CN115381814A - 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 - Google Patents
五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115381814A CN115381814A CN202211261583.4A CN202211261583A CN115381814A CN 115381814 A CN115381814 A CN 115381814A CN 202211261583 A CN202211261583 A CN 202211261583A CN 115381814 A CN115381814 A CN 115381814A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liver
- group
- ddc
- mice
- schisantherin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- UFCGDBKFOKKVAC-DSASHONVSA-N Schisantherin A Chemical compound O([C@H]1C=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=C(OC)C=3OCOC=3C=C2C[C@H](C)[C@@]1(O)C)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UFCGDBKFOKKVAC-DSASHONVSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- UFCGDBKFOKKVAC-CEFZEKJPSA-N Schisantherin A Natural products O=C(O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@H](C)Cc2c(c(OC)c3OCOc3c2)-c2c(OC)c(OC)c(OC)cc12)c1ccccc1 UFCGDBKFOKKVAC-CEFZEKJPSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- ZEMSHIOAFVYIFX-UHFFFAOYSA-N benzoylgomisin Q Natural products C12=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)C(C)(O)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZEMSHIOAFVYIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 abstract description 19
- 101150063830 abcB4 gene Proteins 0.000 abstract description 18
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 abstract description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 13
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N schisandrol a Chemical compound C1[C@H](C)[C@@](C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 abstract description 5
- YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N wuweizischun A Natural products C1C(C)C(C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010087367 P-glycoprotein 2 Proteins 0.000 abstract 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 36
- JEJFTTRHGBKKEI-OKILXGFUSA-N deoxyschizandrin Chemical compound C1[C@H](C)[C@H](C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC JEJFTTRHGBKKEI-OKILXGFUSA-N 0.000 description 21
- JEJFTTRHGBKKEI-UHFFFAOYSA-N deoxyschizandrin Natural products C1C(C)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC JEJFTTRHGBKKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FYSHYFPJBONYCQ-UHFFFAOYSA-N schisanhenol Natural products C1C(C)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2O FYSHYFPJBONYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 8
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 240000006079 Schisandra chinensis Species 0.000 description 6
- 235000008422 Schisandra chinensis Nutrition 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 6
- 238000008715 DBil Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000998011 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 19 Proteins 0.000 description 5
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 5
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000008087 TBil Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 4
- 150000005692 lignans Chemical group 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- RTZKSTLPRTWFEV-OLZOCXBDSA-N Deoxygomisin A Chemical compound COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3C[C@@H](C)[C@@H](C)CC2=CC2=C1OCO2 RTZKSTLPRTWFEV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 3
- RTZKSTLPRTWFEV-UHFFFAOYSA-N Isokadsuranin Natural products COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3CC(C)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 RTZKSTLPRTWFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- -1 class of dibenzocyclooctadiene lignans Chemical class 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229930193195 schizandrin Natural products 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 101150072531 10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150101112 7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150106774 9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BKGUPIVDQHHVMV-RZGKOBFOSA-N Gomisin B Chemical compound COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3[C@H](OC(=O)C(\C)=C/C)[C@@](C)(O)[C@@H](C)CC2=CC2=C1OCO2 BKGUPIVDQHHVMV-RZGKOBFOSA-N 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 1
- 241000218377 Magnoliaceae Species 0.000 description 1
- 101100096242 Mus musculus Sox9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010059013 Nocturnal emission Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 101150106167 SOX9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000785134 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid-transporting ATPase DNF3 Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 241000736078 Schisandra sphenanthera Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HTBWBWWADZJXID-TXEJJXNPSA-N Wuweizisu C Chemical compound COC1=C2C=3C(OC)=C4OCOC4=CC=3C[C@H](C)[C@H](C)CC2=CC2=C1OCO2 HTBWBWWADZJXID-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000000741 bile canaliculi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CZYWAPBZHJZHJD-UHFFFAOYSA-N dibenzocyclooctadiene Chemical compound C1CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 CZYWAPBZHJZHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- HTBWBWWADZJXID-UHFFFAOYSA-N gamma-schisandrin Natural products COC1=C2C=3C(OC)=C4OCOC4=CC=3CC(C)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 HTBWBWWADZJXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 244000195895 saibo Species 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229930194998 schisantherin Natural products 0.000 description 1
- ZIBVHHLTJKYXEB-JVEYMCPDSA-N schisantherin B Natural products COc1cc2C[C@H](C)[C@](C)(O)[C@H](OC(=O)C(=CC)C)c3cc4OCOc4c(OC)c3c2c(OC)c1OC ZIBVHHLTJKYXEB-JVEYMCPDSA-N 0.000 description 1
- BKGUPIVDQHHVMV-UHFFFAOYSA-N schisantherin C Natural products COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3C(OC(=O)C(C)=CC)C(C)(O)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 BKGUPIVDQHHVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCGDBKFOKKVAC-UHFFFAOYSA-N schisantherin gomisin Chemical compound CC1(O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 UFCGDBKFOKKVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。本发明优点在于：本发明通过多药耐药蛋白2(multidrugresistanceprotein2，Mdr2)敲除自发性原发性硬化性胆管炎小鼠模型和3,5‑二乙氧基羰基‑1,4‑二氢‑2,4,6‑三甲基吡啶(3,5‑Diethoxycarbonyl‑1,4‑Dihydro‑2,4,6‑Collidine，DDC)诱导的小鼠胆汁淤积性肝纤维化模型，观察五味子酯甲对胆汁淤积性肝病的干预作用，发现五味子酯甲能显著改善Mdr2敲除小鼠和DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠血清肝功能，抑制胆管反应、减轻肝纤维化程度，为预防和治疗胆汁淤积性肝病提供了新思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物的新适应症技术领域，具体地说，是五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
背景技术
五味子为木兰科植物五味子或华中五味子的干燥成熟果实。前者习称“北五味子”，主产于东北，后者习称“南五味子”，主产于西南及长江流域以南各省。五味子味酸、甘，性温，归肺、心、肾经。具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神的功效。用于久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗、盗汗、津伤口渴、短气脉虚、内热消渴、心悸失眠等症，临床应用广泛。作为传统中药，五味子中所含的成分比较复杂，主要的药理活性成分是木脂素，约占五味子的8％，木脂素的结构为联苯环辛二烯型，大多数存在手性差异，主要包括五味子甲素、五味子乙素、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子醇乙等。
五味子酯甲(SchisantherinA)又名戈米辛C(Gomisin C)，属于联苯环辛二烯类木脂素，1975年首次从五味子中分离得到，于1977年测定了其绝对构型。研究发现，五味子酯甲具有优异的保肝护肝作用，有效的治疗肝损伤。
文献《不同五味子类木脂素成分对损伤肝细胞的保护作用比较》(中国医学导报，王陈萍，许波，蔡向明，窦志华，2017年7月)通过对过氧化氢(H2O2)诱导的HL-7702肝细胞损伤模型进行实验，发现不含有亚甲二氧基的五味子甲素、醇甲对损伤肝细胞无保护作用，含有亚甲二氧基的五味子醇乙、乙素、丙素和酯甲对损伤肝细胞具有一定的保护作用。
胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍，不能主动经胆小管排至肠腔，在肝内淤积，反流入血，而引起的一系列器质性损害、代谢失调和功能紊乱的肝胆系统疾病。引起胆汁淤积原因较多，常见病因主要有病毒、细菌、寄生虫、药物和/或毒物、自身免疫、酒精、结石、肿瘤和遗传代谢等，任何能引起肝细胞和胆管细胞损害及胆道系统梗阻因素均可导致胆汁淤积发生。在慢性肝病患者中，胆汁淤积更容易出现在原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosing cholangitis，PSC)中。原发性胆汁性胆管炎是一种特异性针对肝内中、小胆管的慢性胆汁淤积性肝病。原发性硬化性胆管炎是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病，可以波及到肝内外胆管。
中国专利文献CN201510257431.0公开了一种五味子醇提物，及其提取方法，以及该五味子醇提物在制备抗肝纤维化药物中的应用。提供了五味子醇提物成分新的医药用途，经药效学研究表明，五味子醇提物可显著降低大鼠血清中ALT、AST水平，改善肝纤维化程度，具有良好的抗肝纤维化活性，因此可用于制备抗肝纤维化药物或保健食品。
中国专利文献CN2016100500444公开了五味子甲素或五味子提取物在制备治疗和/或辅助治疗和/或预防肝纤维化或肝硬化的药物、或者治疗或辅助治疗引起肝纤维化或肝硬化的疾病的药物、或者抑制肝星形细胞增殖或DNA合成的药物中的用途，以及在体外/体内抑制肝星形细胞增殖或抑制肝星形细胞DNA合成的方法，以及包含五味子甲素或五味子提取物的药物组合物。
中国专利文献CN2019102133829公开了五味子酯甲在制备抗肝纤维化疾病的药物中的应用。
但是关于五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，目前还未见报道。
本申请人在五味子酯甲研究方面积累了丰富的经验，本申请人进一步研究五味子酯甲在胆汁淤积性肝病取得意想不到的成绩。
发明内容
本发明目的是，针对现有技术中的不足，提供五味子酯甲的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
进一步优选技术方案，所述胆汁淤积性肝病是原发性硬化性胆管炎。
进一步优选技术方案，所述胆汁淤积性肝病是原发性胆汁性胆管炎。
本发明优点在于：本发明通过Mdr2敲除自发性原发性硬化性胆管炎小鼠模型和DDC诱导的小鼠胆汁淤积性肝纤维化模型，观察五味子酯甲对胆汁淤积性肝病的干预作用，发现五味子酯甲能显著改善Mdr2敲除小鼠和DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠血清肝功能，抑制胆管反应、减轻肝纤维化程度，为预防和治疗胆汁淤积性肝病提供了新思路。
附图说明
图1.血清生化指标变化。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图2.H&E和天狼猩红染色。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。
图3.天狼猩红染色胶原阳性面积比。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图4.肝组织羟脯氨酸含量。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图5.肝组织Col-Ⅰ和α-SMA的免疫组化染色。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。
图6.肝组织α-SMA的Westernblot结果。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图7.肝组织Col-Ⅰ的基因表达。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图8.肝组织CK19和CK7的免疫组化染色。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。
图9.肝组织CK19的基因表达。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图10.肝组织Sox9的基因表达。
WT，野生型小鼠；Mdr2-/-，Mdr2敲除小鼠；Mdr2-/-+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图11.DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠血清生化指标的变化。
Control，对照组；DDC，DDC模型组；DDC+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图12.DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠肝组织H&E和天狼猩红染色。Control，对照组；DDC，DDC模型组；DDC+SA，五味子酯甲干预组
图13.DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠肝组织天狼猩红染色胶原阳性面积比。
Control，对照组；DDC，DDC模型组；DDC+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
图14.DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠肝组织羟脯氨酸含量。
Control，对照组；DDC，DDC模型组；DDC+SA，五味子酯甲干预组。***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
五味子酯甲干预Mdr2敲除自发性原发性硬化性胆管炎(PSC)实验
实验动物
Mdr2-/-小鼠，购自上海南方模式生物科技股份有限公司。饲养于上海中医药大学动物实验中心，恒温恒湿，12小时昼夜交替，自由饮食饮水。所有动物实验均经上海中医药大学动物伦理委员会(上海中医药大学动物实验指南)批准(NO.201608001)。
实验主要药物
五味子酯甲(SchisantherinA，SA)，DR10550，购自于鼎瑞化工(上海)有限公司。
实验主要试剂
ALT试剂盒：上海华臣生物试剂有限公司，REF：HC41T02，LOT：01ALT171106
AST试剂盒：上海华臣生物试剂有限公司，REF：HC42T02，LOT：01AST171107
TBil试剂盒：宁波美康生物科技股份有限公司，REF：S113，LOT：180522101
DBil试剂盒：宁波美康生物科技股份有限公司，REF：S114，LOT：180611101
ALP试剂盒：上海华臣生物试剂有限公司，REF：HC02T03，LOT：01ALP180611
ALB试剂盒：上海华臣生物试剂有限公司，REF：HC01S03，LOT：01ALB17100
羟脯氨酸试剂盒：南京建成生物工程研究所，货号：A030-2，LOT：2018061给药与分组
Mdr2-/-敲除小鼠由于缺乏管状磷脂转位酶胆汁中没有磷脂可自发形成肝损伤从而导致原发性硬化性胆管炎(PSC)。16只雌性Mdr2-/-小鼠自由生长至9周，第10周开始按体重随机分组，分为模型组(Mdr2-/-)、SA组，每组8只。8只雌性野生型小鼠(wild type，WT)作为正常对照组。SA组小鼠给予2.7mg/kg体重的SA灌胃，正常组和模型组小鼠给予0.3％CMC-Na溶液灌胃，给药3周，12周末处死取材。
统计学方法
计量资料用Mean±SD表示，采用SPSS16.0统计软件处理数据，组间比较采用方差分析，p<0.05为具有统计学意义。
结果
血清生化结果
血生化结果显示，与正常组相比，模型组小鼠血清AST、ALT、TBil、DBil和ALP活性显著升高，ALB显著降低(p<0.05，p<0.001)；与模型组相比，SA组小鼠血清AST、ALT、DBil和ALP活性显著降低，而ALB含量显著升高(p<0.05)(见图1)。
肝组织病理学观察
H&E染色显示：与正常组相比，模型组小鼠部分肝细胞变性、坏死，胆管细胞增生，大量炎性细胞浸润；与模型组相比，SA组小鼠肝组织上述病理改变明显改善(见图2)。
天狼猩红染色结果显示：模型组小鼠见大量胶原沉积，纤维间隔形成；与模型组相比，SA组肝组织胶原沉积及纤维间隔显著减少(见图2)。天狼猩红染色胶原阳性面积半定量结果显示，与正常组相比，胶原面积阳性比显著升高(p<0.001)；而与模型组相比，SA组小鼠肝组织胶原面积阳性比显著减少(p<0.01)(见图3)。
肝组织羟脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)含量
肝组织Hyp含量测定结果显示，与正常组比较，模型组小鼠的肝组织Hyp含量显著增加(p<0.001)。与模型组比较，SA组小鼠肝组织Hyp含量显著降低(p<0.01)(见图4)。
肝组织α-SMA和Col-Ⅰ的变化
免疫组化染色结果显示，与正常组相比，模型组α-SMA、Col-Ⅰ的阳性表达明显增多；与模型组相比，SA组肝组织α-SMA、Col-Ⅰ的阳性表达显著减少(见图5)。与免疫组化结果一致的是，Westernblot和qPCR结果也显示，与模型组相比，SA组肝组织α-SMA、Col-Ⅰ的表达显著减少(p<0.001，p<0.01)(见图6，图7)。
肝组织胆管反应情况
免疫组化染色结果显示，与正常组相比，模型组胆管上皮细胞标志物CK19和CK7的阳性表达明显增多；与模型组相比，SA组肝组织CK19和CK7的表达显著减少(见图8)。与免疫组化结果一致的是，qPCR结果也显示，与模型组相比，SA组肝组织CK19和Sox9的表达显著减少(p<0.001，p<0.01)(见图9和图10)。
以上结果提示，SA可显著改善Mdr2-/-自发性PSC小鼠血清肝功能，改善肝组织胆管反应，减轻肝纤维化程度。
实施例2
五味子酯甲干预DDC诱导的小鼠胆汁淤积性肝纤维化实验
实验动物
SPF级雄性C57BL/6小鼠，体重22±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号码：SCXK(沪)2017-0011。饲养于上海中医药大学动物实验中心，实验动物使用许可证号：SYXK(沪)2020-0009。饲养环境：恒温恒湿，12小时昼夜节律交替，自由活动、饮食饮水，每个笼盒饲养5只小鼠。适应性饲养1周后，开始正式实验。相关动物实验均经上海中医药大学动物伦理委员会批准(伦理编号：PZSHUTCM200731007)。
实验主要药物
五味子酯甲(Schisantherin A，SA)，DR10550，购自于鼎瑞化工(上海)有限公司。
0.1％DDC饲料：每1kg基础小鼠饲料内添加1g DDC，DDC货号137030，购自Sigma-Aldrich，饲料委托无锡帆泊生物技术有限公司定制。
实验分组与用药
适应性饲养1周后将24只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组8只和造模组16只，对照组(Control)予常规小鼠饲料，造模组予0.1％DDC饲料，共计8周。第5周起，按随机数字表法分为：①模型组(DDC)；②DDC+SA组，每组各8只。实验药物用0.3％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制，以0.1mL/10g体积灌胃给药，对照组和模型组予等体积的CMC-Na溶液。每日一次，定时灌胃，连续灌胃4周。第8周末处死取材。
统计学方法
计量资料用Mean±SD表示，采用SPSS16.0统计软件处理数据，组间比较采用方差分析，p<0.05为具有统计学意义。
结果
血清生化结果
血生化结果显示，与Control组相比，DDC模型小鼠血清ALT、AST、ALP、TBil、DBil和TBA水平显著升高(p<0.001；p<0.05)；而SA可显著降低小鼠血清ALT、AST、ALP、TBil、DBil和TBA水平(p<0.05)(见图11)。
肝组织病理学观察
H&E染色显示：Control组小鼠肝组织细胞形态结构正常，肝细胞排列有序，形成肝索，肝窦及汇管区结构正常；DDC模型组可见肝组织中含有广泛的卟啉沉积物，大量胆管上皮细胞异常增生，新生胆管出现、数量增加，炎性细胞浸润。与DDC模型组相比，SA组小鼠肝组织病理变化均有不同程度减轻，炎症浸润明显改善(见图12)。
天狼猩红染色结果显示：Control组小鼠肝组织仅在汇管区和中央静脉有少量着色，而DDC模型组可见肝组织中汇管区胶原纤维大量沉积，纤维间隔明显。与DDC模型组相比，SA组肝组织中胶原沉积明显减少，纤维间隔变细(见图12)。肝组织切片SR染色阳性面积比半定量分析结果显示，与Control组大鼠相比，DDC模型组小鼠肝组织SR阳性面积比显著增高(p<0.001)。与DDC模型组相比，SA组小鼠肝组织SR阳性面积比显著降低(p<0.001)(见图13)。
肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量
肝组织Hyp含量测定结果显示，与Control组比较，DDC模型组大鼠的肝组织Hyp含量显著增加(p<0.001)，而SA可显著降低肝组织Hyp含量(p<0.05)(见图14)。
以上结果说明，SA可显著改善DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化小鼠鼠血清肝功能，减轻肝组织炎症反应和肝纤维化程度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胆汁淤积性肝病是原发性硬化性胆管炎。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胆汁淤积性肝病是原发性胆汁性胆管炎。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211261583.4A CN115381814A (zh) | 2022-10-14 | 2022-10-14 | 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211261583.4A CN115381814A (zh) | 2022-10-14 | 2022-10-14 | 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115381814A true CN115381814A (zh) | 2022-11-25 |
Family
ID=84128085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211261583.4A Pending CN115381814A (zh) | 2022-10-14 | 2022-10-14 | 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115381814A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107569481A (zh) * | 2017-07-28 | 2018-01-12 | 中山大学 | 五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 |
-
2022
- 2022-10-14 CN CN202211261583.4A patent/CN115381814A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107569481A (zh) * | 2017-07-28 | 2018-01-12 | 中山大学 | 五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HANG ZENG等: "Schisandrol B protects against cholestatic liverinjury through pregnane X receptors", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 174, no. 8, pages 672, XP071124292, DOI: 10.1111/bph.13729 * |
| SHICHENG FAN等: "Lignans from Schisandra sphenanthera protect against lithocholic acid-induced cholestasis by pregnane X receptor activation in mice", 《JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY》, vol. 245, no. 5 * |
| ZENG, HANG等: "Hepatoprotective effects of Schisandra sphenanthera extract against lithocholic acid-induced cholestasis in male mice are associated with activation of the pregnane X receptor pathway and promotion of liver regeneration", 《DRUG METABOLISM & DISPOSITION 》, vol. 44 * |
| 张志荣;张林林;樊玉娟;谭波;李;蒋健;裘福荣;: "中药多靶点治疗肝内胆汁淤积的研究进展", 中药药理与临床, vol. 33, no. 01, pages 221 - 223 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6389889B2 (ja) | 炎症性腸疾患の治療用の医薬製剤におけるアンドログラホリドの適用、アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレット及びその作製方法 | |
| KR101145248B1 (ko) | 신생혈관형성 억제용 한약 조성물 | |
| CN101878028A (zh) | 作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯 | |
| WO2019024758A1 (zh) | 一种糖苷类化合物在制备用于治疗肝纤维化药物中的应用 | |
| KR102271821B1 (ko) | 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물 | |
| CN101612400A (zh) | 血管紧张素ⅱ的1型受体拮抗剂在抗肿瘤中的应用 | |
| US10220019B2 (en) | Method for treating pulmonary fibrosis comprising application of dimethylamino micheliolide | |
| CN115381814A (zh) | 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 | |
| CN111228287A (zh) | 淫羊藿黄酮苷类化合物在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用 | |
| US20130158108A1 (en) | Uses of n-butylidenephthalide in treating a liver injury and improving liver function | |
| CN1718566A (zh) | 作为预防和治疗老年痴呆药物的阿魏酸及其钠盐 | |
| CN102247349B (zh) | 丹酚酸a预防和/或治疗糖尿病所致肝脏病变的用途 | |
| CN113440519A (zh) | 霉酚酸及其衍生物在制备靶向治疗癌症药物中的应用 | |
| CN103301079A (zh) | 一种卡培他滨药物组合物及其制备方法 | |
| CN107625796B (zh) | 一种含白芷的药物组合物及其用途 | |
| CN1568944A (zh) | 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 | |
| CN106924272B (zh) | 水杨酸甲酯糖苷在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症药物中的用途 | |
| CN114272254B (zh) | 甘草次酸和芍药苷的组合在治疗肝损伤、肝纤维化中的应用 | |
| CN108815512B (zh) | 一种抗癌药物及其应用 | |
| CN115227690B (zh) | 土木香内酯在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用 | |
| CN114712427B (zh) | 一种桃树根药物的应用 | |
| CN1593564A (zh) | 一种治疗感冒的药物及其制备方法 | |
| CN106580951A (zh) | 一种黄烷酮化合物的新用途 | |
| TWI507196B (zh) | 赤靈酸ｓ用於製造癌症治療藥物的新穎用途 | |
| CN114306594A (zh) | 地舒单抗在制备治疗膝关节骨性关节炎的药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221125 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |