CN107569481A - 五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 - Google Patents
五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，所述五味子单体化合物是指五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙。本发明经过研究显示，这5种单体化合物均能显著降低胆汁淤积性肝病状态下血清中总胆汁酸与直接胆红素的含量，缓解胆汁淤积症状，并能降低肝中碱性磷酸酶、γ‑谷氨酰转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶的活性，有效改善肝组织的坏死程度。本发明首次发现了这5种五味子单体化合物能够有效预防和治疗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤，这为胆汁淤积性肝病的新药研发和五味子单体化合物的临床应用提供了有力的技术理论基础，在胆汁淤积防治领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
背景技术
胆汁淤积(Cholestasis)是指由肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等。早期无症状时仅表现为血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)和γ－谷氨酰转移酶(Gamma-glutamyl transferase，γ-GT)含量升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝脏衰竭甚至死亡。由肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，按发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。石胆酸(Lithocholic acid，LCA)是一种毒性较强的疏水性次级胆汁酸，由胆固醇转化而来。在慢性胆汁淤积性疾病患者的血中可检测到LCA含量显著增加，且有研究表明患者体循环中LCA的累积可导致肝损害。给予小鼠外源性LCA可反馈性抑制胆汁酸的释放，从而造成肝内胆汁淤积、胆管部分梗阻及胆管炎。因此，LCA作为一种胆汁淤积的造模药物被广泛用于相关治疗药物的研发中。
目前，临床抗胆淤药物的主要功效是改善临床症状，缓解肝脏损伤，但针对这一疾病并无特别有效的治疗方法。目前FDA批准上市的唯一对症药物为熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid，UDCA)，同时有临床研究表明UDCA与S-腺苷蛋氨酸合用可在一定程度上增强疗效；缓解其他肝外表征，还可用考来烯胺、抗组胺药、孕烷X受体激动剂、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂和维生素等。但针对病因根源的治疗方法十分有限，各种药物存在疗效不明显、副作用较大和对于患者远期生存率影响甚微等问题，因此亟需治疗和预防性新型药物和手段的开发。
中药单体的制备及研发已成为中药现代发展的潮流和热点。单体药物的成功筛选有助于针对性地探索新的药物和治疗方法，在确定药物靶标、阐明药物作用机理、提高药物筛选的成功率、提高药物研究效率方面都具有积极作用。因此，如何从大量中药成分中筛选出具有良好药理作用的单体药物是现代药物发展的重要方向。五味子为木兰科多年生落叶藤本植物五味子的成熟果实，分为北五味子(Schisandra chinensis(Turcz.)baill.)和南五味子(Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils)。现代药理研究表明，五味子具有良好的护肝作用，表现在可以促进损伤肝细胞的修复、对抗脂质过氧化、促进肝再生，并可对抗化学物质(如四氯化碳和扑热息痛等)所致的肝毒性。但是，五味子成分众多，并不是所含有的每一个化合物都具有保肝护肝活性，目前通常被认为对胆汁淤积性肝病治疗作用贡献较大的是五味子甲素和五味子醇乙。但是这两种单体在五味子中的含量始终还是有限，限制了五味子在护肝方面的充分开发应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有胆汁淤积防治药物的局限和五味子单体化合物药理作用研究的不足，研究探索明确了几种五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，具体为五味子单体化合物五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙在预防和治疗胆汁淤积领域的应用。
本发明的目的是提供五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙几种五味子单体化合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种用于预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物组合物。
本发明的再一目的是提供所述药物组合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了五味子单体化合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，所述五味子单体化合物是指五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙。
本发明还提供了一种用于预防和治疗胆汁淤积性肝病的药物组合物，所述的药物组合物含有五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种。
具体优选地，所述的药物组合物是指活性成分含有五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种五味子单体化合物的药物。
更具体优选地，所述的药物组合物是指以五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种为主要活性成分的药物。
上述药物组合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
本发明对所述五味子单体化合物进行了动物整体水平功能验证，证明了所述五味子单体化合物能显著降低血清中总胆汁酸与直接胆红素的含量，并能明显降低肝中碱性磷酸酶(ALP)、γ－谷氨酰转移酶(γ-GT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartatetransaminase，AST)和丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)的活性，明显减轻肝组织的坏死程度。
优选地，所述的胆汁淤积包括肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。
优选地，所述的胆汁淤积性肝病是指由石胆酸引起的胆汁淤积性肝损伤。
优选地，上述药物组合物还包含辅料。所述辅料为填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂或防腐剂中的一种或多种。
具体地，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述润湿剂与黏合剂为淀粉浆、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或甘油中的一种或几种；所述崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或泡腾崩解剂中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述矫味剂为糖精钠、蔗糖或甜蜜素中的一种或几种；所述防腐剂为苯甲酸、山梨酸或尼泊金中的一种或几种。
另外，上述药物的剂型可为医药领域常规剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂等。
上述药物的剂型也可根据实际需要制成缓释剂或控释剂等。
本发明首先分别单独给予小鼠五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙(100mg/kg)后，给予小鼠过量石胆酸造成胆汁淤积模型，对比可得给药组肝损伤症状有效减轻，胆汁酸含量显著降低，具体表现为小鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT活性降低，肝组织坏死程度显著减轻，血清中总胆汁酸与直接胆红素含量下降，其中五味子醇甲对总胆汁酸、直接胆红素、ALP、γ-GT和AST的逆转效果最为显著，形态学苏木精—伊红(hematoxylin-eosin，H&E)染色亦显示五味子醇甲对肝损伤症状的减轻效果较为明显，而五味子酯乙对ALT的逆转效果最为显著，其对总胆汁酸、直接胆红素、ALP、γ-GT和AST的逆转效果稍低于五味子醇甲。实验结果提示，五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙这5种五味子单体化合物均能够有效预防和治疗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝病，其中五味子醇甲和五味子酯乙的综合治疗效果较好。
综上所述，五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙这5种五味子单体化合物均能够有效预防和治疗LCA所致的胆汁淤积性肝损伤，可以应用于制备临床药物，为胆汁淤积性肝病的临床治疗提供纯度更高、活性更大和毒性更小的生物活性成分。
本发明具有以下有益效果：
本发明以过量石胆酸致胆汁淤积小鼠为模型，首次在整体动物水平证明了，五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲和五味子酯乙这5种单体化合物均能够有效预防和治疗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤，不仅克服了现有胆汁淤积防治疗药物的局限，提供了包括上述单体和以之为主要活性成分的药物或药物组合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，而且克服了五味子单体化合物药理作用研究的不足，从中筛选出了5种具有抗胆汁淤积肝病活性的五味子单体化合物，并证明了其治疗效果，这为胆汁淤积性肝病的新药研发和五味子单体化合物的临床应用提供了有力的技术理论基础。
另外，在本发明的实验中还发现了，在五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙这5种五味子单体化合物中五味子醇甲和五味子酯乙对胆汁淤积性肝病的治疗效果最好。鉴于这几种单体尤其是五味子醇甲和五味子酯乙在五味子中含量并不是很高，且其相关药理作用并未得到详细阐明和探究，所以本发明打破了对五味子活性成分的传统认知，提示了这两种单体在防治胆汁淤积性肝病方面具有良好的应用前景，进一步拓宽了五味子醇甲和五味子酯乙的应用范围。
附图说明
图1为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙减轻石胆酸所致小鼠胆汁淤积程度的结果图。
图2为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清总胆汁酸含量升高的结果图。
图3为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清直接胆红素含量升高的结果图。
图4为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清ALP含量升高的结果图。
图5为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清γ-GT含量升高的结果图。
图6为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清ALT含量升高的结果图。
图7为五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙逆转石胆酸所致胆汁淤积性肝损伤小鼠血清AST含量升高的结果图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1过量石胆酸造成的小鼠肝内胆汁淤积模型的预防和治疗
1、材料与仪器
(1)主要仪器：
5417-R低温高速离心机(德国Eppendorf公司)；全波长酶标仪(美国Thermo公司)；日立7020型全自动生化分析仪(日本HITACHI公司)
(2)药品和试剂：
表1试验用主要试剂来源及用量
2、实验方法
(1)实验动物
C57BL/6小鼠，雄性，周龄7～9周，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号为SYXK(粤)2016-0112，正常小鼠用维持饲料喂养。所有小鼠随机分成7组，每组7～9只，组别为：空白对照组、LCA模型组、SinB+LCA组、SinC+LCA组、SolA+LCA组、StnA+LCA组、StnB+LCA组；试验期间不禁食不禁水。
(2)给药方案
五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙(100mg/kg)均分别超声分散于预高压灭菌的0.5％(w/w)CMC-Na；石胆酸(125mg/kg)溶于玉米油。
五味子单体化合物的给药方式为灌胃，连续给药7天，每天两次；石胆酸给药方式为腹腔注射，在第四天开始给药，共4天，每天两次。最后一次给药12h后处理解剖小鼠，解剖后对在体(在体是指在腹腔内未分离出来)的肝脏及胆囊的形态进行拍照，收集血清及肝脏，并取各组同一位置的部分肝脏置于10％(v/v)甲醛中固定，以备后续包埋制片，其他样本在-80℃冷冻保存备用。
(3)指标检测：肝组织与血清生化检测
肝组织切片与H&E染色由武汉谷歌生物科技有限公司完成，血清中的ALT、AST、ALP、γ-GT、D-BIL检测由广东省医学实验动物中心生化检测室完成，总胆汁酸检测方法按照试剂盒的说明书来完成。
3、数据统计
各组实验数据均以mean±S.E.M.表示，采用GraphPad Prism 5软件进行统计分析，采用unpaired Student’s test进行两组间比较，p﹤0.05被认为有显著性差异；其中*表示与LCA造模组比较p﹤0.05，**表示与LCA造模组比较p﹤0.01，***表示与LCA造模组比较p﹤0.001，****表示与LCA造模组比较p﹤0.0001。
4、实验结果
(1)所述五味子单体化合物明显减轻造模小鼠的肝坏死程度
如图1中的A图所示，与空白对照组相比，石胆酸造模组小鼠的肝脏解剖可见明显的肝坏死以及胆汁淤积病理改变，表现为肝包膜下出现明显的白色坏死病灶点，同时胆囊异常扩张。与石胆酸造模组相比，采取给药处理的五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙组小鼠肝包膜下的坏死病灶点数目均明显减少、肝脏形态均趋于正常，并且胆囊扩张情况均有所缓解，其中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙组小鼠胆囊扩张情况甚至恢复至正常形态。
如图1中B图的H&E染色结果所示，与空白对照组相比，石胆酸造模组小鼠出现大面积的肝细胞坏死。与石胆酸造模组相比，采取给药处理的五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲组的小鼠肝细胞坏死面积明显减少，而五味子酯甲、五味子酯乙组小鼠已经无显著的肝细胞坏死。
上述实验结果表明，所述五味子单体化合物五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙均能显著减轻石胆酸所致肝坏死的程度。其中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙减轻肝坏死效果较好。
(2)所述五味子单体化合物均明显逆转石胆酸所致小鼠血中总胆汁酸和直接胆红素含量的升高
如附图2和3所示，与空白对照组相比，石胆酸造模组的小鼠血中总胆汁酸和直接胆红素含量分别上升至其138倍和22倍，表明石胆酸可导致严重的胆汁淤积。
与石胆酸造模组相比，分别给予五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙单体药物后能明显逆转胆汁淤积小鼠血中总胆汁酸和直接胆红素含量的升高，各组小鼠血中总胆汁酸含量分别降至石胆酸造模组的38％、20％、8％、18％和14％；各组小鼠血中直接胆红素含量分别降至石胆酸造模组的71％、77％、43％、79％、46％。其中五味子醇甲对总胆汁酸和直接胆红素升高的逆转效果最为显著，其次为五味子酯乙。
上述实验结果表明，所述五味子单体化合物五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙均能不同程度地减轻石胆酸所致的胆汁淤积，明显促进胆汁酸的代谢和外排。其中五味子醇甲对石胆酸所致的胆汁淤积的减轻效果最为显著，其次为五味子酯乙。
(3)所述五味子单体化合物均明显可逆转石胆酸所致小鼠血清ALT、AST、ALP、γ-GT含量的升高
如图4、5、6、7所示，与空白对照组相比，石胆酸造模组小鼠血清中ALT、AST、ALP和γ-GT的平均含量均显著升高，分别上升至9046U/L、10144U/L、278U/L和36U/L，表明石胆酸可造成严重的肝损伤及胆管损伤。
分别给予五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙单体药物后，石胆酸诱导的ALT、AST、ALP和γ-GT含量上调均得到了不同程度的逆转，其中ALT含量分别降至石胆酸造模组的62％、56％、33％、48％和7％；AST含量分别降至石胆酸造模组的58％、89％、19％、54％、37％；ALP含量分别降至石胆酸造模组的86％、80％、44％、73％、62％；γ-GT含量分别降至石胆酸造模组的71％、56％、11％、61％、38％。在五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙5种单体化合物中，五味子醇甲对总胆汁酸、直接胆红素、ALP、γ-GT和AST的逆转效果最为显著，其次为五味子酯乙；五味子酯乙对ALT的逆转效果最为显著，其次为五味子醇甲。
上述实验结果表明，所述五味子单体化合物五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙对石胆酸所致的肝损伤和胆管损伤均具有不同程度的预防和保护作用，其中五味子醇甲和五味子酯乙的综合防护效果较佳。
另外，进一步研究结果显示：五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲和五味子酯乙中的任意几种联合应用也可以显著抑制石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤小鼠血中总胆汁酸和直接胆红素含量的升高，并逆转石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤小鼠血清中ALT、AST、ALP和γ-GT含量的上调，促进胆汁酸的代谢和外排，有效改善肝脏损伤，对胆汁淤积性肝病小鼠有良好的治疗效果。
综上所述，五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酯乙这5种五味子单体化合物单独用药，或其中任意几种的联合使用，均能够有效预防和治疗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝病，显著促进胆汁酸的代谢和外排，有效改善肝脏损伤，对胆汁淤积性肝病小鼠有良好的治疗效果。其中五味子醇甲和五味子酯乙的综合治疗效果最好。
实施例2
一种用于预防和治疗胆汁淤积性肝病的药物组合物，该药物组合物包括五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种。
该药物可以添加辅料从而制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂或混悬剂。同时该药物的剂型也可根据实际需要制成缓释剂或控释剂等。
其中，所述辅料为填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂或防腐剂中的一种或多种。
具体地，所述填充剂可以选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述润湿剂与黏合剂均可以选自淀粉浆、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或甘油中的一种或几种；所述崩解剂可以选自干淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或泡腾崩解剂中的一种或几种；所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述矫味剂可以选自糖精钠、蔗糖或甜蜜素中的一种或几种；所述防腐剂可以选自苯甲酸、山梨酸或尼泊金中的一种或几种。
Claims (10)
1.五味子单体化合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，其特征在于，所述五味子单体化合物是指五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙。
2.一种用于预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是指活性成分含有五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙中的一种或几种五味子单体化合物的药物。
4.权利要求2所述药物组合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。
5.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗胆汁淤积性肝病是指在整体动物水平，显著降低血清中总胆汁酸与直接胆红素的含量，并能明显降低肝中碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶的活性，明显减轻肝组织的坏死程度。
6.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述的胆汁淤积性肝病是指由石胆酸引起的胆汁淤积性肝损伤。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，还包含辅料，所述辅料为填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂或防腐剂中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种；所述润湿剂与黏合剂为淀粉浆、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或甘油中的一种或多种；所述崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或泡腾崩解剂中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述矫味剂为糖精钠、蔗糖或甜蜜素；所述防腐剂为苯甲酸、山梨酸或尼泊金中的一种或多种。
9.根据权利要求2-3、7-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制备成剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂或混悬剂。
10.根据权利要求2-3、7-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制备成缓释剂或控释剂。
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