CN104147345B - 一种治疗心脏自主神经病变的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的治疗心脏自主神经病变的中药组合物,属于中药领域,包括下列组分的原料,按重量,主药为:黄芪15~45g、桂枝9~27g、白芍9~27g和甘草6g;辅药为:麦冬18~20g、葛根18g、知母20g和三七粉3g。在上述组分基础上,还可进一步包括下列原料中的任意一种或几种的组合:黄连6~9g、川芎18g、当归12~20g、党参12g、白术20g、五味子9g和酒萸肉12g。本发明中药组合物可保护心脏神经,同时修复受损的神经,从而维持心脏交感—迷走神经平衡,提高心率变异性,保护心脏神经功能,疗效明显,易于被患者接受,原料组分少,成本低,用法简单。
Description
技术领域
本发明属于中药领域,涉及一种治疗心脏自主神经病变的中药组合物。
背景技术
心脏自主神经病变是各种心脏疾病如高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌炎等心脏疾病及糖尿病等全身性疾病引起的心脏神经受损,心脏交感—迷走神经平衡破坏。本病严重影响心脏疾病的进展及预后,影响患者的病死率。心率变异性(heart ratevariability,HRV)指窦性心律在一定时间内的微小变化,它反映了自主神经的平衡调节状态。HRV是一种无创性检测心脏自主神经功能的方法,可定量分析心脏交感神经、迷走神经张力大小,HRV的下降可作为心脏神经功能紊乱的重要依据,现广泛用于心脏系统疾病。
目前对心脏自主神经病变的治疗方法比较局限,多从保护神经,延缓病情进展的方面入手,显得办法不多,不能从根本上恢复或维持自主神经的平衡,治疗效果较差,不能达到令患者满意的治疗效果。目前西医治疗心脏自主神经病变主要通过以下几点来治疗:1)α-硫辛酸,延缓自主神经病变的进展;2)维生素B12的衍生物甲钴胺,能够刺激神经膜细胞的蛋白合成,改善神经传导速度;3)醛糖还原酶抑制药物,通过延缓而不能逆转糖尿病性神经病变的进展;4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物也能改善心脏自主神经病变,能提高心脏副交感神经的活性。以上药物主要通过延缓疾病进展,保护神经功能,但最终不能够维持或调节自主神经的平衡。
发明内容
本发明目的:针对现有技术不足,主要解决临床心脏病患者心率变异性下降的问题,提供一种能够维持或调节心脏交感—迷走神经平衡,治疗心脏自主神病变的中药组合物。
一种治疗心脏自主神经病变的中药组合物,包括下列组分的原料,按重量,主药为:黄芪15~45g、桂枝9~27g、白芍9~27g和甘草6g;辅药为:麦冬18~20g、葛根18g、知母20g和三七粉3g。
其中,主药中桂枝与白芍重量比优选1:1。主药优选原料,按重量为:黄芪30g、桂枝9g、白芍9g和甘草6g。
本发明中药组合物,在上述组分基础上,还可进一步包括下列原料中的任意一种或几种的组合,按重量为:黄连6~9g、川芎18g、当归12~20g、党参12g、白术20g、五味子9g和酒萸肉12g。
用法用量:水煎服,其中三七粉加入煎煮后的药液中冲服;温水浸泡30-50分钟,加水没过原料药约1-2厘米,原料药煎煮2次,第一煎煮沸后约30分钟,第二煎煮沸后约20分钟,合并两次药液共400ml。分早、晚餐后1小时温服,每次200ml,每日一剂。
本发明中药组合物的主药部分组方依据:
本发明中药组合物,主药组方理论依据来源于《难经》:“损其心者,调其荣卫”心损的治疗法则。依据本发明中药组合物调和营卫的作用及心脏自主神经的病机特点,重新组方,调和营卫,益气养心,用以治疗不同疾病导致的心脏自主神经功能受损,保护心脏神经及调节心脏神经功能,维持心脏交感—迷走神经的平衡。
(一)组方分析:
君药:桂枝、白芍
徐彬:“桂枝汤,外证得之,解肌和营卫;内证得之,化气调阴阳”。桂枝辛甘,性温,能助心阳,通血脉。如《金贵要略胸痹心痛短气病脉证并治第九》:“胸痹心中痞气,气结在胸,胸满,胁下逆抢心,枳实薤白桂枝汤主之”。《伤寒论》炙甘草汤中桂枝助心阳,通血脉,治疗心悸动,脉结代。白芍味酸,有养血敛阴之功,与桂枝同用,一阳一阴,共达调和营卫之功,故共为君药。
臣药:黄芪
慢性心衰多由心气虚引起,故本发明中药组合物用黄芪治疗心气虚。黄芪味甘,性微温,归脾、肺经。《本草汇言》:“补肺健脾,实卫敛汗,驱风运毒之药也。”《医学衷中参西录》:“能补气,兼能升气,善治胸中大气下陷。”本发明中药组合物用黄芪同补脾、肺之气,气充则血充,气血运行流畅,并在心气的鼓动下,周流全身,以濡养脏腑、肌肉、经脉、关节。且黄芪兼能升阳,益卫固表。两药合用,不仅补气,而且能升胸中下陷之气及益卫止汗。
佐使药:甘草
甘草:味甘、平,归心、肺、脾、胃经,能补益心气,益气复脉,同时善入中焦,补脾益气,《本草正》:“助参芪成气虚之功”。甘草不仅能补心、脾之气,同时与桂枝合用辛甘化阳,与芍药合用酸甘化阴,共达调和阴阳之功。
主药以桂枝、白芍为君,调和营卫;以黄芪为臣,补益心气,养心并助心行血,以甘草调和诸药为佐,健运中焦,使气血生化有源,营卫之气调和。全方注重调理中焦气血阴阳,调和营卫,营卫和则气血充,心有所养,从而预防心脏神经病变的发生及维持心脏自主神经的平衡。
(二)现代药理研究
(1)桂枝
现代药理研究证明,桂枝能增加冠脉血流量,改善冠脉循环,增加心脉的营养血流量。桂枝的主要成分桂皮醛有中枢性及外周性血管扩张作用,能增加血液循环。桂枝蒸馏液能扩张冠状动脉,改善心肌缺血,抑制心肌细胞乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶的释放,降低过氧化物的生成,提高超氧化物歧化酶活性,从而改善心肌细胞的缺血再灌注损伤。桂枝挥发油能够抑制前列腺素E(PGE)和炎症介质组织胺(Histamine)的释放,清除的自由基(LPO、MDA),从而对心肌细胞膜和细胞起抗氧化作用,减轻损伤。
(2)白芍
现在药理研究表明,白芍水溶物可明显改善异丙肾上腺素所致的心肌缺氧从而起保护作用,对抗由垂体后叶素引起的心肌缺血大鼠心电图的变化,抑制血小板聚集。白芍总苷能使离体的兔耳血管扩张,能增加去甲肾上腺素(NA)对兔主动脉的收缩作用,升高舒张压,减慢心率,同时,白芍能够调节细胞免疫功能,抑制急性炎症水肿及镇痛、解痉作用。
(3)黄芪
现代药理研究表明黄芪能够增加心肌收缩力,增加冠脉血流量,减慢心率,从而抗心肌缺血,黄芪皂甙(AS)有抑制血小板聚集,延长动脉血栓形成时间,从而发挥抗血栓形成的作用,黄芪能抑制阿霉素引起的心肌线粒体丙二醛、门冬氨酸氨基转移酶、血清肌酸磷酸激酶活性增高及降低超氧化物歧化酶活性,从而保护心脏。黄芪还能能抗心律失常,扩张冠状动脉和外周血管,降低血压。促进机体代谢、抗疲劳、有明显的利尿作用,能调节血糖,兴奋呼吸和增强和调节机体免疫功能,降血脂,抗衰老等作用。
组方中的辅药及可选原料成分药理研究
麦冬:麦冬提取液对内皮细胞损伤具有保护作用,对心脑缺血缺氧具有保护作用。麦冬中含有甾体皂苷、高异黄酮、多糖等多种化学成分,具有抗心肌缺血、抗缺氧、改善微循环等功能、增加免疫活性、降低血糖、平喘和抗过敏等药理作用。麦冬及其提取物的药理作用主要表现为对内皮细胞的保护作用,减少内毒素对其诱导的凋亡作用,其有效部位,可对血管内皮细胞损伤进行保护。
葛根:葛根对血管、心肌的作用。有资料表明葛根素可以降低犬的血压,使犬的外周阻力降低、心率减慢,左心室的压力和压力上升的最大速率降低。同时能够降低心肌耗氧量,扩张冠脉血管,增加冠状动脉的血流量,增加中度缺血区域的心肌血流量,但是重度缺血区域的心肌血流量增加不显著。还有临床实验表明,静脉点滴葛根素能显著降低血压,并减慢心率,同时能降低肾素活性,说明葛根素的降压作用与抑制肾素—血管紧张素系统有关。葛根素抑制肾素—血管紧张素系统可能是通过其对自主神经的影响来完成的,不仅局限于高血压的治疗,可考虑心衰治疗的应用。葛根的其他作用还有葛根素的抗心肌缺血再灌注损伤;抗心律失常;抗血栓,抗凝血;扩张脑血管。
知母:知母中的化学成分以甾体皂苷、双苯吡酮类为主,尚有木脂素类、黄酮类、多糖类、有机酸类等。对多种疾病有治疗作用,现只列举其在心内科疾病中的作用:1. 降脂、抗动脉粥样硬化;2. 抗血小板聚集:知母皂苷AIII在体内外都具有明显的抗血栓作用,但不影响体内凝血时间,这说明知母皂苷AIII在抑制凝血过程中可能只是影响血小板的聚集、粘附和活化,而对血液中的各种凝血因子和血细胞因子没有影响;3. 抗炎作用:知母皂苷BII可以在mRNA 和蛋白质水平上减少炎性细胞因子如白介素-1β(IL-1β),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的生成,且呈现剂量依赖性;知母皂苷BII 还可以抑制核因子NFκB的活性。知母皂苷B具有抗炎作用,与知母皂苷BII一样,也可以阻断细胞炎症因子NF-κB的生成,是通过抑制p38丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径实现的;4. 清除自由基及抗氧化作用:菝葜皂苷元可以提高痴呆模型小鼠脑中超氧化物歧化酶(SOD)的活性。
三七粉:三七总皂苷、三七黄酮苷不仅能够促进多功能造血干细胞的增殖,具有造血作用,而且能够减慢心率,保护缺氧心肌。除此以外,三七还具有降低胆固醇、甘油三酯、β脂蛋白的功效。1.三七总皂苷( PNS)对大鼠家兔犬的心肌缺血再灌注损伤有很强的保护作用,其抗脂质过氧化作用是保护缺血性再灌注心肌的一个重要原因,三七总皂苷能抑制中性细胞内核因子- kB的活化, 减少细胞间粘附分子表达及中性粒细胞粘附而起到心肌的保护作用,可见三七粉对于心肌的保护作用也是通过抑制炎症反应来完成的。2.三七粉的活血作用:三七皂苷Rg1可通过纤溶系统功能,促进血管内皮细胞释放NO而发挥抗栓作用。NO作为一种新型的细胞信使分子, 可激活鸟苷酸环化酶,在血管神经免疫等系统中起着重要的信息传递作用。NO具有扩张血管的功能,可抗自由基损伤,减轻内皮细胞损伤所引起纤溶紊乱。
黄连:黄连具有产生正性肌力和负性频率作用,又有扩张血管改善器官血流量,降低血压和较强的抗心律失常作用等。小檗碱可使衰竭的动物心肌收缩力增强,心脏射血分数增加。严重心衰病人,静滴小檗碱也可以使心肌收缩力增强,此外小檗碱可明显降低衰竭心肌耗氧量,对缺血心肌起到保护作用。小剂量小檗碱还可以增加冠脉血流量。
川芎:川芎含有苯酞类、萜烯类、有机酸及其酯、生物碱、多糖等多种类型的化学成分。川芎保护心脏的作用主要分以下几方面:1. 抗心肌缺血:川芎嗪注射液能保护心脏,减轻心肌缺血再灌注引发的损伤,能减少心肌梗死面积,减轻心肌病变程度,其作用机制可能与增加缺血再灌注心肌组织一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶的活性,减少脂质过氧化物丙二醛的含量和血清肌酸激酶的活性有关。2. 抗心肌炎与心肌肥厚:,作用机制可能与抑制有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路中(ERK-1)mRNA的表达有关。3. 抗动脉粥样硬化。另外,川芎还有保护血管内皮细胞、抗增殖作用:川芎水提液及川芎嗪均能保护血管内皮细胞。
当归:1.有效保护心肌细胞。当归所含有的有机酸具有抗心肌缺血作用。增加其抗缺氧的能力有效保护心肌细胞与减轻细胞损伤程度。有效减慢心肌细胞团搏动频率降低其耗氧量,以减轻心肌损伤起到保护心肌细胞缺氧性损伤的作用,其抗缺氧作用可能也会起到保护自主神经的作用。2. 有效降血脂改善动脉粥样硬化。当归成分中的阿魏酸具有“抗氧化、自由基清除”的作用,能够“保持动脉壁中进入与移出的脂质动态平衡、抑制脂质沉积于血管壁、阻止附壁血栓形成”,从而起到有效降血脂改善动脉粥样硬化的作用。
党参:党参提取液能提高小鼠心肌中糖原、琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶的含量,说明党参可以改善心肌能量代谢,提高酶的活性,增强心肌线粒体功能,对解除运动性心肌疲劳有着重要的作用。并且党参提取液能较好地改善心肌的舒张功能,增加心肌的顺应性,使冠状动脉灌注阻力减少,保护心肌正性收缩功能。党参能提高缺血-再灌注损伤心肌超氧化物歧化酶活性,降低丙二醛含量,减少肌酸激酶的释放,改善心肌的收缩和舒张功能,并能促进心输出量、冠脉流量、每搏输出量及心率的恢复,说明党参能改善心脏功能。
白术:缓解大鼠脑缺血再灌注后的各种症状,白术多糖能减轻局灶性脑缺血再灌注后脑水肿的程度,减轻神经细胞的受损,改善神经功能缺损状态,而起神经保护作用。王光伟等对此模型进行了一系列实验,发现白术多糖能降低诱导型一氧化氮合酶、改善超氧化物歧化酶活力、减少丙二醛含量,从而减轻局灶性脑缺血再灌注后脑水肿的程度;并且再灌注期小剂量应用白术多糖能明显减少缺血区中性粒细胞浸润及细胞间粘附分子—1的表达,有助于改善炎症反应引起的再灌注损伤。
五味子:五味子醇甲( SCH) 对6-羟基多巴胺( 6- OHDA) 诱导的PC12细胞死亡有保护作用。
其作用机制与增强谷氨酸转运体(Glutamatetransporters,GluTs)的功能有一定关系。SCH能增强PC12细胞对谷氨酸的摄取, 降低胞外谷氨酸的浓度, 并拮抗6-OHDA 对PC12 细胞摄取谷氨酸的抑制作用和细胞毒性作用。五味子酚( schisanhenol, Sal )和丹酚酸A( salvianolicacidA, SalA) 具有抗氧化作用, 对H2O2 引起神经细胞凋亡有保护作用, 在体外能够保护大鼠脑线粒体和突触体免受氧自由基损伤。北五味子水提醇沉注射液可使在体蛙心单相动作电位频率减慢、动作电位幅度减少、平台期下移、平台期缩短; 可使离体蛙心心肌收缩力减弱。
酒萸肉:氧化应激诱发的细胞损伤已与多种神经系统退行性病变相关。从山茱萸中提取的morroniside被证实有强效的抗氧化能力。morroniside具有抗SH-SY5Y细胞暴露于H2O2 (300-500 microM)导致的细胞毒作用。morroniside减轻了H2O2造成的细胞内Ca2+蓄积以及线粒体膜电位的下降。morroniside可抑制使用H2O2孵育细胞造成的超氧化物歧化酶SOD显著下降。此外,H2O2诱导的细胞凋亡百分率降低,该作用与morroniside的百分率呈剂量依赖关系。这些结果提示morroniside具有抗氧化应激诱导的神经损伤进程,从而起到保护神经细胞的作用。
本发明提供的一种治疗心脏自主神经病变的中药组合物有益效果为:
1)根据心脏自主神经病变症状予以中医特色的辨证论治,保护心脏神经,同时修复受损的神经,从而维持心脏交感—迷走神经平衡,提高心率变异性,保护心脏神经功能。
2)治疗心脏心率变异性下降的心脏疾病,有较好疗效,根据本病机理,以虚为本,以实为标,主要以调和营卫,补气养心为用,以补虚为本,调理气血阴阳,疗效明显,无毒副作用,易于被患者接受,原料组分少,成本低,用法简单。
附图说明
图1为:实施例1各组大鼠体重、血压和心率情况
图2为:实施例1各组大鼠HRV的时域分析和频域分析结果
图3为:实施例1 Elisa法检测室间隔和左心室中TH、CHAT和TH/CHAT
图4为:实施例1Elisa法检测室间隔和 左心室中GAP-43、NGF和CNTF。
具体实施方式
下面由动物试验和临床试验数据对本发明中药组合物治疗效果进行验证,并结合具体实施例对本发明进行进一步阐述,说明其有益效果。应该明白的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
实施例1~3来源于动物试验,实施例1用于验证本发明中药组合物对糖尿病大鼠心脏自主神经重塑的预防和治疗作用,实施例2用于验证本发明中药组合物对糖尿病大鼠自主神经损伤的治疗作用,实施例3用于验证本发明中药组合物不同桂芍配伍对糖尿病心脏自主神经病变的预防作用;实施例4和实施例5选自临床试验研究,可进一步说明本发明中药组合物对心脏自主神经病变的治疗及预防作用。
动物试验研究
实施例1
目的:观察在糖尿病心脏自主神经重塑过程中心脏微环境的变化,并探索本发明中药组合物对自主神经病变的预防和治疗作用。
配方
主药比例黄芪:桂枝:白芍:甘草为10:3:3:2,辅药比例在本发明重量配比范围内可调;取原料药材,加10倍量水回流提取两次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并提取液,滤过,减压浓缩至相对密度为1.20~1.25(70~80℃),加入糖粉和糊精制颗粒,于60℃以下干燥,制得颗粒剂,2g生药 / 1g颗粒剂。使用时候配制水溶液,使1g生药/ml溶液。
本发明中药组合物和弥可保同时进行动物试验,证明其药用效果,其方法和结果如下:
一、实验材料
(一)实验动物
SPF级Wistar大鼠48只,雄性,8周龄,280—300g,由济宁鲁抗实验动物中心提供(许可证号:scxk鲁20080002)。本研究获得山东中医药大学附属医院医学与健康科学伦理委员会动物研究审批。实验过程中动物饲养及取材均遵守实验动物管理和保护的有关规定。
(二)实验药物
受试药物:本发明中药组合物
对照药物:弥可保,卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20030812;批号:120307A
(三)评价方法
酶联免疫吸附法(ELISA):NGF测定采用ELISA试剂盒(Abcam公司,ab100757,香港)。CNTF (测定采用ELISA试剂盒(PeproTech公司,900,K65和900-K00,NJ,USA)。 TH,CHAT和GAP-43采用ELISA试剂盒(Bioyun,10234RT,10538RT和10190RT,上海,中国)测定。严格按照试剂盒说明书进行操作,NGF, TH, CHAT和 GAP-43由四甲基联苯胺孵育,酶标仪测定450nm处的吸光度。CNTF用ABTS固定,酶标仪405nm。根据标准曲线计算心肌中的TH、CHAT、GAP-43、NGF、CNTF含量。所有标本(1:5稀释)一式三份,用平均值表示。
免疫荧光:右心房切片7um,在室温下按常规程序对组织切片进行染色。胆碱能神经纤维用CHAT 兔多克隆抗体(CHAT, Abcam, ab68779, 1:300)标记。肾上腺素能神经用TH兔多克隆抗体(TH, Abcam, ab51199, 1: 300)标记。通过物种特异性的山羊二抗( FITC标记山羊抗兔IgG, ZSGB-Bio, ZF-0311;TRITC标记山羊抗兔IgG, ZSGB-Bio, ZF-0316, 中国北京)使标记物显现。阴性对照切片未滴加一抗,表现为荧光背景。
二、实验方法
(一)分组方法
实验动物购买后,可自由获取食物和水,按体重随机分为:正常组、模型组、治疗组、对照组,每组大鼠各12只。
正常组:正常给予饮食,给予生理盐水。
模型组:于造模后给予生理盐水。
治疗组:于造模后给予本发明中药组合物。
对照组:于造模后给予弥可保。
(二)造模方法
动物饲养于12:12光照-黑暗的环境中,可自由获取食物和水。腹腔注射STZ(50mg/kg; Sigma, USA)诱导糖尿病。STZ溶于柠檬酸缓冲液中(0.1 mol/l 柠檬酸, 0.1 mol/l 柠檬酸钠; pH 4.4)。6只正常大鼠腹腔注射等量的柠檬酸缓冲液。空腹血糖>11.1mmol/l为造模成功。除去死亡和未成模大鼠,本实验共纳入18只糖尿病大鼠和6只正常大鼠,18只成模大鼠随机平均分为治疗组、对照组和模型组。
(三)动物给药及疗程
糖尿病大鼠成模后继续灌胃治疗6周。灌胃剂量根据文献和临床中用量。治疗组大鼠给予本发明中药组合物4.0g生药/Kg/日;对照组给予弥可保0.15mg/Kg/日;正常组大鼠和模型组大鼠给予等量生理盐水。每周测体重、血糖、心率和HRV。
(四)动物处理与取材
在观察7周后,处死大鼠。3%戊巴比妥钠(40 mg/kg, i.p.)麻醉,迅速取出心脏。剪取右心房,立刻置于液氮中冷冻,免疫荧光待测。左心室和室间隔置于由10 mmol/l Tris,150 mmol/l NaCl and 1% Triton X-100, pH 7.4.构成的缓冲液中。
(五)统计学方法
数据统计采用SPSS 17.0版统计软件,计量资料以表示,除非另有说明,统计比较采用双因素方差分析进行处理,P值小于0.05认为有统计学意义。
三、研究结果
(一)STZ诱导糖尿病大鼠的一般状况
注射STZ后,大鼠饮水增多,体重和心率降低,精神差,活动较少。经治疗后,治疗组大鼠体重和心率有升高趋势,但在治疗组、对照组和模型组间无差异。治疗组、对照组和模型组间血糖无差异,表明本发明中药组合物的药理作用不是通过降低血糖实现的。
模型组与正常组比较:P<0.05;对照组和治疗组与模型组比较:P<0.05;对照组与治疗组比较:P<0.05。正常组大鼠体重升高,但治疗组和对照组体重高于模型组。模型组、对照组和治疗组的血糖高于正常水平。模型组、治疗组和对照组大鼠心率均低于正常组。
(二)HRV改变
HRV包括时域分析和频域分析。时域分析包括SDNN (A), SDANN (B),RMSSD (C)and PNN50 (D),频域分析包括LF (E), HF (F),LF/HF (G) 和 TP (H)。
1)时域分析
相比正常组,模型组大鼠SDNN、RMSSD和PNN50降低,并且在实验过程中一直保持较低水平 (P < 0.05),而SDANN在成模后3周增加 (P < 0.05),之后降至正常水平,表明HRV的降低是由于迷走神经张力下降和交感神经张力增加导致的。对照组SDNN、RMSSD和PNN50高于模型组 (P < 0.05),而且弥可保在注射STZ 1-3周可有效防止SDANN升高。治疗组SDNN,RMSSD和PNN50高于模型组和对照组 (P < 0.05),可见本发明中药组合物可有效防止SDANN在1-3周内突然升高,SDANN在3周后出现缓慢降低。
2)频域分析
相比正常组,模型组大鼠LF, HF和 TP 降低,LF/HF在2周后明显升高 (P <0.05),表明迷走神经张力明显降低,交感-迷走平衡被打破,心脏自主神经调节能力降低。对照组大鼠LF和HF高于模型组 (P < 0.05)。在治疗6周后,对照组大鼠LF、 HF和 TP降低,LF/HF仍增加。治疗组LF、HF和TP高于模型组和对照组(P < 0.05),表明本发明中药组合物可抑制亢进的交感神经活性,缓解交感神经和迷走神经之间的失衡。
由HRV分析可知,模型组大鼠副交感神经参数如SDNN (A), RMSSD (C), PNN50(D) and HF (F)突然降低,而交感神经参数SDANN (B),LF (E)升高,LF/HF (G)升高。治疗组和对照组使得HRV在高血糖时下趋于正常。可见,本发明中药组合物可有效保护心脏迷走神经,恢复交感神经和迷走神经之间的平衡,且本发明中药组合物作用优于弥可保。
(三)心肌匀浆中TH和CHAT含量
TH为交感神经的标记物。CHAT为胆碱能神经元的标记物,各组大鼠室间隔和左心室TH、CHAT含量,见表1。
表1 Elisa法检测各组大鼠室间隔和左心室TH、CHAT含量(ng/ml, )
表中:各组和正常组比较:*p<0.05, ** p<0.01;治疗组、对照组和模型组比较:▲p<0.05,▲▲ p<0.01;本发明中药组合物和对照组比较:△p<0.05,△△ p<0.01。
由表1可知,糖尿病模型组大鼠TH增加,CHAT降低,TH/CHAT增加。交感神经再生占优势而迷走神经受损严重,且较难恢复,这导致交感神经相对亢进。与模型组相比,对照组大鼠TH,CHAT和TH/CHAT增加。治疗组大鼠,TH保持相对稳定,而CHAT明显增加(p < 0.05),因此,TH/CHAT明显降低(p < 0.05),表明与弥可保比较,本发明中药组合物可使受损的迷走神经恢复,同时可抑制TH/CHAT升高。
(四)心肌匀浆中GAP-43、NGF和CNTF的浓度
为了观察自主神经病变过程中心脏微环境的改变,探索本发明中药组合物对自主神经保护的机制,对左心室和室间隔心肌匀浆中神经营养因子的变化进行检测。各组大鼠室间隔和左心室GAP-43、NGF、CNTF 含量,见表2。
表2 Elisa法检测大鼠室间隔和左心室GAP-43、NGF、CNTF含量(ng/ml, )
表中:各组和正常组比较:*p<0.05, ** p<0.01;治疗组、对照组和模型组比较:▲p<0.05,▲▲ p<0.01;本发明中药组合物和对照组比较:△p<0.05,△△ p<0.01.
由由表2可知,糖尿病大鼠的GAP-43和NGF增加,CNTF降低(p<0.05)。与模型组相比,对照组大鼠的GAP-43增加(p<0.05),治疗组的GAP-43和CNTF增加,而NGF明显降低(p<0.05)。可见,本发明中药组合物对于维持心脏微环境有更好作用,可增加神经营养因子,本发明中药组合物增加CNTF可能在保护迷走神经过程中有重要作用。
(五)右心房中TH和CHAT阳性神经纤维密度
绿色荧光标记TH,红色荧光标记CHAT,蓝色荧光标记细胞核。糖尿病大鼠右心房中的TH阳性神经密度明显增加,而CHAT降低。在用本发明中药组合物和弥可保干预后,糖尿病心脏自主神经重塑得到明显纠正,尤其是交感神经,本发明中药组合物和弥可保药物治疗组TH阳性接近正常,而两组药物治疗组的CHAT阳性神经也增加。
在高血糖状态下,心脏中交感神经和迷走神经受损,并出现重构。心脏迷走神经出现严重损伤,并且恢复能力较差,而交感神经再生和重构占优势,这导致交感神经相对亢进。通过本实施例1动物试验研究可知,本发明中药组合物对迷走神经具有较好的保护能力,同时具有抑制交感神经过度再生和促进交感神经修复的能力。另外,本发明中药组合物对于心脏自主神经重塑中的保护和逆转作用不是通过调节血糖实现的。
实施例2
目的:观察糖尿病大鼠心脏自主神经损伤及本发明中药组合物对其治疗作用。
配方:
主药比例黄芪:桂枝:白芍:甘草为10:3:3:2,辅药比例在本发明重量配比范围内可调;取原料药材,加10倍量水回流提取两次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并提取液,滤过,减压浓缩至相对密度为1.20~1.25(70~80℃),加入糖粉和糊精制颗粒,于60℃以下干燥,制得颗粒剂,2g生药/1g颗粒剂。使用时候配制水溶液,浓度为1g生药/ml溶液。
本发明中药组合物和弥可保同时进行动物试验,证明其药用效果,其方法和结果如下:
一、实验材料
(一)实验动物
SPF级Wistar大鼠55只,雄性,8周龄,体重280-300g,由济宁鲁抗实验动物中心提供(许可证号:SCXK鲁20080002)。
(二)实验药物
受试药物:本发明中药组合物
对照药物:弥可保,卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20030812;批号:120307A。
(三)试剂与材料
链脲佐菌素(STZ)(美国Sigma-Aldrich公司产品,批号:329A039);甲钴胺片(弥可保,卫材(中国)药业有限公司,批号:120307A );酪氨酸羟化酶(TH)Elisa检测试剂盒、乙酰胆碱酶转移酶(CHAT)Elisa检测试剂盒(R&D公司分装产品,批号:20121117);神经生长因子(NGF)Elisa检测试剂盒(abcam公司,货号:ab100757);生长相关蛋白(GAP-43)Elisa检测试剂盒(R&D公司分装产品,批号:20121117);睫状生长因子(CNTF)Elisa检测试剂盒(PeproTech, 批号:0711065);肿瘤坏死因子(TNF-α)Elisa检测试剂盒(abcam公司,货号:ab46070,批号:GR126667-2)。
二、实验方法
(一)分组方法
实验动物购买后,适应环境,可自由获取食物和水,分为:正常组、模型组、治疗组和对照组。
正常组:给予生理盐水。
模型组:于造模后给予生理盐水。
治疗组:于造模后给予本发明中药组合物。
对照组:于造模后给予弥可保,弥可保配制成浓度为0.03mg/ml的悬浊液。
(二)造模方法
随机取10只大鼠作为正常组,其余45只作为造模组,给予链脲佐菌素(STZ)腹腔注射(60 mg/kg),正常组大鼠给予等量柠檬酸钠缓冲液。每日测定空腹血糖,以胰岛素皮下注射或者补充STZ(10 mg/kg),使血糖稳定并>16.7 mmol/L。4周后,取成模大鼠30只,随机分为:模型组、治疗组和对照组,每组10只。
(三)动物给药及疗程
各组持续灌胃4周,正常组和模型组分别给予生理盐水2ml/日;对照组予弥可保0.15mg/Kg/日;治疗组予本发明中药组合物水煎剂4.0g生药/Kg/日。各组给予充足水和普通饲料饲养。
(四)动物处理与取材
灌胃4周后,大鼠隔夜禁食,次日测量空腹血糖,4%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。开胸取心脏,剪取室间隔,组织剪剪碎,加入0.9%生理盐水制备20%心肌组织混悬液,在冰水混合液环境中9500r/min,间断匀浆40秒。离心机3000r/min离心10min,取上清液。采用Elisa法,严格按照试剂盒说明书进行操作,测定450nm处的吸光度,根据标准曲线计算心肌中的TH、CHAT、GAP-43、NGF、CNTF、TNF-α含量。
(五)统计学方法
数据统计采用SPSS 17.0版统计软件,计量资料以表示,组间比较采用单因素方差分析进行处理,P值小于0.05认为有统计学意义。
三、研究结果
(一)一般情况
Wister大鼠腹腔注射STZ后,出现多饮、多食、体重下降、精神差、活性减少,除去死亡最终剩余39只,各组大鼠数量见表3。
(二)心肌中TH、CHAT及TH/CHAT
胆碱乙酰基转移酶(CHAT)催化胆碱和乙酰辅酶A合成乙酰胆碱(ACh),CHAT被吸收进入突触小泡可作为胆碱能神经的标记物。酪氨酸羟化酶(TH)可作为交感神经活动的标记物。计算室间隔中TH和CHAT含量,见表3。
表3 各组室间隔TH和CHAT含量比较(ng/ml ,±s)
表中:模型组与正常组比较:* P<0.05,** P<0.01;各组与模型组比较:△P<0.05 ,△△P<0.01; 治疗组与对照组比较: ▲P<0.05,▲▲P<0.01。
表3可见模型组与正常组比较,室间隔TH升高(P<0.01),CHAT下降(P<0.01),TH/CHAT升高(P<0.01)。对照组与模型组比较,TH下降(P<0.05),CHAT升高(P>0.05),TH/CHAT下降(P<0.05)。治疗组与模型组比较,TH下降(P<0.01),CHAT升高(P<0.05),TH/CHAT下降(P<0.01)。本发明中药组合物与弥可保比较,TH、TH/CHAT下降,差异有统计学意义(P<0.05)。
3.3、心肌中各神经营养因子与TNF-α的含量
神经生长相关蛋白(GAP-43)广泛存在于各种神经元的轴突末端,是神经轴突再生的标志性蛋白。神经生长因子(NGF)可以提高心脏交感神经元的生存和分化能力,增强交感神经对心脏支配。心脏神经受损后,NGF表达增加可修复损伤的交感神经,但NGF过度表达也是导致交感神经重构的原因之一;睫状神经节营养因子(CNTF)因其能促进体外培养的鸡胚副交感睫状节神经元存活而被命名,对迷走神经有较强促进作用,在迷走神经与心肌的突触形成及突触后功能方面起着极为重要的作用。TNF-α与胰岛素抵抗、2型糖尿病的发生关系密切。计算室间隔中GAP-43、NGF、CNTF、TNF-α的含量,见表4。
表4 各组室间隔GAP-43、NGF、CNTF、TNP-α的含量比较(ng/ml ,±s)
模型组与正常组比较:* P<0.05,** P<0.01;各组与模型组比较:△P<0.05 ,△△P<0.01; 治疗组与对照组比较: ▲P<0.05,▲▲P<0.01。
由表4可知,模型组与正常组比较,室间隔中GAP-43、NGF和TNF-α升高(P<0.01),CNTF降低(P<0.01)。对照组与模型组比较,GAP-43、NGF无统计学差异(P>0.05),但CNTF升高(P<0.01),TNF-α降低(P<0.05)。治疗组与模型组比较,GAP-43升高(P<0.05),NGF和TNF-α下降(P<0.01),CNTF升高(P<0.01)。本发明中药组合物与弥可保比较,CNTF升高(P<0.05),NGF和TNF-α降低(P<0.05),GAP-43无差异(P>0.05)。
通过本实施例2动物试验研究可知,本发明中药组合物可以减轻糖尿病的心肌炎症损伤,本实施例进一步证明了本发明中药组合物能促进迷走神经的恢复,抑制交感神经的过度增生,减轻交感-迷走神经失衡,为运用中医药治疗糖尿病心脏自主神经病变提供了依据。
实施例3
目的:观察本发明中药组合物及不同桂芍比例配伍对糖尿病自主神经病变的预防作用,其中的桂芍比例即桂枝:白芍质量比。
配方:主药比例黄芪:桂枝:白芍:甘草6g分别为10:3:3:2、10:6:3:2、10:3:6:2,辅药比例在本发明重量配比范围内可调;按照比例取原料药材,水煎煮,至终浓度为1.5g(生药)/ml(山东中医药大学附属医院制剂室加工制作)。
本发明中药组合物和弥可保同时进行动物试验,证明其药用效果,其方法和结果如下:
一、实验材料
(一)实验动物
Wistar大鼠60只,雄性,8周龄,体重250-300g, 由济宁鲁抗实验动物中心提供(许可证号:SCXK鲁20080002)。随机分成6组: 正常组、模型组、对照组、三组治疗组,三组治疗组为本发明中药组合物中桂芍1:1组、桂芍2:1组、桂芍1:2组,每组10只。
(二)实验药物
受试药物:本发明中药组合物
对照药物:弥可保,卫材(中国)药业有限公司,批号:120307A批号:120307A。
(三) 试剂与仪器
酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)Elisa检测试剂盒(批号:20120704);乙酰胆碱酶转移酶(Choline acetyltransferase, CHAT)Elisa检测试剂盒(批号:20120704);神经生长因子(Never growth factor, NGF)Elisa检测试剂盒(批号:20120728),以上均由R&D公司分装。睫状生长因子(Ciliary neurotrophic factor, CNTF)Elisa检测试剂盒(PeproTech,批号:0711065)。
匀浆机(IKA-ULTRA-TURRAX T 25 basic);ELx808酶标仪(美国BIO-TEKINSTRUMENTS, INC)。DDL-5冷冻离心机(上海安亭科学仪器厂)。
二、实验方法
(一)造模与分组
各用药组预防灌胃1周后,
正常组:正常给予饮食,给予生理盐水。
模型组:于造模后给予生理盐水。
治疗组:于造模后给予本发明中药组合物。
对照组:于造模后给予弥可保,配制为浓度浓度0.03mg/ml的混悬液。
对模型组和各用药组大鼠给予链脲佐菌素(STZ, Streptozotocin)60 mg/kg腹腔注射诱导建立糖尿病模型,正常组给予等量柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液。每日测定空腹血糖,以胰岛素皮下注射或者补充STZ腹腔注射(10 mg/kg)方法,使空腹血糖稳定并≥11.1mmol/L。造模成功后,继续以上述药物分别灌胃4周。
(二)动物给药及疗程
根据成人用药剂量,按照大鼠-成人剂量换算公式计算大鼠用药量:正常组和模型组分别给予生理盐水2ml·kg-1·d-1;治疗组使用本发明中药组合物桂芍1:1组、桂芍2:1组和桂芍1:2组,分给予本发明中药组合物水煎剂,剂量分别为4.0g生药·kg-1·d-1,5.5g生药·kg-1·d-1,和5.5g生药·kg-1·d-1;对照组给予弥可保0.15mg·kg-1·d-1。
(四)动物处理与取材
标本的留取及心肌中TH、CHAT、NGF、CNTF的定量检测:灌胃4周后,大鼠隔夜禁食不禁水,次日测空腹血糖,3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。开胸取心脏,剪取左心室、室间隔组织,制备20%心肌匀浆液,采用Elisa法,严格按照试剂盒说明书进行操作,酶标仪测定450nm处的吸光度,根据标准曲线计算心肌中的TH、CHAT、NGF、CNTF含量。
(五)统计学方法
数据统计采用SPSS 17.0版统计软件,计量资料以表示,组间比较采用单因素方差分析进行处理,P值小于0.05认为有统计学意义。
三、研究结果
(一)动物一般情况:注射STZ后,大鼠出现多饮、多食、体重下降、活动减少。造模3天后,STZ大鼠与空白组相比血糖明显升高(P<0.01),各STZ大鼠组间血糖无差异。除去死亡和未成模因素,最终纳入实验为46只STZ大鼠。
(二)左心室与室间隔中TH和CHAT含量
TH为交感神经合成神经递质的限速酶,可反映交感神经活性;CHAT为副交感神经合成神经递质的限速酶,可反映副交感神经活性。左心室中TH、CHAT含量及比值,见表5,室间隔中TH、CHAT含量及比值,见表6。
表5 左心室中TH、CHAT含量及比值()
表中:模型组与正常组比较:* P<0.05,** P<0.01;各组与模型组比较:△P<0.05 ,△△P<0.01;治疗组与对照组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01;治疗组中,桂芍1:1组与桂芍1:2和桂芍2:1组比较:P<0.05 ,P<0.01;桂芍2:1与桂芍1;2比较: ﹟P<0.05,﹟﹟P<0.01。
由表5可知,模型组左心室中TH于造模4周后升高,CHAT降低;与模型组比较,对照组的TH降低(P<0.05),CHAT增加(P<0.01);治疗组中,桂芍1:1组TH低于模型组、桂芍1:2组和桂芍2:1组,CHAT高于模型组和其它用药组(P<0.05);桂芍1:2组CHAT高于桂芍2:1组(P<0.01)。
表6室间隔中TH、CHAT含量及比值()
表中:模型组与正常组比较:* P<0.05,** P<0.01;各组与模型组比较:△P<0.05 ,△△P<0.01;治疗组与对照组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01;本发明中药组合物桂芍1:1组与桂芍1:2和桂芍2:1组比较:P<0.05,P<0.01。
由表6可知,与正常组比较,模型组室间隔TH升高,CHAT下降;对照组与模型组比较TH无差异,而CHAT升高;桂芍1:1组与模型组比较TH降低(P<0.05),CHAT升高(P<0.01),桂芍1:1组的TH低于对照组(P<0.05)和桂芍1:2、桂芍2:1组(P<0.01),CHAT高于对照组(P<0.05)和桂芍1:2组、桂芍2:1组(P<0.01)。左心室和室间隔各组间TH/CHAT比较可见,模型组最高,桂芍1:2组和桂芍2:1组次之,对照组和桂芍1:1组最低,且桂芍1:1组低于对照组(P<0.05);桂芍1:2组左心室TH/CHAT高于桂芍2:1组(P<0.01)。
(三)心肌匀浆中NGF和CNTF的浓度
NGF可增加心脏交感神经的活性,维持交感神经的生存和再生,CNTF可促进迷走神经生长,通过检测左心室和室间隔中的NGF和CNTF含量,对本发明中药组合物疗效进行判定。左心室和室间隔中的NGF和CNTF含量,见表7。
表7 左心室和室间隔中的NGF和CNTF含量(ng/ml, )
表中:模型组与正常组大鼠组比较:* P<0.05,** P<0.01;各组与模型组比较:△P<0.05 ,△△P<0.01; 治疗组与对照组比较: ▲P<0.05,▲▲P<0.01;本发明中药组合物1:1组与桂芍1:2和桂芍2:1组比较:P<0.05 ,P<0.01; 桂芍2:1和桂芍1:2比较:﹟P<0.05,﹟﹟P<0.01。
由表7可见,模型组的室间隔和左心室中的NGF与正常组相比升高(P<0.05),CNTF下降(P<0.05)。对照组左心室中的CNTF高于模型组(P<0.05)。桂芍1:1组室间隔中NGF低于模型组(P<0.01),室间隔和左心室中CNTF高于模型组(P<0.01)和对照组(P<0.05),桂芍1:2组CNTF高于模型组(P<0.05)和桂芍2:1组(P<0.01)。治疗组三组间比较,桂芍1:1CNTF最高,其次为桂芍1:2组。
通过本实施例3动物试验研究可知,本发明中药组合物可抑制糖尿病心脏交感神经亢进,保护心脏迷走神经功能,且本发明中药组合物主药比例,桂芍1:1配伍对调整心脏自主神经平衡的效果最好,可用于DCAN的早期预防。
综上可以得出,通过动物试验证实,本发明中药组合物能够预防心脏自主神经损伤,保护心脏神经,并且能够治疗损伤的心脏神经,调节心脏交感—迷走神经的平衡,改善心脏自主神经的功能,从而改善心脏疾病的预后。
临床试验研究
下面根据临床试验数据,选取典型病例及优选配方对本发明中药组合物疗效进行具体说明。
实施例4
张某,女,63岁,2006年患者因体检发现血糖升高,空腹血糖10.7mmol/l,于当地医院就诊,诊断为糖尿病,未予重视,平素间断口服降糖药,未规范治疗。患者既往高血压病史10年余,平素间断口服洛丁新、代文等降压药,血压控制在130-140~85-90mmHg,血压控制可。
2012年5月3日初诊:患者近来无明显诱因出现心慌、气短,活动后加重,伴有头晕,乏力,食欲下降,偶有腹胀,眠差,小便频数微黄,大便溏结不调,舌暗红苔稍干黄,脉结代。血压150/94mmHg,空腹血糖13.2mmol/l。辅助检查:24h动态心电图示,SDNN 89.7ms,SDANN70.2ms, RMSSD 22.8ms, PNN50% 8.2% LF 492ms2,HF 393 ms2,迷走神经张力下降。中医诊断:消渴病(气阴两虚,心脉瘀阻);西医诊断:1.糖尿病2.高血压病(2级,极高危)3.心律失常。
治疗上以益气养阴,调和营卫为原则,服用本发明配方一中药组合物。
配方一:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g、川芎18g、当归12g和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,服用7天。
2012年5月10日二诊:患者诉心慌、气短改善,头晕,乏力减轻,纳眠可,小便频多,大便可,舌红苔薄黄,脉结代,继续服用本发明配方二中药组合物。
配方二:黄芪45g、桂枝15g、白芍15g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连6g、川芎18g、党参12g、白术20g和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,服用7天。
2012年5月17日三诊:患者诉心慌,气短明显好转,平时一般活动不感到心慌,乏力明显好转,无头晕头痛,纳眠可,二遍可,舌稍红苔薄白,继续服用本发明配方三中药组合物。
配方三:黄芪30g、桂枝9g、白芍9g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连6g、白术20g和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,继服14天,加以巩固,服尽后复查24h动态心电图等相关检查。
2012年5月31日四诊:患者自述心慌,气短明显好转,一般活动后亦不出现明显的心慌、气短症状,无头晕、乏力,纳眠调,二遍可,舌红舌薄白,脉稍虚。24h动态心电图示:SDNN 105.2ms,SDANN 91.6ms,RMSSD 27.5 ms,PNN50 8.5% ,LF 578ms2 ,HF 436ms2。
患者经过治疗后,患者心慌、气短症状明显改善,24h动态心电图心率变异性指标明显上升,表明本发明中药组合物能提高心衰患者心率变异性,改善心功能,维持心脏神经的平衡。
实施例5
胡某,女,65岁,2002年于当地医院查出血糖升高,糖耐量减低,空腹血糖9.3mmol/l。期间间断口服降糖药,未正规积极治疗糖尿病,血糖控制不理想。患者高血压病史7年,冠心病史5年。患者平素自服代文控制血压,倍他乐克缓释片降低心率,拜阿司匹灵抗血小板凝集。
2011年3月4日一诊:患者无明显诱因出现心慌、头晕,伴气短、全身乏力,活动后加重。食欲减退,食量下降,腹胀满,睡眠差,易惊醒,小便黄,大便干结,舌暗红苔黄伴裂纹,脉弦结代。血压156/96mmHg,空腹血糖12.4mmol/l。辅助检查:24h动态心电图示:SDNN87.4ms, SDANN 81.9ms, RMSSD 21.5ms, PNN50% 1.7ms, HF 577ms2, LF 482ms2。中医诊断:消渴病(气阴两虚);西医诊断:1. 糖尿病2.冠心病4.高血压病。
治疗上予以益气养阴,调和营卫为原则,服用本发明配方四中药组合物。
配方四:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、党参12g、五味子9g、白术20g、酒萸肉12g 和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,每次200ml,服用7天。
2011年3月11日二诊:患者自诉心慌、头晕好转,乏力减轻,偶有胸闷,食欲好转,腹胀减轻,睡眠改善,小便少,大便可,舌暗红,苔干黄,脉弦数,继续服用本发明配方五中药组合物。
配方五:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g,川芎18g,当归20g、党参12g、白术20g和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,服用7天。
2011年3月18日三诊:患者诉心慌、头晕明显减轻,气短、乏力明显减轻,纳眠可,二便调,舌暗红,苔薄白,脉稍沉,继续服用本发明配方六中药组合物。
配方六:黄芪30g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g,川芎18g,当归20g、白术20g和甘草6g。
水煎服,每日一剂,分早晚两次温服,继服14天,加以巩固。
2011年4月1日四诊:患者症状明显好转,无心慌、胸闷、憋气,无乏力、气短,纳眠可,二便调。24h动态心电图24h动态心电图示:SDNN 110.4ms, SDANN 96.9ms, RMSSD27.5ms, PNN50% 2.1ms, HF 723ms2, LF 579ms2。
以上2例典型的病例均表明本发明中药组合物能够提高心率变异性,恢复心脏交感—迷走神经平衡,本发明中药组合物能够保护心脏自主神经,并且修复已受损的神经,从而维持心脏交感—迷走神经的平衡,保护心脏神经功能。
Claims (10)
1.一种治疗心脏自主神经病变的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量,主药为:黄芪15~45g、桂枝9~27g、白芍9~27g和甘草6g;辅药为:麦冬18~20g、葛根18g、知母20g和三七粉3g。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的主药中桂枝与白芍重量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的主药原料,按重量为:黄芪30g、桂枝9g、白芍9g和甘草6g。
4.一种疗心脏自主神经病变的中药组合物,其特征在于,在权利要求1所述原料药组成基础上,进一步增加下述原料药中的任意一种或几种的组合,按重量为:黄连6~9g、川芎18g、当归12~20g、党参12g、白术20g、五味子9g和酒萸肉12g。
5.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g、川芎18g、当归12g和甘草6g。
6.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪45g、桂枝15g、白芍15g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连6g、川芎18g、党参12g、白术20g和甘草6g。
7.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪30g、桂枝9g、白芍9g、麦冬20g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连6g、白术20g和甘草6g。
8.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、党参12g、五味子9g、白术20g、酒萸肉12g 和甘草6g。
9.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪45g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g,川芎18g,当归20g、党参12g、白术20g和甘草6g。
10.根据权利要求4所述的中药组合物,其特征在于,由下列组分的原料药组成,按重量为:黄芪30g、桂枝12g、白芍12g、麦冬18g、葛根18g、知母20g、三七粉3g、黄连9g,川芎18g,当归20g、白术20g和甘草6g。
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