CN101618204A - 一种治疗虚寒胃痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗虚寒胃痛的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物由包括以下重量份数配比的原料和药学上可接受的辅料制成：黄芪(或炙黄芪)10－95，甘草(或炙甘草)7－50，桂枝7－40，党参11－50，白芍12－45，高良姜5－25，大枣7－45，干姜1－8。所述药物组合物的制备方法为：将所述重量份数的各原料加水煎煮，合并煎煮液，过滤除去不溶物、将过滤后的煎煮液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩到清膏，向清膏加入适量辅料，制成所需剂型。所述药物组合物具有良好的疗效，且临床应用安全，未发现任何毒副作用。

Description

一种治疗虚寒胃痛的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗胃病的药物组合物及其制备方法，特别涉及治疗虚寒胃痛的药物组合物及其制备方法。

背景技术

胃痛又称胃脘痛，是以胃脘近心窝处常发生疼痛为主的疾患。虚寒胃痛是寒气自内而生的病证。胃痛是一种临床常见多发疾病。胃痛发作时，痛势剧烈，疼痛难忍，严重影响人们的生活和工作。因此需要开发一种有效治疗虚寒胃痛的药物。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种治疗虚寒胃痛的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种治疗虚寒胃痛的药物组合物的制备方法。

本发明涉及一种治疗虚寒胃痛的药物组合物，其由包括以下重量份数配比的原料和药学上可接受的辅料制成：

黄芪    10-95   甘草    7-50

桂枝    7-40    党参    11-50

白芍    12-45   高良姜  5-25

大枣    7-45    干姜    1-8

所述药物组合物中各原料的配比优选为：

黄芪    15-90    甘草    10-50

桂枝    10-40    党参    15-40

白芍    15-30    高良姜  6-20

大枣    10-35    干姜    1-7。

更优选为：

黄芪    15    甘草    10

桂枝    10    党参    15

白芍    15    高良姜  6

大枣    10    干姜    2。

其中，所述黄芪可以是炙黄芪。其中，所述甘草可以是炙甘草。所述药物组合物中的药学上接受的辅料可使用本领域常规使用的辅料，例如可为糖粉、糊精或类似辅料。

进一步地，本发明的药物组合物还可以包括崩解剂、润滑剂。所述崩解剂可以包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素等；所述润滑剂可以包括硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。

此外，本发明的药物组合物可以被制成适合患者服用的任何药学上可接受的适当的剂型，例如可为颗粒剂、片剂、胶囊等剂型。所述颗粒剂可以是有糖颗粒剂或无糖颗粒剂。

本发明还涉及一种所述药物组合物的制备方法，其包括：

(1)称取所述重量份数的高良姜、干姜，提取挥发油，剩余药渣、药液备用；

(2)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参原料，向其中加水煎煮两次；在第二次煎煮的同时加入步骤(1)中的药渣，合并煎煮液和步骤(1)中的药液，过滤，过滤液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(3)取步骤(2)中所述的清膏，加入适量辅料，制成颗粒、干燥、过筛整粒、喷入挥发油，混匀，制成颗粒剂。

在此制备方法中，所述步骤(3)中的制成颗粒可以通过加入适量糖粉和其它辅料制成有糖颗粒、也可通过加入糊精等制成无糖颗粒。

本发明还涉及一种所述药物组合物的制备方法，其包括：

(1)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮两次，合并煎煮液，过滤除去不溶物，将过滤后的煎煮液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(2)取步骤(1)中所述的清膏，加入适当的辅料，制粒、干燥、过筛整粒、加崩解剂、润滑剂，压片、包衣，制成片剂。

本发明还涉及一种所述药物组合物的制备方法，其包括：

(1)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮两次，合并煎煮液，过滤除去不溶物、将过滤后的煎煮液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(2)取步骤(1)中所述的清膏，加入适量辅料，制粒、干燥、过筛整粒，填充胶囊，制成胶囊剂。

在依照本发明提供的药物组合物的制备方法中，其中所述加水煎煮两次可以是指第一次加水12-6倍量，煎煮0.5-3小时，第二次加水10-4倍量，煎煮20分钟-2.5小时，优选第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。

在依照本发明提供的药物组合物的制备方法中，在加入乙醇并静置沉淀的步骤中，优选加入乙醇3倍量，静置12小时使其沉淀。加入乙醇的目的是为了除去无效水溶性大分子等杂质。乙醇可以是例如95％的乙醇。

在依照本发明提供的药物组合物的制备方法中，所述制粒可以采用本领域技术人员已知或使用的常规方法，包括湿法制粒、喷雾制粒等。

依照本发明提供的药物组合物，其中，党参、黄芪补中益气，高良姜、干姜温中散寒和胃，桂枝、白芍、甘草调中止痛，这几种中药配合，可以益气补虚、温中散寒、健脾和胃止痛。现代研究证明，所述药物组合物中的党参的提取物有抗溃疡、保护肠胃黏膜的作用，白芍、甘草具有解痉作用，桂枝的镇痛效果明显。由此，本发明提供的药物组合物可以用于治疗虚寒胃痛病症的用途，所述虚寒胃痛病症可以包括：胃脘痛虚寒症、胃痉挛、浅表性胃炎、胃溃疡病等。所述药物组合物具有抑制胃肠运动、调理胃肠功能亢进、抑制胃液、胃酸排出量、抑制胃蛋白酶活性、镇痛等的作用。同时，所述药物组合物基本无毒副作用及不良反应。因此，所述药物组合物非常适于治疗虚寒胃痛病症。

依照本发明提供的药物组合物的毒性试验、药效学实验和临床试验结果显示：所述药物组合物具有良好的疗效，且临床应用安全，未发现任何毒副作用。

本发明所述药物组合物的使用剂量为一次3-5g，一日三次。

本发明所述药物组合物的急性毒性及最大耐受量试验

实验材料

1、药物：

使用实施例1制备的本发明药物组合物的颗粒剂，以下称虚寒胃痛颗粒剂，包装10克/袋。配制方法：将颗粒剂加水溶解配成1克颗粒剂/毫升。(此剂量浓度为最大剂量浓度)。

2、动物：

昆明种小鼠30只，雌雄各半，购自中国医学科学院实验动物研究所繁育场，动物等级为一级，生产许可证号为京动字9209M13，体重范围19.71±1.14克，健康无病，于实验前12小时禁食.

方法与结果

1、急性毒性试验预试验：

随机选取昆明种小鼠20只，雌雄各半，体重20±1克，一次性灌胃给药体积为0.8毫升/20克小鼠(给药剂量40克颗粒剂/公斤，相当于人用量的80倍药物浓度为1克颗粒剂/毫升)。随后观察给药动物的一般表现及死亡时间，给药后小鼠表现为安静、倦怠，次日即全部恢复正常，观察7天饮食、大小便正常，毛色光滑，无任何异常改变，也无一只死亡。

2、最大耐受量制定：虚寒胃痛颗粒剂因受药物浓度(最大浓度1克颗粒剂/毫升)及体积(最大给药剂量为0.8毫升/20克小鼠)的限制，一次性给药无法测出LD50，所以我们进行了一日内最大耐受量试验，试验结果如下：

随机选取昆明小鼠30只，体重19.7±1.14克，雌雄各半，24小时内灌胃给药3次，时间间隔6小时，药物浓度为1克颗粒剂/毫升。给药体积为0.8毫升/20克小鼠；给药后密切观察动物的一般表现，主要表现为小鼠活动减少、安静，个别腹泻，24小时后恢复正常，连续观察7天，均未见其它异常表现，动物无一只死亡(见表1)。

由此计算虚寒胃痛颗粒剂最大耐受量(一日内三次给药之和)为120克颗粒剂/公斤，相当于人推荐临床用量的240倍。

表1最大耐受量试验一览表

结论：

急性毒性试验的最大耐受量试验结果表明，虚寒胃痛颗粒剂在正常临床使用剂量范围内是安全可靠的。

本发明所述药物组合物的药效学试验

材料与方法

一、动物：Wistar大鼠，体重180-250克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格文号：8909R13。昆明小鼠，体重18-22克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格文号：8909R13。

二、药物：

实验药：使用实施例1制备的本发明药物组合物的颗粒剂，以下称虚寒胃痛颗粒剂，简称虚寒

对照药：温胃舒冲剂(合肥中药总厂)

三、实验方法：

1、镇痛实验：

①热板法：试验前灌胃虚寒胃痛颗粒剂，按15克/公斤，7.5克/公斤、3.75克公斤，温胃舒4.99克/公斤，对照组灌同体积的水，分别用热板法测定给药后0、20、40、60、80、100分钟不同时间的镇痛效果。

②扭体法：各组分别按热板法给药，给药40分钟后，每只动物腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2毫升，即刻观察15分钟内开始扭体时间及扭体次数。

2、胃排空试验：各组动物分别按热板法镇压痛试验剂量给药，45分钟后，每只灌胃酚红试剂(明胶3克，水50毫升，0.05％的酚红21毫升)0.6毫升，15分钟后取胃剪碎，置0.1当量的NaOH 20毫升溶液中，静置60分钟，然后取上清液5毫升加20％的三氯乙酸0.5毫升，离心3000rpm 10分钟，最后取上清2毫升加3毫升0.5N NaOH溶液，测定酚红的光密度。

3、肠推进试验：各组动物按前述剂量灌胃5天，实验前1天禁食，试验当日腹腔灌注相同药物，20分钟后分别灌胃5％的炭末混悬液0.8毫升/只，再过20分钟处死动物，用米尺测量炭末的推进距离。计算推进百分率。

4、溃疡模型：

①应激性溃疡按刘守义等方法(4)造模。大鼠试验前按上述剂量分别给不同药物6天，标本计算溃疡指数和溃疡抑制率。

②幽门结扎法按S hay法进行(5)，于幽门结扎后，即刻十二指肠注入中药，剂量同前，按Okabe和Adimi改良法评定溃疡指数。

③胃蛋白酶试验按Mett法进行(3)，同时滴定胃酸。

表1虚寒胃痛颗粒剂对热板法致痛小鼠镇痛试验结果

*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001

与水相同时间比较

表2虚寒胃痛颗粒剂对小鼠内脏镇痛作用研究

表3虚寒胃痛颗粒剂对胃排空的作用

表4虚寒胃痛颗粒剂对肠推进功能的作用

*  与水对照比较   △与温胃舒比较

表5虚寒胃痛颗粒剂对幽门结扎型溃疡的作用

表6虚寒胃痛颗粒剂对大鼠应激性溃疡的作用

*  P＜0.05    **P＜0.01  与水对照

虚寒胃痛大、中、小三剂量与温胃舒比较无明显差异

△P＜0.01  与温胃舒比较

表7虚寒胃痛颗粒剂对胃液分泌量的影响

表8虚寒胃痛颗粒剂对胃酸的作用

*P＜0.05    **P＜0.01    与对照组比较

表9虚寒胃痛颗粒剂对大鼠胃蛋白酶活性的影响

*P＜0.05    与对照组比较

结论：

本试验的研究结果证明，虚寒胃痛颗粒剂热板法镇痛试验作用明显，大剂量40分钟就开始起效，40-100分钟内的镇痛效果与水对照组比较差异非常显著。与温胃舒比较虽无统计学差异，但镇痛强度更明显。中、小剂量也在60分钟时显示出镇痛效果。扭体反应结果表明虚寒胃痛颗粒剂大、中、小三剂量均有镇痛作用，与水对照组比差异非常显著，温胃舒也有相同效果。

胃排空与肠推进试验也证明虚寒胃痛颗粒剂有抑制胃肠运动的功能，这对病理状态的胃肠功能亢进的症状能起到调理作用。

应激型溃疡和幽门结晶扎型溃疡的动物均提示大剂量组有抗溃疡的作用。对胃液量、胃酸排出量、胃蛋白酶活性均显示抑制效应。

本发明所述药物组合物(实施例11制备的胶囊剂)的药效学试验

试验目的：考察虚寒胃痛胶囊剂的抗消化性溃疡及镇痛、耐寒等作用

试验材料：1、药品：虚寒胃痛胶囊(实施例11制备的胶囊剂)(简称虚寒胃痛)，规格：0.4g/粒(每粒相当于1/66g生药)，法莫替丁，规格：20mg/片，批号：980601，由青岛药厂生产：利血平注射液，批号：980908，由上海医科人学红旗制药厂生产：温胃舒，规格：10g/袋，批号：99072105，由合肥神鹿药业生产：阿斯匹林原料，由华北制药厂提供，批号：920608。

2、动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄兼用；Wistar大鼠，体重160-210g，雌雄兼用。均由沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号：辽实合字：033。

3、仪器：解剖显微镜

试验方法：

(一)虚寒胃痛胶囊的抗溃疡作用

1、对小鼠水浸束缚应激性溃疡模型的影响

小鼠40只，禁食不禁水12小时后，均分4组，每组10只，雌雄各半。分别为空白溶剂对照组，灌胃蒸馏水；虚寒胃痛胶囊低、高剂量组，分别灌胃虚寒胃痛胶囊的蒸馏水混悬液8g(生药)/kg及16g(生药)/kg：阳性对照组，灌胃法莫替丁的蒸馏水混悬液，剂量为20mg/kg。上述各组给药容积均为20mg/kg。小鼠给药1小时后，将其固定于木板上，浸入温度为21±0.5℃的恒温水浴中，水面平剑突。10小时后，将小鼠取出，处死，取胃，自来水冲洗干净后，以1％的甲醛液固定30分钟后，于解剖显微镜下观察溃疡点数，作为小鼠的溃疡指数。试验结果表明，心寒胃痛低、高剂量组的溃疡指数均明显低于空白溶剂对照组，且与阳性对照药法莫替丁相当。结果见表10。

表10虚寒胃痛胶囊对应激性溃疡的作用

与空白对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

2、对大鼠幽门结扎型溃疡的影响

大鼠40只，均分4组，雌雄各半。分别为空白溶剂对照组，灌胃蒸馏水；虚寒胃痛胶囊低、高剂量组，分别灌胃虚寒胃痛胶囊的蒸馏水混悬液5g(生药)/kg及10g(生药)/kg；阳性对照组，灌胃法莫替丁的蒸馏水混悬液，剂量为14mg/kg。各组给药容积均为20ml/kg。连续给药五天，每天一次，第四天给药后开始禁食，最后一次给药三小时后，手术结扎幽门，四小时后，处死大鼠，取胃，自来水将胃冲洗干净，以1％的甲醛液固定30分钟后，于解剖显微镜下测量溃疡面积。(分别测量溃疡的纵横径，取其乘积为溃疡面积。)试验结果表明，虚寒胃痛低、高剂量组的溃疡面积均明显低于空白溶剂对照组，且高剂量组与阳性对照药法莫替丁相当。见表11。

表11虚寒胃痛胶囊对幽门结扎型溃疡的作用(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

3、对小鼠利血平型溃疡的影响

小鼠40只，禁食不禁水12小时后，均分4组，分别为空白溶剂对照组，灌胃蒸馏水；虚寒胃痛胶囊低、高剂量组，分别灌胃虚寒胃痛胶囊的蒸馏水混悬液8g(生药)/kg及16g(生药)/kg；阳性对照组，灌胃法莫替丁的蒸馏水混悬液，剂量为20mg/kg。上述各组给药容积均为20ml/kg。小鼠给药1小时后，于颈后部皮下注射利血平(10mg/kg)，10小时后，将小鼠处死，取胃，自来水冲洗干净后，以1％的甲醛液固定30分钟后，于解剖显微镜下观察溃疡点数，作为小鼠的溃疡指数。试验结果表明，虚寒胃痛低、高剂量组的溃疡指数均明显低于空白溶剂对照组，且与阳性对照药法莫替丁相当。见表12。

表12虚寒胃痛胶囊对利血平型溃疡的作用(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

4、对大鼠乙酸烧灼型溃疡的影响

大鼠40只，按文献方法，乙醚麻醉下剖腹，暴露胃，在胃腺部前壁窦体交界处浆膜面上，垂直放一内径为5mm、长30mm的玻璃管，向管内加入冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签沾出冰乙酸。术后正常饲养，24小时后，随机分为4组，分别为空白溶剂对照组，灌胃胃蒸馏水：虚寒胃痛胶囊低、高剂量组，分别灌胃虚寒胃痛胶囊的蒸馏水混悬液5g(生药)/kg及10g(生药)/kg；阳性对照组，灌胃法莫替丁的蒸馏水混悬液，剂量为14mg/kg。连续给药八天，每天一次，第八天给药四小时后，处死大鼠，取胃，自来水将胃冲洗干净，以1％的甲醛液固定30分钟后，于解剖显微镜下观察井计算溃疡面积。试验结果表明，虚寒胃痛低、高剂量组的溃疡指数均明显低于空白溶剂对照组，且高剂量纽与阳性对照药法莫替丁作用相当。见表13。

表13虚寒胃痛胶囊对乙酸烧灼型溃疡的保护作用(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

(二)虚寒胃痛胶囊的镇痛作用

1、对醋酸致小鼠扭体的作用

小鼠40只，禁食不禁水12小时后，均分4组，分别为空白溶剂对照组，灌胃蒸馏水；虚寒胃痛胶囊低、高剂量组，分别灌胃虚寒胃痛胶囊的蒸馏水混悬液8g(生药)/kg及16g(生药)/kg；阳性对照组，灌胃阿斯匹林的蒸馏水混悬液，剂量为200mg/kg。上述各组给药容积均为20ml/kg。小鼠给药1小时后，每鼠腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g致痛，记录注射致痛剂后15分钟内各鼠扭体次数，比较组间差异。试验结果表明，虚寒胃痛高剂量的扭体次数明显低于空白溶剂对照组，但与阳性对照药阿斯匹林相比作用较弱，而低剂量组仅有降低扭体次数的趋势，但与空白溶剂对照组比较无显著差异。结果见表14。

表14虚寒胃痛胶囊对小鼠的镇痛作用(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

(三)虚寒胃痛胶囊对脾虚小鼠的耐寒能力的影响

小鼠60只，均分6组，每组10只。分别为正常对照组：每日正常饮食饮水：造模组：每日除正常进食外，还饮用大黄水煎液；给药组：除伙食饮水同造模组外，每天还分别灌胃虚寒胃痛胶囊8g生药/克、16g生药/kg及阳性药温胃舒冲剂(7.5g/kg)。连续给药10天，第10天给药60分钟后，将小鼠置于一5±1℃的冰室中冷冻，记录各组动物死亡时间，观察其耐寒能力。结果表明，模型组小鼠死亡时间明显低于正常对照组，说明造模成功，各给药组与造模组相比，死亡时间有所延长，但无显著差异。见表15。

表15虚寒胃痛胶囊对小鼠耐寒能力的影响(X±SD)

##P＜0.01，与正常对照组比较

结论：

上述主要药效学研究证明，虚寒胃痛胶囊具有明显的抑制小鼠水应激性溃疡、利血平性溃疡，大鼠幽门结扎型溃疡的形成；对大鼠乙酸烧灼型溃疡也有显著的保护作用；另外，虚寒胃痛胶囊高剂量组可明显降低冰醋酸致小鼠扭体的次数，因此认为，该药还具有一定的镇痛作用；对小鼠耐寒能力的试验研究表明，本药对低温环境下的脾虚小鼠具有一定的保护作用，但此作用不显著。

本发明所述药物组合物(实施例11制备的胶囊剂)的III期临床观察 报告

一、病例选择

(一)诊断标准

1.中医胃脘痛诊断标准(按照《中药新药临床研究指导原则》)

①胃脘部疼痛及肠胃病症状；

②有反复发作史；

④病前多有明显诱因。

上述①必须具备，结合2-3项中某一项，即可诊断为胃脘痛。

2.中医证型论断标准(《中药新药临床研究指导原则》)

虚寒证

主症：①胃痛隐隐，喜暖喜按；

      ②空腹痛重，得食痛减，食后腹胀；

      ③舌质淡嫩，边有齿痕，苔薄白，脉沉细或迟。

次症：①倦怠乏力，神疲懒言，畏寒肢冷；

      ②大便溏薄，或虚秘，或初硬后溏；

      ③食欲不振，食后脘闷。

上述主症必须具备，并应兼有次症2项以上，即可降断为虚寒证。

3.西医浅表性胃炎、消化性溃疡珍断标准

按照卫生部《中药新药临床研究指导原则》规定的诊断标准。

(二)病例纳入标准

凡符合前项中西医诊断标准而又自愿受试者，均可纳入临床试验范围

(三)排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)

1.恶性肿瘤及具有外科情况者；

2.年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女、药物过敏者；

3.胃痛合并有心血管病、肝病、肾病等严重原发性疾病及精神病患者；

4.不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者。

二、观察方法

1.观察对象

凡是中医辨证为胃脘痛虚寒证者，又经纤维胃镜或上消化道钡餐造影检查明确诊断为胃痉挛、浅表性胃炎、溃疡病等疾病，均可纳入临床试验。

2.分组方法

虚寒胃痛胶囊剂未设对照组。

3、治疗方法

虚寒证用虚寒胃痛胶囊剂治疗，每次5粒，开水冲服，一日3次。

4、疗程

以4周为一个疗程，疗程结束后判定疗效。

5、观察要求

消化科门诊与住院的胃脘痛虚寒证病例均可观察，但自观察即日起，停服其他中西药；每周记录一次病情，指定专人负责临床试验。按观察方案认真书写观察病例。

三、观察指标

(一)安全性观察指标

1.一般体检项目；

2.血、尿、便常规化验；

3.心、肝、肾功能检查。

(二)疗效性观察指标

1.胃镜或上消化道钡餐检查；

2.HP检查；

3.胃排空试验；

四、疗效判定标准

(一)胃痛的疗效判断标准

近朋痊愈：主症、次症消失，X线钡餐或胃镜复查正常。

显效：主症、次症明显减轻  (由+++→+或++→0)；X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

有效：主症、次症减轻(由++→+或+→0)：X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

无效：主症、次症、理化检查无变化。

(二)中医证候疗效判定标准

临床治愈：主症与次症全部消失。

显效：主症与次症均有明显改善(+++→+，或++→0)

有效：主次症均有改善(+++→++或++→+或+→0)

无效：主次症均无改善。

(三)胃炎、溃疡病疗效判定标准(参照卫生部《中药新药指导原则》)

近期临床痊愈：溃疡愈合或炎症完全消失，主症、次症基本消失：

显效：溃疡基本愈合或炎症范围缩小2/3以上，主次症明显减轻(由+++→+或+→0)有效：溃疡面缩小50％以上，主次症减轻((+++→+，或++→0或+→0)。

无效：溃疡面或炎症面缩小不及50％，主次症减轻不及一级。

(四)HP疗效评定标准[参照1990年全国HP专题学术讨论会确定标准]HP清除：尿素酶试验和涂片苏木精一伊红染色结果均阴性。

有效：菌量由+++/++变为+/±。

无效：两项检查结果无变化。

(五)胃排空试验疗效评定标准

胃排空正常：X线钡餐造影后3小时无钡剂残留。

胃排空异常：X线钡餐造影后3小时仍有钡剂残留。

(六)中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准    见表16。

表16中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准

五、临床试验资料的处理与总结

在试验结束后，收集所有观察表，并附典型病例，汇总后将病例输入计算机，建立数据库，进行统计学处理与分析，对虚寒胃痛胶囊剂的疗效和安全性作出客观评价。

统计学方法：分类资料用X²检验和四格表确切概率计算法，配对两样本等级资料比较用Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本等级资料比较用mann-whitney秩和检验，两样本均数比较用t检验，配对资料比较用配对t检验。

六、不良反应观察：

1.方法：临床试验期间详细记录不良反应表现、种类、发生时间、持续时间、表现程度、处理意见及结果。

2.不良反应观测主要项目：

(1)过敏反应：包括皮肤、粘膜反应；

(2)心脏功能：主要检查ECG；

(3)肝功能：查T-BIL、ALT、AST；

(4)肾功能：查BUN；

(5)血、尿、便常规。

3.不良反应处理：

轻度不良反应表现不随意投用对症药物，中度以上者可在短期内投用对症治疗药物处理，若症状不能缓解或继续加重者，作为剔除病例，并记录不良反应情况。

七、一般资料

选择合格受试者118例，门诊71例，住院病人47例。其中男73例，女45例，男士之比为1.62∶1；年龄最小19岁，最大65岁，平均42岁；病程最短1个月，最长30年。西医诊断为慢性胃炎92例，溃疡病26例；中医辨证均属虚寒证；其中胃镜诊断86例，钡餐造影诊断32例。在检查胃镜时查HP；在钡餐造影时检查胃排空功能。

八、观察结果

1.胃痛疗效见表17

表17    胃痛疗效统计    例(％)

由表17可见，近期痊愈率为19.49％，显效率为38.98％，总有效率为89.83％。

2.证候疗效见表18

表18    证候疗效统计    例(％)

由表18可见，证候临床治愈率为27.97％，显效率为50.85％，总有效率为94.08％。

3.胃炎、溃疡病疗效统计  见表19

表19    胃炎、溃疡病疗效统计    例(％)

由表19可见，胃炎、溃疡病近期临床痊愈率为22.3％，显然北为35.59％，总有效率为90.86％。

4.胃炎、溃疡病疗效比较  见表20

表20    胃炎与溃疡病疗效比较    例(％)

经统计学处理，慢性胃炎与溃疡病之间疗效有显著性差异(P＜0.05)，表明虚寒胃痛胶囊剂对慢性胃炎疗效优于溃疡病。

5.治疗后胃镜下疗效结果    见表21

表21    治疗后胃镜下疗效结果    例(％)

由表21可见，治疗后胃镜下疗效中，痊愈显效率为56.98％，总有效率为89.53％。

6.治疗组治疗后X线钡餐造影疗效结果  见表22

表22    钡餐造影疗效结果    例(％)

由表22可见，钡餐造影下疗效中，痊愈显效率为59.38％，总有效率为93.75％。

7.治疗后HP疗效情况  见表23

表23    治疗后HP疗效情况    例(％)

由表23可见，虚寒胃痛胶囊剂对HP根除率为23.21％，总有效率为50.00％。

8.治疗后胃排空功能改善情况  见表24

表24治疗后胃排空功能恢复情况

由表24可见，虚寒胃痛胶囊剂恢复胃排空功能疗效显著，复常率为64.29％。

9.治疗前后症状积分情况  见表25

表25    治疗前后症状积分情况    (X±S)

由表25可见，治疗前后症状积分有显著性差异(P＜0.01)，表明虚寒胃痛胶囊剂能够明显改善患者的临床症状。

10.症状起效及消失时间    见表26

表26    症状起效及消失时间    (X±S)

11.治疗前后主要症状体征变化比较  见表27

表27  治疗前后症状体征变化比较    (n＝118)

经Wilcoxin符号秩和检验法验证，治疗后各种症状、体征均有显著改5  善(P＜0.01)。

12.治疗前后安全性检测    见表28

表28    治疗前后安全性检测

由表28可见，治疗后全部患者血、尿、大便常规及心、肝、肾功能均无异常变化。

13.不良反应观察：未发现任何不良反应。

九、疗效分析

虚寒胃痛胶囊剂治疗胃脘痛虚寒证的痊愈显效率为58.47％，总有效率为89.83％；对证候的治愈显效率为78.81％，总有效率为94.08％；对胃炎、溃疡病的痊愈显效率为57.63％，总有效率为90.68％。

虚寒胃痛胶囊剂治疗慢性胃炎痊愈显效率为66.30％，总有效率为93.48％；对溃疡病痊愈显效率为26.92％，总有效率为80.77％。

治疗后，胃镜下痊愈显效率为56.98％，总有效率为89.53％：钡餐造影痊愈显效率为59.38％，总有效率为93.75％。

虚寒胃痛胶囊剂对HP根除率为23.21％，总有效率为50.00％；胃排空复常率为64.29％。

虚寒胃痛胶囊剂治疗胃痛起效时间为8.26±5.90天，消失时间为25.46±4.62天：对主要症状胃凉隐痛、食后腹胀、食欲不振、大便稀溏、畏寒肢冷、倦怠乏力等的治疗好转率分别为94.08％、94.92％、94.92％、98.15％、94.55％、96.33％。

安全性检测结果表明，患者治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能(BUN)、心电图检测结果均未见异常，也未发现任何不良反应。

结论

虚寒胃痛胶囊剂对胃脘痛虚寒证有较好的临床疗效，可有效缓解胃痛守效缓解胃痛及相关症状、体征，能够消除胃部炎症，促使溃疡愈合，恢复胃排空功能，并有抑制HP作用。临床应用安全，未发现任何毒副作用。

具体实施方式

现将参考具体的实施例来详细阐明本发明。

实施例1治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

称取以下重量的各原料：

黄芪    15g    甘草    10g

桂枝    10g    党参    15g

白芍    15g    高良姜  6g

大枣    10g    干姜    2g

(1)取上述量的高良姜、干姜两味，提取挥发油，剩余药渣、药液备用；

(2)取上述量的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参6味煎煮两次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水6倍量，煮1小时，在第二次煎煮的同时，加入步骤(1)中的药渣，将步骤(1)中的药液与煎煮液合并，过滤、滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静止12小时使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(3)取步骤(2)中的清膏1份，加糖粉2份，制成有糖颗粒、干燥、过筛整粒、喷入挥发油、混匀。

得到有糖颗粒剂。

实施例2  治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的黄芪为炙黄芪。得到有糖颗粒剂。

实施例3 治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的甘草为炙甘草。得到有糖颗粒剂。

实施例4  治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的黄芪为炙黄芪，甘草为炙甘草。得到有糖颗粒剂。

实施例5 治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中各原料的配比为：

黄芪    40g    甘草    15g

桂枝    20g    党参    25g

白芍    30g    高良姜  10g

大枣    15g    干姜    5g

得到有糖颗粒剂。

实施例6  治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的原料的配比为：

黄芪    90g    甘草    50g

桂枝    10g    党参    40g

白芍    25g    高良姜  20g

大枣    20g    干姜    7g

得到有糖颗粒剂。

实施例7治疗虚寒胃痛的药物组合物的有糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的原料的配比为：

黄芪    50g    甘草    25g

桂枝    40g    党参    30g

白芍    30g    高良姜  10g

大枣    35g    干姜    1g

得到有糖颗粒剂。

实施例8  治疗虚寒胃痛的药物组合物的无糖颗粒剂的制备

采用与实施例1类似的方法，只是其中的步骤(3)为：取步骤(2)中的清膏1份，加入糊精0.5份、淀粉0.5份，制成无糖颗粒、干燥、过筛整粒、喷入挥发油混匀。得到无糖颗粒剂。

实施例9 治疗虚寒胃痛的药物组合物的片剂的制备

称取以下重量的原料：

黄芪    15g    甘草    10g

桂枝    10g    党参    15g

白芍    15g    高良姜  6g

大枣    10g    干姜    2g

(1)取上述量的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜8味煎煮两次，第一次加10倍水煮2.5小时，第二次加水6倍量，煎煮0.5小时，药液合并煎煮液，过滤、煎液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静止12小时使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(2)取步骤(1)中的清膏，加淀粉，喷雾制粒、干燥、过筛整粒，加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣，得到片剂。

实施例10  治疗虚寒胃痛的药物组合物的片剂的制备

采用与实施例8类似的方法，只是其中的步骤(2)为：取步骤(1)中的清膏，加糊精制粒、干燥、过筛整粒，加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣。得到片剂。

实施例11 治疗虚寒胃痛的药物组合物的胶囊剂的制备

称取以下重量的原料：

黄芪    15g    甘草    10g

桂枝    10g    党参    15g

白芍    15g    高良姜  6g

大枣    10g    干姜    2g

(1)取上述量的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜8味煎煮两次，第一次加水12倍量，煎煮3小时，第二次加4倍水煮20分钟，药液合并煎煮液，过滤、煎液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静止12小时使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15-1.30(50℃)的清膏备用；

(2)取步骤(1)中的清膏，加入淀粉、糊精，制粒、干燥、过筛整粒，填充胶囊，得到胶囊剂。

实施例12 治疗虚寒胃痛的药物组合物的胶囊剂的制备

采用与实施例10类似的方法，只是其中的步骤(2)为：取步骤(1)中的清膏1份，加糊精0.5份制成颗粒、过筛干燥、整粒，填充胶囊，得到胶囊剂。

Claims (10)

1、一种治疗虚寒胃痛的药物组合物，其由包括以下重量份数配比的原料和药学上可接受的辅料制成：

黄芪    10-95    甘草    7-50

桂枝    7-40     党参    11-50

白芍    12-45    高良姜  5-25

大枣    7-45     干姜    1-8；

优选各原料的重量份数配比为：

黄芪    15-90    甘草    10-50

桂枝    10-40    党参    15-40

白芍    15-30    高良姜  6-20

大枣    10-35    干姜    1-7；

更优选各原料的重量份数配比为：

黄芪    15    甘草    10

桂枝    10    党参    15

白芍    15    高良姜  6

大枣    10    干姜    2。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料为糖粉或糊精。

3、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述黄芪是炙黄芪；所述甘草是炙甘草。

4、如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括崩解剂、润滑剂；所述崩解剂可为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素；所述润滑剂可为硬脂酸镁、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

5、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为颗粒剂、片剂或胶囊剂；其中所述颗粒剂可为有糖颗粒剂或无糖颗粒剂。

6、一种如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)称取所述重量份数的高良姜、干姜，提取挥发油，剩余药渣、药液备用；

(2)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参原料，向其中加水煎煮两次；在第二次煎煮的同时加入步骤(1)中所述的药渣，合并煎煮液和步骤(1)中所述的药液，过滤，过滤液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度(在50℃下)为1.15-1.30的清膏备用；

(3)取步骤(2)中所述的清膏，加入适量的辅料，制成颗粒、干燥、过筛整粒、喷入所述挥发油、混匀，制成颗粒剂。

7、一种如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮两次，合并煎煮液，过滤除去不溶物、将过滤后的煎煮液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度(在50℃下)为1.15-1.30的清膏备用；

(2)取步骤(1)中所述的清膏，加入适当的辅料，制粒、干燥、过筛整粒、加崩解剂、润滑剂，压片、包衣，制成片剂。

8、一种如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)称取所述重量份数的黄芪、桂枝、白芍、大枣、甘草、党参、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮两次，合并煎煮液，过滤除去不溶物、将过滤后的煎煮液浓缩成流浸膏，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度(在50℃下)为1.15-1.30的清膏备用；

(2)取步骤(1)中所述的清膏，加入适量辅料，制粒、干燥、过筛整粒，填充胶囊，制成胶囊剂。

9、如权利要求6、7或8所述的方法，其中所述加水煎煮两次是指第一次加水12-6倍量，煎煮0.5-3小时，第二次加水10-4倍量，煎煮20分钟-2.5小时，优选第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。

10、如权利要求6、7或8所述的方法，其中所述加入乙醇，静置使沉淀是指加入乙醇3倍量，静置12小时使沉淀。