意义(t＝10.7290，p＝0.000；t＝5.3539，p＝0.000)

1.5.2两组治疗前后生活质量积分的比较

治疗前生活质量积分治疗组为(39.95±7.47)分，对照组为(40.32±7.15)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(24.96±7.97)分，对照组为(28.26±8.63)分，两组治疗后比较差异有显著性(p＜0.01)。(见表2)

表2 两组治疗前后生活质量积分变化的比较(

n＝114)

注：两组治疗前后生活质量积分比较具有统计学意义(t＝-14.7152，p＝0.002，t＝-11.9837，p＝0.021)

1.5.3两组治疗前后中医症候积分的比较

治疗前中医症候积分治疗组为(18.53±4.92)分，对照组为(17.82±4.50)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(7.63±2.34)分，对照组为(9.16±3.72)分，两组治疗后比较差异有显著性(p＜0.01)。(见表3)

表3 两组治疗前后中医症候积分变化的比较(

n＝114)

注：两组治疗前后中医症候积分比较具有统计学意义(t＝-16.2354，p＝0.002，t＝-13.1114，p＝0.000)

1.5.4两组治疗前后血脑纳钛变化的比较

治疗前血脑纳钛治疗组为(2242.62±260.85)分，对照组为(2485.84±331.75)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(1775.97±176.66)分，对照组为(2580.0±336.33)分，两组治疗后比较差异无显著性(p＞0.05)。(见表4)

表4 两组治疗前后血脑纳钛变化的比较(n＝114)

注：两组治疗前后血脑纳钛变化比较无统计学意义(t＝-1.9881，p＝0.0518，t＝0.3826，p＝0.7035)

1.5.5两组治疗前后左室射血分数变化的比较

治疗前左室射血分数治疗组为(33.65±9.02)分，对照组为(33.63±8.84)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(38.04±9.20)分，对照组为(36.88±10.85)分，两组治疗后比较差异无显著性(p＞0.05)。(见表5)

表5 两组治疗前后左室射血分数变化的比较(

n＝114)

注：两组治疗前后左室射血分数变化比较无统计学意义(t＝6.0792，p＝0.1441，t＝2.6046，p＝0.1430)

本项研究结果表明，通过应用中药联合基础治疗及运动训练对心衰患者进行中西医结合综合康复治疗，能降低患者中医证候积分，较好地改善患者气虚血瘀证所致的临床症状；能降低心衰诊断标准积分，改善心功能；能够改善心衰患者的生活质量积分，提高病人实际生活能力和生活质量；能增加心衰患者6min步行试验的距离，在心衰患者的体能恢复中显示出明显优势，是改善心衰患者活动能力的有效治疗方法。本项研究中未发现与试验方案及所用药物相关的严重不良反应及不良事件。研究结论表明，中西医结合慢性心力衰竭康复综合治疗方案对慢性心力衰竭患者的治疗安全且有效。

2.芪红方对冠状动脉搭桥手术患者的疗效观察

2.1临床资料：选取在新疆医科大学附属中医医院心胸外科行冠状动脉搭桥手术(CABG)并符合纳入标准的72例患者。

2.2治疗方法：对照组根据病情予相应的强心、利尿、抗感染、抗凝等常规治疗，同时参照简化三阶段运动康复程序表指导患者进行运动康复训练[7]，治疗期间停用一切中药及中成药。试验组在常规治疗基础上进行中医辨证治疗：符合基本证型气虚血瘀证者予芪红汤(黄芪24g、当归12g、红景天9g、桂枝12g、丹参9g等)。两组患者均于术后1周开始，每日服用1剂，10日为一疗程，6个疗程后观察中止。观察治疗前、后两组的临床症状及体征、多普勒超声心动图EF、6min步行试验的变化情况、西雅图SF-36量表患者的生存质量、中医证侯积分、心功能的疗效。

2.3评价方法

2.3.1中医证候评分及疗效判定：参照中药新药临床研究指导原则(2002年版)[6]，根据尼莫地平积分法判定，疗效指数(n)＝(试验前积分-试验后积分)/试验前积分×100％

2.3.2心功能疗效判定：参照纽约心脏病学会(NYHA)的方法进行判定。显效：临床症状、体征完全缓解或心功能改善2级；有效：临床症状、体征部分缓解或心功能改善1级；无效：临床症状、体征及心功能无改善或恶化。总有效率＝(显效+有效)/总例数×100％。

2.3.3生存质量量表测评方法采用SF-36评价患者的生存质量。SF-36包括36个问题，分为11个维度：生理功能(physical functioning，PF)、生理职能(role-physical，RP)、身体疼痛(bodily pain，BP)、总体健康(general health，GH)、活力(vitality，VT)、社会功能(social functioning，SF)、情感职能(roleemotional，RE)、精神健康(mental health，MH)和健康变化(re-ported healthtransition，HT)。SF-36量表的填写在医生对患者进行必要的解释后，由患者独立完成。评分时先将各条目进行正向化处理，按上述5个方面逐项计分，再将得分按下列公式转化成标准积分(百分制)，评分值越高，说明患者的生存质量越好[8，9]。分别于术前及术后2个月对患者的生存质量进行评价。

标准积分(分)＝(实际得分-该方面最低得分)/(该方面最高得分-该方面最低得分)×100

2.4统计方法采用SPSS 12.0统计软件包建立数据库并进行分析。计数资料组间比较采用X2检验；计量资料以

表示，组间比较采用t检验(方差不齐采用秩和检验)，等级资料组间比较采用秩和检验

2.5结果

2.5.1两组治疗前后左心室射血分数的比较

治疗前左室射血分数治疗组为(52.36±10.25)分，对照组为(52.33±11.25)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(58.11±7.26)分，对照组为(55.56±4.72)分，两组治疗后比较差异无显著性(p＞0.05)。(见表1)

表1 两组治疗前后左心室射血分数变化的比较(n＝72)

注：两组治疗前后自身左心室射血分数比较具有统计学意义(t＝3.381，p＝0.002；t＝2.42，p＝0.021)

2.5.2两组治疗前后6min步行试验的比较

6min步行试验距离：治疗前治疗组为(168.61±74.88)分，对照组为(161.81±64.74)分，两组比较差异无显著性；治疗后治疗组为(272.50±81.46)分，对照组为(186.81±69.520)分，两组治疗后比较差异有显著性(p＜0.05)。(见表2)

表2 两组治疗前后6min步行试验变化的比较(

n＝72)

注：两组治疗前后6min步行试验变化具有统计学意义(t＝11.933，p＝0.000；t＝2.904，p＝0.006)

2.5.3两组中医证侯疗效比较

两组治疗前后比较，治疗前试验组为(26.58±1.29分，对照组为(25.31±1.83)分，两组比较差异无显著性；治疗后试验组为(11.28±5.88)分，对照组为(16.25±6.24)分，治疗组中医证候积分与对照组比较有统计学意义(p＜0.05)。(见表3)

表3 两组中医证候积分比较(

分)

注：与对照组比较，△p＝0.000

2.5.4两组治疗前后西雅图SF-36计分比较

两组治疗前在各维度上无差别(p＞0.05)，经2个月治疗后，组间比较显示，试验组患者在“总体健康”、“精神健康”、“身体疼痛”、“活力”、“健康变化”等方面得分高于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)，而在“生理功能”、“社会功能”等方面两组差异无统计学意义(p＞0.05)，治疗前后的差值比较，在RP、GH、VT、MH等维度上，试验组的改善情况优于对照组，差异有显著性(p＜0.05)。(见表4)

表4 治疗前后两组西雅图SF-36生活量表计分比较(

n＝72)

注：与对照组比较△p＜0.05；PF：生理功能，RP：生理职能，BP：身体疼痛，GH：总体健康，VT：活力，SF：社会功能，RE：情感职能，MH：精神健康，HT：健康变化

2.5.5中医症候积分总疗效比较

治疗组36例，显效7例(19.44％)，有效25例(69.44％)，无效4例(11.11％)，总有效率88.88％；对照组36例，显效2例(5.56％)，有效20例(55.55％)，无效13例(36.11％)，加重1例(2.78％)，总有效率61.11％。差异具有显著性(p＜0.05)(见表5)

表5 两组治疗后疗效比较(n＝72)

注；与对照组比较△P＝0.03

2.6不良反应情况治疗期间未发生明显的不良反应，提示本药在治疗中较为安全。

本研究结果表明，以益气活血、化瘀通络为主要功效的芪红方在对冠脉搭桥患者的中西医结合康复治疗中具有以下作用：能够显著改善搭桥术后患者心功能情况，减轻相关症状，促进患者康复；能够显著改善患者实际生活能力，提高了患者的生活质量；在冠脉搭桥患者的体能恢复中显示出明显优势，是冠脉搭桥术后患者康复治疗的有效辅助药物。

(十)芪红方动物实验研究

本实验通过建立异丙肾上腺素导致的慢性心力衰竭大鼠模型，观察芪红方对慢性心衰大鼠脑钠肽(BNP)、血清基质金属蛋白酶(MMP-9)的影响，为芪红方治疗心衰提供实验依据。

1.灌胃给药4周各组超声心动图测定结果比较(表1)

与空白组相比，模型组及各治疗组左心室舒末(LVEDD)、左心室舒末(LVESD)增大，左室射血分数(EF)、左室收缩速率(FS)降低，统计有显著性差异(P＜0.01)；与模型组相比，芪红方低剂量组(QHD)、芪红方中剂量组(QHZ)、芪红方高剂量组(QHG)及地高辛组LVEDD、LVESD降低，FS、EF增加，统计有显著性差异(P＜0.01)；地高辛组与QHD相比无统计学差异(P＞0.05)，与QHZ、QHG相比统计有显著性差异(P＜0.01)。

表1 给药4周超声心动图测定结果比较

注：与空白组比较，*P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.01。

2.给药4周大鼠脑钠肽(BNP)、血清基质金属蛋白酶(MMP-9)结果比较(表2)

与空白组比较，模型组和各治疗组BNP、MMP-9，均明显升高(P＜0.01)；各治疗组与模型组比较，BNP、MMP-9均有较为显著的降低(P＜0.01)，说明治疗有效，其中以QHG、QHZ为明显，作用优于地高辛组(P＜0.01)，QHD与地高辛组比较无统计学差异(P＞0.05)。

表2 给药4周后各组大鼠BNP、MMP-9结果比较

注：与空白组比较，*P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.01。

3.给药4周各组心肌病理组织学结果比较

空白组(图1)：心肌细胞大小正常，排列整齐，未见变性及坏死、无炎性细胞浸润及纤维组织增生。模型组(图2)：心肌细胞肥大，细胞核增大、染色加深；心肌纤维排列紊乱，心肌间质、心内、心外膜可见淋巴细胞浸润，血管扩张充血；可见小灶性纤维瘢痕组织。各治疗组亦可见心肌细胞坏死，肌纤维排列紊乱，但均较模型组明显减轻。QHD(图3)：心肌细胞肥大，心肌间质纤维组织增生、炎细胞浸润，心内、外膜均可见少量炎细胞浸润；QHZ(图4)：部分心肌细胞轻度肥大变性坏死，见炎性细胞浸润，心肌间质有局灶性纤维组织增生；QHG(图5)：部分心肌细胞轻度肥大，见少量淋巴细胞浸润；心肌间质见小灶性纤维瘢痕组织。地高辛组(图6)：心肌细胞肥大、水肿，心肌间质纤维组织增生、炎细胞浸润。

动物实验研究表明：芪红方在临床上对慢性心衰有较好的疗效，芪红方不仅能够改善左室血流动力学各项指标，LVEDD、LVESD降低，FS、EF增加，又可明显降低BNP、MMP-9的含量，改善心脏的内分泌功能和左室重构。说明芪红方具有增强心肌收缩力，增加心输出量；因此，中药芪红方具有良好的治疗心衰作用。所以，芪红方组方严谨配伍精当，针对心衰的基本病机，标本兼治，有其理论依据，又有其药理基础。

(十一)芪红方临床应用验案

1.患者郑某，男性，汉族，67岁，退休干部。2006年2月16日初诊。患者主诉胸闷气短、不能平卧1月。查体：血压110/60mmhg，两肺呼吸音粗，中下肺可闻及湿啰音，心率108次/分，律齐，双下肢胫前及足踝部呈可凹性水肿。中医证见：精神差、胸闷喘促，气短乏力，咳嗽咯痰，动则上述诸证加重，不能平卧且伴有双下肢轻度浮肿，舌暗红，苔薄腻，脉弦细而数。心电图示：窦性心动过速，ST-T异常。

辨证分析：患者年老，五脏具虚，脾虚失运，痰湿内生，气机受阻，血脉瘀阻，痰瘀互阻于心脉，则胸闷喘促，气短乏力，咳嗽咯痰；心气不足，水饮凌心，则不能平卧，双下肢轻度浮肿。中医诊断：胸痹，心衰(气虚痰瘀互阻型)。西医诊断：冠心病，心功能不全3级。中医治拟：益气化痰，养血通络。处方为芪红汤合心痛宁方(本专科治疗冠心病协定方)加减。

处方：黄芪13g，红景天9g，红花9g，栝楼15g，薤白9g，郁金9g，厚朴9，桃仁13g，川芎9g，丹参13g，茯苓9g，陈皮6g，泽泻9g，葶苈子13g。5剂，水煎服，日1剂。

二诊：患者自觉诸证好转，胸闷气短症减，咳痰量少时而加有黄痰，体查：肺部听诊仅两肺底可闻及细小湿罗音，双下肢浮肿已退，且已能高枕卧位，舌暗苔薄白腻，脉细。沈师辨治认为：经益气健脾，活血化痰通络治疗后，症状缓解，但因脾气虚，痰浊较重，清化未净则入里郁而化热，故而咯吐黄痰，此诊原方酌加清化热痰、健脾益气之品如贝母、竹茹等。

处方：栝楼15g，薤白9g，贝母9g，郁金9g，苏梗9g，红花9g，川芎9g，丹参13g，竹茹9g，陈皮6g，茯苓13g，泽泻9g，黄芪13g，葶苈子13g。7剂，水煎服，日1剂。

按语：本病例以心脾阳虚为本，痰浊、血瘀为标，临床呈虚实夹杂的表现，虚多实少，治疗中应注意邪正关系，标本同治，应注意时时顾护阳气，善用温阳补益的之品，与化痰活血通络之品合用，无论是气虚、阳虚或水湿痰浊，均能导致血行不畅，留而为瘀，因而痰浊与血瘀常常贯穿于整个疾病的发展过程中，临床治疗中常需在益气温阳的基础上加入健脾化痰、活血化瘀之品，共奏益气化痰，养血通络，利水消肿之功。本案特点为脾虚失运，痰湿内生，气机受阻，血脉瘀阻，痰瘀互阻于心脉，故治于益气活血，健脾化痰，并酌加清化热痰之品。

3.2邱某，男，汉族，74岁，退休干部，于2004-10-14初诊。患者主诉胸闷心慌反复发作30余年，伴咳嗽咳痰10天。查体：血压120/70mmhg，桶状胸，两肺呼吸音低，肺底均可闻及细小湿罗音，心率92次/分，律齐，双下肢轻度水肿。中医症见：咳嗽，咯白色泡沫样痰，胸闷气短心悸，喘憋不能平卧，胁肋胀满，夜寐差，尿频，大便干结，舌质暗红，舌苔白腻，脉弦滑。中医诊断：喘证，胸痹，心衰(痰浊壅塞，痰瘀互阻证)。西医诊断：慢性支气管炎急性发作，肺源性心脏病，冠心病，心功能不全3级。

辨证分析：该患者属年老体虚，脏腑功能衰减，脾虚无以运化水湿则聚湿生痰，痰湿壅于胸中，气机不利，心脉瘀阻，又痰浊上阻于肺，则肺失宣肃，故致咳嗽咯吐白痰量多，苔脉佐证，病灶病位在肺、心、脾，属本虚标实，总辨为痰热壅塞，痰瘀互阻，故治疗应痰瘀同治，健脾理气以治痰，宣痹活血以治瘀。治拟益气活血，温阳利水，降逆平喘，方用芪红汤合苏子降气汤加减。

处方：黄芪13g，红景天9g，白术9g，茯苓13g，苏子9g，厚朴9g，莱菔子13g，半夏9g，栝楼栝楼13g，陈皮6g，桂枝6g，杏仁9g，葶苈子12g，泽泻9g，北五加皮9g。7剂，水煎服，日1剂。

治疗2周后，患者精神好转，胸闷、气短、憋喘、心悸等诸证明显缓解，继续原法随证加减调治。

Claims (3)

1.一种治疗心力衰竭的中药，其特征在于，是由以下重量份的各组分经粉碎、过筛、混合而得：

黄芪250～270份、桂枝100～110份、红景天50～65份， 丹参150～160份、泽泻150～160份、葶苈子150～160份。

2.根据权利要求1所述的治疗心力衰竭的中药，其特征在于，各组分的重量份的配比如下：

黄芪263份、桂枝105份、红景天58份、丹参158份、泽泻 158份、葶苈子158份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗心力衰竭的中药，其特征在于：所使用的剂型为散剂。

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