CN100408067C - 一种治疗气滞胃痛的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗气滞胃痛的中药，该中药由柴胡、甘草、香附、延胡索、白芍和枳壳制备而成，其剂型可以是任何药剂学上可接受的口服药物剂型。本发明还提供了所述中药的制备方法，尤其是颗粒剂、片剂、胶囊剂和微丸的制备方法。经药效学实验证实，本发明中药对气滞型胃痛的疗效显著，明显优于其它同类产品，并且具有疗程短、服用方便，副作用小的优点。

Description

一种治疗气滞胃痛的中药及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体而言，涉及一种治疗气滞胃痛的中药及其制备方法。

背景技术

中医学中的胃脘痛是一种临床常见病症，胃痛的文字记载首见于《黄帝内经》(素问·六元正纪大论)中说：“木郁之发，民病胃脘当心而痛，上支两肋，膈咽不痛，食饮不下”。该文献中所提到的胃痛实际上是指肝胃不和型胃痛，通常包括现代医学所指的急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、胃痉挛、胃下垂、萎缩性胃炎和胃神经官能症等。胃脘痛的病因病机复杂，症候特征不同，因而其有多种辩证分型，代表性的有肝胃不和(气滞)、脾胃气虚、胃阴不足等。气滞所致胃痛是指气郁伤肝，肝木不能疏滞，横逆犯胃而发生的疼痛，多因情志不舒等诱因而发作，症见胃脘胀痛，以攻撑作痛，痛窜胁背，同时伴有嗳气频繁，每因情志不舒，恼怒则胀满疼痛加重，饮食不佳等。目前，市场上有各种治疗此类疾病的药物，但效果并不理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗气滞胃痛的中药，该中药的疗效显著、疗程短、服用方便，副作用小。

本发明还提供了该中药的制备方法。

本发明中药是由下述重量份配比的原料与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡30-100                甘草或炙甘草15-60    香附或炙香附35-120

延胡索或炙延胡索35-120    白芍40-150           枳壳35-120

上述原料的重量份配比优选：

柴胡36                    甘草或炙甘草20       香附或炙香附40

延胡索或炙延胡索40        白芍48               枳壳40

上述原料的重量份配比还优选：

柴胡80                    甘草或炙甘草40       香附或炙香附90

延胡索或炙延胡索90        白芍120              枳壳90

上述原料的重量份配比还优选：

柴胡70                甘草或炙甘草60    香附或炙香附120

延胡索或炙延胡索80    白芍150           枳壳100

上述原料的重量份配比还优选：

柴胡90                甘草或炙甘草50    香附或炙香附45

延胡索或炙延胡索100   白芍120           枳壳40

上述原料的重量份配比还优选：

柴胡50                甘草或炙甘草40    香附或炙香附100

延胡索或炙延胡索40    白芍70            枳壳50

本发明制剂可以按照本领域的常规工艺制备成任何药剂学上可接受的口服药物剂型。优选颗粒剂、片剂、胶囊剂、微丸或速溶分散片。

本发明中的辅料为药剂学上可接受的辅料，例如淀粉、糊精、倍他环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、阿司帕坦、甜菊甙、微粉硅胶、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。优选倍他环糊精、糊精、微晶纤维素。

本发明的颗粒剂可按如下制备方法制成：

1.取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，备用，药液备用，药渣弃去。

2.其余柴胡等四味加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时。

3.合并1，2的煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏。

4.取清膏，加辅料，混匀制成颗粒，干燥，喷入挥发油，即得颗粒剂。

本发明制剂还可按如下制备方法制成无糖型颗粒剂：

1.取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去。挥发油加入倍他环糊精、水包合0.5-4小时，备用。

2.其余柴胡等四味加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时。两次滤液与1中的备用药液合并。

3.浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏，加入挥发油包合物混匀备用。

4.取混合膏，加辅料，制成颗粒，即得。

本发明的片剂可以按如下方法制备：

1.取延胡索组方量的5％-20％，白芍组方量的10％-35％粉碎成细粉。

2.取余下的药材，加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，同时收集挥发油，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至清膏。

3.取清膏加上述细粉混匀，减压或喷雾干燥，加辅料适量，混匀，制粒，压片，包糖衣，即得。

本发明的片剂还可以按如下方法制备：

1.取延胡索组方量的5％-20％，白芍组方量的10％-35％粉碎成细粉。

2.取余下的药材，加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至浓膏，喷雾干燥。

3.干燥粉加生药粉，辅料适量，压片，包薄膜衣，即得。

本发明的胶囊剂可以按如下方法制备：

1.取枳壳、香附提取挥发油，备用，药液备用，药渣弃去。

2.其余柴胡等四味药材加水煎煮两次，第一次煎煮0.5-4小时，第二次煎煮0.5-3小时，合并1和2的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏。

3.浸膏加入辅料喷雾干燥制成浸膏粉，喷入挥发油，混匀，填充胶囊，泡罩包装，即得。

本发明的制剂还可按如下方法制成胶囊剂：

1.取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去。

2.按挥发油∶倍他环糊精＝1∶4-10，胶体磨法包合0.5-3小时，干燥，得挥发油包合物，备用。

3.其余柴胡等四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，合并1和2的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏，备用。

4.浸膏喷雾干燥制成浸膏粉，加入挥发油包合物，混匀，填充胶囊，泡罩包装，即得。

本发明的制剂可按如下方法制成微丸胶囊：

1.取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去。

2.按挥发油∶倍他环糊精＝1∶4-10，胶体磨法包合0.5-3小时，得挥发油包合物，备用。

3.其余柴胡等四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次加0.5-3小时，合并1和2的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏，备用。

4.以辅料为底粉，取其清膏，加入挥发油包合物，制备微丸，包衣，充填胶囊，即得。

本发明的制剂可按如下方法制成速溶分散片：

1、取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去，在挥发油中加入倍他环糊精、水包合0.5-4小时，得包合物，备用；

2、将柴胡等四味加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时。两次滤液与1中的备用药液合并；

3、浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，加入包合物混匀备用；

4、取混合膏加辅料压片，即得速溶分散片。

本发明制剂在临床上的适应症为胃痛气滞证，症见胃脘胀痛，以攻撑作痛，痛窜胁背，同时伴有嗳气频繁，每因情志不舒，恼怒则胀满疼痛加重，饮食不佳等。具体可用于治疗急慢性胃炎，胃窦炎，十二指肠炎，胃及十二指肠溃疡，胃痉挛，胃下垂，胃肠神经官能症，胃肠功能失调症，以及功能性消化不良和非溃疡性消化不良等。

本发明气滞胃痛颗粒制剂为2.0-5.0克/袋，使用时，1袋/次，3次/日。

本发明气滞胃痛糖衣片为0.25克/片，使用时，6片/次，3次/日。

本发明气滞胃痛薄膜衣片为0.5克/片，使用时，3片/次，3次/日。

本发明气滞胃痛胶囊剂为0.30-0.40克/粒，使用时，3粒/次，3次/日。

本发明气滞胃痛微丸胶囊剂为0.50-0.60克/粒，使用时，3粒/次，3次/日。

本发明气滞胃痛速溶分散片为0.5克/片，使用时，4片/次，3次/日。

经临床实验证实，本发明中药制剂对气滞型胃脘痛具有显著的疗效，而且疗程较短，服用方便，副作用小。具体实验资料如下：

实验一气滞胃痛冲剂药效学实验

实验二气滞胃痛片主要药效学试验

实验三气滞胃痛颗粒治疗胃痛气滞症397例临床观察总结

实验四气滞胃痛片III期临床观察报告

气滞胃痛冲剂药效学实验

实验目的：

气滞胃痛是临床多年治疗胃病的中成药，为探讨其药效机理，特进行了如下试验。

材料与方法

一、动物：Wistar大鼠，体重180-250克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格文号：8909R13。昆明小鼠，体重18-22克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格文号：8909R13。

二、药物：

实验药：气滞胃痛冲剂简称气滞(辽宁本溪制药三厂，批号：940219)

对照药：胃苏冲剂简称胃苏(扬州市扬子江制药厂)

三、实验方法：

1、镇痛实验：

①热板法：试验前灌胃气滞胃痛冲剂，按15克/公斤，7.5克/公斤、3.75克/公斤，胃苏11.25克/公斤，对照组灌同体积的水，分别用热板法测定给药后0，20，40，60，80，100分钟不同时间的镇痛效果。

②扭体法：各组分别按热板法给药，给药40分钟后，每只动物腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2毫升，即刻观察15分钟内开始扭体时间及扭体次数，

2、胃排空试验：各组动物分别按热板法镇痛试验剂量给药，45分钟后，每只灌胃酚红试剂(明胶3克，水50毫升，0.05％的酚红21毫升)0.6毫升，15分钟后取胃剪碎，置0.1当量的NaOH溶液20毫升中，静置60分钟，然后取上清液5毫升加20％的三氯乙酸0.5毫升，离心3000rpm 10分钟最后取上清2毫升加3毫升0.5NNaOH溶液，测定酚红的光密度。

3、肠推进试验：各组动物按前述剂量灌胃5天，实验前1天禁食，试验当日腹腔灌注相同药物，20分钟后分别灌胃5％的炭末混悬液0.8毫升/只，再过20分钟处死动物，用米尺测量炭末的推进距离。计算推进百分率。

4、溃疡模型：

①幽门结扎按Shay法进行，于幽门结扎后，即刻十二指肠注入中药，剂量同前，按Okabe和Adlmi改良法评定溃疡指数。

②胃蛋白酶试验按Mett法进行，同时滴定胃酸。

5、在体肠运动试验：本试验采用在体肠悬吊法测定药物对肠蠕动功能的影响，取雄性家兔9只，分别用乌拉坦静脉注射(1克/公斤)麻醉，剖腹后在十二指肠处向下开口插管结扎，于回盲瓣上端5厘米处的一段回肠上用家兔在体肠悬吊法测定药物对肠蠕动功能的影响，先记录空腹时蠕动的蠕动波3分钟，然后由十二指肠注入生理盐水6.5毫升/公斤，15分钟后再记录肠蠕动波3分钟，最后每隔15分钟依次注入气滞胃痛冲剂小、中、大剂量，胃苏和普瑞博思，分别记录肠蠕动的波数及波幅。(所用药体积相同)

表1气滞胃痛冲剂对热板法致痛小鼠镇痛试验结果

*P＜0.05    **P＜0.01    与水对照组比较

与对照组比较

表3气滞胃痛冲剂对胃排空的作用

与水对照比较

表4气滞胃痛冲剂对肠推进功能的作用

与水对照比较

表5气滞胃痛冲剂对幽门结扎型溃疡的作用

**与水对照组比    P＜0.01

表6气滞胃痛冲剂对胃液分泌量的影响

**与水对照组比    P＜0.01

表7气滞胃痛冲剂对胃酸的作用

*P＜0.05    **P＜0.01    与对照组比较

表8气滞胃痛冲剂对大鼠胃蛋白酶活性的影响

*P＜0.05    **P＜0.01    与对照组比较

表9气滞胃痛冲剂对家兔肠蠕动的影响

波数与各组之间无差别

波幅与空腹对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结语：

本方由柴胡、枳壳、白芍、甘草、香附、延胡索等组成。

气滞胃痛，是胃脘痛的一个重要类型，中医学认为：忧思恼怒，气郁伤肝，肝木失于疏泄，横逆犯胃，气机阻滞因而发生疼痛。本方以疏肝理气为主，所谓“治肝可以安胃”。肝气调达，胃不受侮，胃气和降而疼痛自止。本方以柴胡为主药，调达肝气，疏理气滞，为疏肝解郁之要药；以香附、枳壳、白芍、甘草、延胡索为辅佐，香附协助柴胡疏肝解郁、理气止痛；枳壳理气宽中，消胀除满；前者以厥阴肝木为主，此以太阴脾土为主，延胡索为活血止痛之良药，既入血分，又入气分，既能行血中之气，又能行气中之血，气行血活，通则不痛；白芍补血敛阴，柔肝止痛，常与柴胡、香附等疏肝解郁药物同用，为治疗诸痛之良药，并可以防止理气药香燥伤阴之弊；甘草调和诸药为使，且和中益气，与白芍相配，调和肝脾，缓解疼痛。诸药相合，共同达到疏肝理气止痛的功效。

现代研究证明，方中的柴胡、甘草、延胡索对大鼠幽门结扎型溃疡有明显的抑制作用，对胃酸分泌有抑制作用，降低游离酸和总酸度，降低胃蛋白酶的活性、特别是柴胡科提高胃中的PH浓度，对抑胃酸更为明显。白芍、甘草有很好的解痉作用，抑制小肠的过度收缩，降低其紧张性。

本试验研究证明，气滞胃痛冲剂大、中、小三剂量在给药60-100分钟内对热板法致痛小鼠有显著的镇痛效果，大剂量优于中、小剂量。与胃苏比不仅起效时间提前，镇痛作用也优。从扭体法小鼠扭体次数分析，大、中、小三剂量都效果显著，与水对照组比较P＜0.01，与阳性对照药胃苏比差别不明显。

胃排空试验证明，气滞胃痛冲剂大、中两剂量抑制作用显著，小剂量无差别于胃苏比较无差异。肠推进试验表明气滞胃痛冲剂大、中、小三剂量均有显著的抑制作用，与水比较差别显著，与胃苏比较无差异，说明该药在胃肠功能亢进时可调节其功能，达到解痉镇痛之功效。

试验性溃疡及胃酸、胃蛋白酶的分析，气滞胃痛冲剂有抗溃疡，抑制胃液量，降低胃酸，降低胃蛋白酶活性的作用。

结果表明，肠的蠕动次数盐水和药物比较未见差异，但蠕动波幅药组明显增大。说明药物可增加蠕动的强度。气滞胃痛冲剂小、中、大剂量，胃苏和普瑞博思与盐水组比较波幅增大明显均P＜0.01。但三药之间比较波幅也有明显的差异，普瑞博思作用最强，气滞胃痛冲剂次之，胃苏第三。

气滞胃痛片主要药效学试验

摘要    气滞胃痛片具有显著的镇痛作用；明显抑制小鼠胃排空和肠推进作用；对大鼠幽门结扎型溃疡有明显的保护作用；对胃液分泌量、总酸排出量及胃蛋白酶活性均有显著的抑制作用。

试验目的    通过镇痛试验，胃肠功能试验以及胃溃疡动物模型验证气滞胃痛片与功能主治有关的主要药效。

试验材料

1、药物    气滞胃痛片，每素片重0.5g，相当于2g生药，由本溪第三制药厂提供，批号：990403。取素片适量加生理盐水配成所需浓度供灌胃用。胃复胶襄，每粒重0.25g，山东华鲁制药有限公司生产，批号：991105。

2、试剂    酚红，西安化学试剂厂生产，批号：990408。5％炭末混悬液，自制。氢氧化钠，乌鲁木齐化工厂出品，批号：991205。冰醋酸，沈阳市试剂一厂生产，批号：991109。

3、动物    Wistar大鼠，体重150-175g，雌雄各半，昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄兼用，均由沈阳药科大学动物室提供，合格证号：辽实动字033。

试验方法及结果

一、镇痛作用

1、对小鼠热板反应的影响

热板温度为(55±0.5)℃。选痛阈(舔后足)为10-30秒的雌性小鼠50只，体重(18±2)g随机分为5组，每组10只。即空白对照组(等容量水)、胃复胶襄组(1.04g/kg)和气滞胃痛片大、中、小三个剂量组(1.16g/kg、0.58g/kg)和0.29g/kg)。给药前测痛阈2次，取其均值作用为给药前的痛阈。然后按表1所示药物及剂量给药，用热板法测定小鼠给药0、30、60、90、120分钟的痛阈。结果见表1-1。

表1-1对热板法致痛小鼠镇痛试验(n-10，x±SD)

与对照组比较，*P＜0.05    **P＜0.01

结果表明，气滞胃痛片大、中剂量组与空白对照组比较，差异显著(P＜0.05，P＜0.01)，具有显著的镇痛作用。气滞胃痛片大剂量与胃复胶襄的作用相近。

2、对小鼠扭体反应的影响

取上述小鼠50只，雌雄各半，按体重和性别随机分为5组，每组10只，组别及剂量同上。灌胃给药40分钟后，每只小鼠腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2ml，即刻观察小鼠15分钟内扭体次数。结果见表1-2。

表1-2对醋酸致小鼠内脏痛镇痛作用试验(x±SD)

与空白对照组比较，**P＜0.01

结果表明，气滞胃痛片三个剂量均具有显著的抑制醋酸至小鼠内脏疼痛的作用。(P＜0.01)。

二、对胃排空的影响

取小鼠50只，雌雄各半，按体重和性别随机分为5组，每组10只。组别和剂量同试验一。然后开始灌胃给药，每天给药1次，连续给药5天，试验前动物禁食12h，不禁水。于末次给药45分钟后，每只灌胃酚红试剂(明胶3g、水50ml、0.05％酚红20ml)0.6ml。15分钟后取胃剪碎，置于20ml、0.1mol/L的NaoH溶液中，静置60分钟后，取其上清液5ml，加20％的三氯乙酸0.5ml，摇匀后离心，取上清液2ml，加3ml0.5mol/L的NaoH溶液，测定吸光度。结果见表2。

表2对胃排空作用的影响

与空白对照组比较，*P＜0.05    **P＜0.01

结果表明，气滞胃痛片大、中剂量具有显著的抑制小鼠胃排空作用，其作用优于胃复胶襄。

三、对肠推进运动的影响

取小鼠50只，分组及给药同前，每天给药1次，连续给药7天。试验前动物禁食24h，试验当日腹腔注射相同药物，20分钟后每只动物分别灌胃5％的炭末混悬液0.8ml，再过20分钟处死动物，用米尺测量炭末的推进距离，计算推进百分率。结果见表3。

表3对肠推进功能的影响(x±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05    **P＜0.01

结果表明，气滞胃痛片大，中剂量明显抑制小鼠小肠的推进运动(P＜0.05，P＜0.01)，其炭末推进率与胃复胶囊相比无明显差异。

四、对大鼠幽门结扎型溃疡的作用

取体重(150-175)g大鼠50只，雌雄各半，按体重和性别随机分5组，每组10只。即空白对照组(等容量水)、胃复胶囊组(072g/kg)和气滞胃痛片大、中、小三个剂量组(0.80g/kg、040g/kg和0.20g/kg)。每天给药1次，连续给药7天，然后将大鼠分笼禁食48h。实验时，将大鼠用乙醚麻醉，固定在鼠板上，切开腹壁，暴露胃于切口，然后结扎幽门，即刻十二指肠给药，剂量用前。术后缝合腹壁切口，动物禁食禁水18小时后处死，打开腹腔将胃取出。沿胃大弯切开胃壁，洗净内容物，将胃壁展开，固定于蜡板上。然后测量溃疡面积的最大纵径和横经，按公式计算溃疡面积，求出溃疡指数及愈合率。结果见表4。

表4对幽门结扎型溃疡的作用(x±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05    **＜0.01

结果表明，气滞胃痛片大、中剂量组的溃疡指数明显低于空白对照组，具有显著的抗溃疡作用，且剂量增大药效增强。

五、对胃液生化药理学的影响

取上述幽门结扎动物，摘取全胃，倾出胃内容物收集于刻度离心管中，记录胃液量，1500rpm速度离心10分钟。取上清胃液1m l，加酚红指示剂1滴，用0.01mol/LNaOH滴定，直至胃液先呈黄色，后转为红色2秒内不消失为终点，记录用去的NaoH溶液量，计算胃液总酸度及1小时总酸排出量[总酸度mmol/L＝耗去的NaoH溶液量；1小时总酸排出量mmol/L＝(总酸度×胃液量)/2]。采用改良安宋(Anson)氏法，将待测的胃液用0.04mol/l的HCl溶液稀释50倍，然后测胃蛋白酶活性。结果见表5。

表5对胃液分泌量及其成分的影响(x±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05    **P＜0.01

结果表明，气滞胃痛片大，中剂量组与空白对照组比较差异显著(P＜0.05，P＜0.01)，而小剂量组差异不显著。说明本品具有明显的抑制胃液分泌，降低胃酸及胃蛋白酶活性的作用，胃复胶囊也有上述作用。

试验结论

气滞胃痛片具有明显的镇痛作用(热板法和扭体法实验)；明显抑制小鼠胃排空和小肠推进作用；减少胃液分泌，降低胃液酸度及胃蛋白酶活性；对大鼠幽门结扎型溃疡有明显的保护作用。

参考文献

1、陈奇主编：中药药理研究方法学，北京：人民卫生出版社，1993：462

2、徐淑云等：药理实验方法学，北京：人民卫生出版社，1982：849

气滞胃痛颗粒治疗胃痛气滞证397例临床观察总结

气滞胃痛颗粒是由辽宁本溪第三制药厂生产的中药复方制剂，自八十年代开发研制生产以来，在全国各地被广泛应用，深受患者的好评。1998年列入国家基本药物目录，2000年被劳动和社会保障部列为“医保”用药。为了进一步考察该药疗效的可靠性及不良反应，进行社会性考察和评价，中国中医药学会内科脾胃病专业委员会根据有关方面的要求，组织全国九家三级甲等中医院的脾胃病专家于2000年6-8月对气滞胃痛颗粒治疗胃痛气滞证进行了III期临床研究，取得了较满意的效果，现总结如下

资料和方法

1一般资料

533例胃痛患者来自九家三级甲等中医院消化科专科门诊和病房。经纤维胃镜和钡餐造影检查诊断为慢性浅表性胃炎396例，慢性萎缩性胃炎31例，浅表萎缩性胃炎9例，胃溃疡26例，十二指肠球溃疡69例，复合性溃疡1例，胃痉挛1例。随机分为两组。气滞胃痛颗粒治疗组397例，男209例，女188例；年龄19-65岁；病程最长18年，最短1周。胃苏颗粒对照组136例，男70例，女66例；年龄20-63岁；病程最长20年，最短1月。所有病人皆以胃痛为主要临床表现，两组间一般情况无明显差异，具有可比性。

2西医诊断和中医诊断辨证标准：参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》

2.1西医诊断标准：所有病例经胃镜和病理确诊

2.2中医胃痛诊断及辨证标准

2.2.1中医胃痛诊断标准

(1)胃脘部疼痛及胃肠病症状

(2)有反复发作史

(3)发病前多有明显诱因

上述(1)必须具备，并应兼具其余1-2项，即可诊断。

2.2.2胃痛气滞证诊断标准

主症：

胃脘胀痛，攻窜两胁，得嗳气或矢气则舒，舌苔白，脉弦。

次症：

(1)遇恼怒复发或加重

(2)胸闷食少，嗳腐吞酸

(3)大便成形，排便不畅

上述主症必须具备，并应兼具次症2项以上，即可诊断为胃痛气滞证。

2.3病例纳入标准及病例排除标准

凡符合前项中西医诊断标准而又自愿受试者，均可纳入III期临床试验范围。有下列情况者属于排除病例：

(1)恶性肿瘤及具有外科情况者

(2)年龄在18岁以下或65岁以上、妊娠或哺乳期妇女、药物过敏者

(3)胃痛合并有心血管病、肝病、肾病等严重原发性疾病者、精神病患者

(4)不符合纳入标准、末按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者

3观察方法

3.1观察药物及方法

气滞胃痛颗粒由辽宁本溪第三制药厂生产提供(批号：20000146)，每次1袋，每日3次。胃苏颗粒由扬子江制药股份有限公司出品，每次1袋，每日3次。均4周为1疗程，治疗期间停服任何胃病治疗药物，饮食、工作照常。

3.2观察项目

3.2.1临床疗效观察

主要观察胃痛中医证候疗效，设计统一的观察表格。大约1/2的病例同时观察了其止痛起效时间。参照《中药新药临床研究指导原则》，将症状分为轻、中、重三级，按中医主症、次症分别计分，主症按其轻中重分别计2、4、6分；次症按其轻中重分别计1、2、3分；无症状则记0分：苔白、脉弦有则分别计2分，无则计0分。部分慢性胃炎及全部消化性溃疡同时观察治疗前后胃镜下胃粘膜变化。

3.2.3安全性及副反应观察

观察血尿便常规、心肝肾功能以及服药过程出现的副反应。

4疗效评定标准

4.1胃痛中医疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》及中国中医药学会内科脾胃病专业委员会第十二次会议制定的“脾胃疾病证候分级及疗效评定标准”而制定。

临床治愈：胃痛消失，治疗后证候积分为零

显效：胃痛消失或明显减轻，治疗后证候积分减少大于2/3

有效：胃痛减轻，治疗后证候积分减少大于1/3

无效：胃痛无减轻甚或加重，治疗后证候积分减少小于或等于1/3

4.2胃炎及溃疡病的疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》

近期临床痊愈：溃疡愈合或炎症完全消失，主症、次症基本消失

显效：溃疡基本愈合，或炎症范围缩小2/3以上，主症、次症明显减轻

有效：溃疡面缩小50％以上，主症、次症减轻

无效：溃疡面或炎症面缩小不及50％，主症、次症减轻不及一级

2气滞胃痛颗粒止痛起效时间：见表2

表2气滞胃痛颗粒止痛起效时间

()内为起效例数所占总数的百分率

3胃痛西医病种疗效：见表3、表4

表3慢性胃炎疗效比较

两组疗效比较无明显差异，P＞0.05

表4溃疡病的疗效比较

两组疗效比较无明显差异，P＞0.05

4毒副作用

所有病例治疗前后，血尿便常规及心肝肾功能检查均未发现明显异常，397例治疗病人服用气滞胃痛颗粒过程中未出现不良反应。

结论

1中国中医药学会内科脾胃病专业委员会组织委员所在单位(9个三级甲等中医院)，用辽宁本溪第三制药厂生产的气滞胃痛颗粒治疗胃痛气滞证397例，获得中医疗效临床治愈79例(占19.9％)、显效140例(占35.26％)、有效143例(占36.2％)、无效35例(占8.82％)，总有效病例数362例，总有效率91.12％，疗效满意。60％以上的病例胃痛的止痛起效时间都在1天以内。同时，对西医的不同病种慢性胃炎、溃疡病也具有较好疗效。

2III期临床观察主要看毒副反应。从气滞胃痛颗粒治疗胃病气滞证397例一个疗程观察，未发现明显毒副作用。

3III期临床观察结果表明：气滞胃痛颗粒治疗胃痛气滞证，疗效稳定可靠，未发现毒副反应。

气滞胃痛片III期临床观察报告

气滞胃痛片是中国中医药学会脾胃病专业委员会同本溪第三制药厂于八十年代研制开发的治疗胃脘痛气滞证的三类药。为了进一步观察本药的临床疗效和安全性，特进行III期临床验证，现将结果报告如下。

一、病例选择

(一)诊断标准

1.中医胃脘痛诊断标准(按照《中药新药临床研究指导原则》)^[1]

①胃脘部疼痛及肠胃病症状；

②有反复发作史；

③发病前多有明显诱因。

上述①必须具备，结合2-3项中某一项，即可诊断为胃脘痛。

2.中医证型诊断标准(《中药新药临床研究指导原则》)

气滞证

主症：胃脘胀痛，攻窜两胁，得嗳气或矢气则舒，舌苔白，脉弦。

次症：①遇恼怒复发或加重；

②胸闷食少，嗳腐吞酸；

③大便成形，排便不畅。

上述主症必须具备，并应兼有次症2项以上，即可诊断为气滞证。

3.西医浅表性胃炎、消化性溃疡诊断标准

按照卫生部《中药新药临床研究指导原则》规定的诊断标准。

(二)病例纳入标准

凡符合前项中西医诊断标准而又自愿受试者，均可纳入临床试验范围。

(三)排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)

1.恶性肿瘤及具有外科情况者；

2.年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女、药物过敏者；

3.胃痛合并有心血管病、肝病、肾病等严重原发性疾病及精神病患者；

4.不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者。

二、观察方法

1.观察对象

凡是中医辨证为胃脘痛气滞证者，又经纤维胃镜或上消化道钡餐造影检查明确诊断为胃痉挛、浅表性胃炎、溃疡病等疾病，均可纳入临床试验。

2.分组方法

气滞胃痛片未设对照组。

3.治疗方法

气滞证用气滞胃痛片治疗。每次4片，开水冲服，一日3次。

4.疗程

以4周为一个疗程，疗程结束后判定疗效。

5.观察要求

消化科门诊与住院的胃脘痛气滞证病例均可观察，但自观察即日起，停服其他中西药；每周记录一次病情，指定专人负责临床试验。按观察方案认真书写观察病例。

三、观察指标

(一)安全性观察指标

1.一般体检项目；

2.血、尿、便常规化验；

3.心、肝、肾功能检查。

(二)疗效性观察指标

1.胃镜或上消化道钡餐检查；

2.HP检查；

3.胃排空试验；

四、疗效判定标准

(一)胃痛的疗效判断标准

近期痊愈：主症、次症消失，X线钡餐或胃镜复查正常。

显效：主症、次症明显减轻(由+++→+或++→0)；X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

有效：主症、次症减轻(由++→+或+→0)；X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

无效：主症、次症、理化检查无变化。

(二)中医证候疗效判定标准

临床治愈：主症与次症全部消失。

显效：主症与次症均有明显改善(+++→+，或++→0)

有效：主次症均有改善(+++→++或++→+或+→0)

无效：主次症均无改善。

(三)胃炎、溃疡病疗效判定标准(参照卫生部《中药新药指导原则》)

近期临床痊愈：溃疡愈合或炎症完全消失，主症、次症基本消失。

显效：溃疡基本愈合或炎症范围缩小2/3以上，主次症明显减轻(由+++→+或+→0)。

有效：溃疡而缩小50％以上，主次症减轻(+++→++或++→+或+→0)。

无效：溃疡面或炎症面缩小不及50％，主次症减轻不及一级。

(四)HP疗效评定标准[参照1990年全国HP专题学术讨论会确定标准]^[2]

HP清除：尿素酶试验和涂片苏木精一伊红染色结果均阴性。

有效：菌量由+++/++变为+/±。

无效：两项检查结果无变化。

(五)胃排空试验疗效评定标准^[3]

胃排空正常：X线钡餐造影后3小时无钡剂残留。

胃排空异常：X线钡餐造影后3小时仍有钡剂残留。

(六)中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准    见表1。

表1中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准

五、临床试验资料的处理与总结

在试验结束后，收集所有观察表，并附典型病例，汇总后将病例输入计算机，建立数据库，进行统计学处理与分析，对气滞胃痛片的疗效和安全性作出客观评价。

统计学方法：分类资料用X²检验和四格表确切概率计算法，配对两样本等级资料比较用Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本等级资料比较用mann-whitney秩和检验，两样本均数比较用t检验，配对资料比较用配对t检验。

六、不良反应观察：

1.方法：临床试验期间详细记录不良反应表现、种类、发生时间、持续时间、表现程度、处理意见及结果。

2.不良反应观测主要项目：

(1)过敏反应：包括皮肤、粘膜反应；

(2)心脏功能：主要检查ECG；

(3)肝功能：查T-BIL、ALT、AST；

(4)肾功能：查BUN：

(5)血、尿、便常规。

3.不良反应处理：

轻度不良反应表现不随意投用对症药物，中度以上者可在短期内投用对症治疗药物处理，若症状不能缓解或继续加重者，作为剔除病例，并记录不良反应情况。

七、一般资料

选择合格受试者257例，门诊193例，住院病人64例。其中男145例，女112例，男女之比为1.29∶1；年龄最小19岁，最大64岁，平均41.5岁；病程最短1个月，最长11年。西医诊断为慢性胃炎216例，溃疡病41例；中医辨证均属气滞证；其中胃镜诊断152例，钡餐造影诊断105例。在检查胃镜时查HP；在钡餐造影时检查胃排空功能。

八、观察结果

1.胃痛疗效    见表2

由表2可见，近期痊愈率为27.24％，显效率为39.3％，总有效率为91.83％。

2.证候疗效    见表3

由表3可见，证候临床治愈率为33.07％，显效率为42.02％，总有效率为95.33％。

3.胃炎、溃疡病疗效统计    见表4

由表4可见，胃炎、溃疡病近期临床痊愈率为28.79％，显效率为38.91％，总有效率为93％。

4.胃炎与溃疡病疗效比较    见表5

经统计学处理，慢性胃炎与溃疡病之间疗效有显著性差异(P＜0.01)，表明气滞胃痛片对慢性胃炎疗效优于溃疡病。

5.治疗前后胃镜下疗效结果    见表6

由表6可见，治疗后胃镜下疗效中，痊愈显效率为69.13％，总有效率为91.95％。

6.治疗后X线钡餐造影疗效结果    见表7

由表7可见，钡餐造影下疗效中，痊愈显效率为65.74％，总有效率为94.44％。

7.治疗后HP疗效情况    见表8

由表8可见，气滞胃痛片对HP根除率为29.09％，总有效率为60％。

8.治疗前后胃排空功能改善情况    见表9

由表9可见，气滞胃痛片恢复胃排空功能疗效显著，复常率为65.59％。

9.治疗前后症状积分情况    见表10

由表10可见，治疗前后症状积分有显著性差异(P＜0.01)，表明气滞胃痛片能够明显改善患者的临床症状。

10.症状起效及消失时间    见表11。

11.治疗前后主要症状体征变化比较    见表12

经Wilcoxon符号秩和检验法验证，治疗后各种症状、体征均有显著改善(P＜0.01)。

12.治疗前后安全性检测    见表13

由表13可见，治疗后全部患者血、尿、大便常规及心、肝、肾功能均无异常变化。

13.不良反应观察：未发现任何不良反应。

九、疗效分析

气滞胃痛片治疗胃脘痛气滞证的痊愈显效率为66.54％，总有效率为91.83％；对证候的治愈显效率为75.1％，总有效率为95.33％；对胃炎、溃疡病的痊愈显效率为67.7％，总有效率为93％。

气滞胃痛片治疗慢性胃炎痊愈显效率69.44％，总有效率为94.91％；治疗溃疡病痊愈显效率为58.64％，总有效率为82.93％。经统计学处理，两者有显著性差异(P＜0.01)，表明气滞胃痛片对慢性胃炎疗效优于溃疡病。

治疗后，胃镜下痊愈显效率为69.13％，总有效率为91.95％；钡餐造影痊愈显效率为65.74％，总有效率为94.44％。

气滞胃痛片对HP根除率为29.09％，总有效率为60％；胃排空复常率为65.59％。

气滞胃痛片治疗胃痛起效时间为8.82±5.77天，消失时间为25.65±7.14天；对主要症状胃脘胀痛、攻窜胁痛、暖气、矢气症轻、嘈杂泛酸、恼怒痛重、大便不畅等的好转率分别为96.11％、96.5％、94.4％、94.84％、94.49％、96.36％、96.02％。

安全性检测结果表明，患者治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能(BUN)、心电图检测结果均未见异常，也未发现任何不良反应。

结论

气滞胃痛片对胃脘痛气滞证有较好的临床疗效，可有效缓解胃痛及相关症状、体征，能够消除胃部炎症，促使溃疡愈合，恢复胃排空功能，并有抑制HP作用。临床应用安全，未发现任何毒副作用。

参考文献

1中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则第一辑1993.74-78

2戴建林、钟青英、叶祚泉等.灭幽灵治疗消化性溃疡伴幽门螺杆菌阳性(郁热证)80例临床疗效观察，中国中西医结合脾胃杂志，1995，3(2)：79

3于皆平、沈志祥、罗和生.实用消化病学.北京科学出版社，1999.188-190.

具体实施方式

实施例1

柴胡36                甘草或炙甘草20    香附或炙香附40

延胡索或炙延胡索40    白芍48            枳壳40

按常规方法制成中药制剂。

实施例2

柴胡80                甘草或炙甘草40    香附或炙香附90

延胡索或炙延胡索90    白芍120           枳壳90

制备方法如下：

1.取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去。

2.其余柴胡等四味加水煎煮两次，第一次1小时，第二次0.5小时。

3.合并1，2项煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏。

4.取清膏，加辅料如糖粉或糊精，混匀制成颗粒，干燥，喷入挥发油。即得本发明颗粒剂。

实施例3

柴胡90                甘草或炙甘草50     香附或炙香附45

延胡索或炙延胡索100   白芍120            枳壳40

制备方法如下：

1.取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去。挥发油加入倍他环糊精、水包合1小时，备用。

2.其余柴胡等四味加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时。两次滤液与1中的备用药液合并。

3.浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏，加入包合物混匀备用。

4.取混合膏，加糊精和阿司帕坦，喷雾造粒，整粒，即得本发明无糖型颗粒剂。

实施例4

柴胡70                甘草或炙甘草60    香附或炙香附120

延胡索或炙延胡索80    白芍150           枳壳100

按如下方法制备片剂：

1.取延胡索组方量的15％，白芍组方量的20％粉碎成细粉。

2.取余下的药材，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，同时收集挥发油，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏。

3.取清膏加上述细粉混匀，减压或喷雾干燥，加辅料适量，混匀，制粒，压片，包糖衣，即得。

实施例5

柴胡50                甘草或炙甘草40    香附或炙香附100

延胡索或炙延胡索40    白芍70            枳壳50

按如下方法制备胶囊剂：

1.取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去。

2.其余柴胡等四味药材加水煎煮两次，第一次煎煮1小时，第二次煎煮2小时，合并1、2项煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏。

3.浸膏加入糊精喷雾干燥制成浸膏粉，喷入挥发油，混匀，填充胶囊，泡罩包装，即得本发明胶囊剂。

实施例6

柴胡100                甘草或炙甘草60    香附或炙香附120

延胡索或炙延胡索120    白芍150           枳壳120

按如下方法制备微丸胶囊剂

1.取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去。

2.按挥发油∶倍他环糊精＝1∶6，胶体磨法包合1小时，干燥，得挥发油包合物，备用。

3.其余柴胡等四味药材加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并1、2项煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.19-1.25(50℃)的清膏，备用。

4.以糊精为底粉，取其清膏，加入挥发油包合物，制备微丸，包衣，充填胶囊，即得。

实施例7

柴胡90                 甘草或炙甘草50    香附或炙香附45

延胡索或炙延胡索100    白芍120           枳壳40

按如下方法制备速溶分散片：

1取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去。挥发油加入倍他环糊精、水包合1小时，备用。

2其余柴胡等四味加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时。两次滤液与1中的备用药液合并。

3浓缩至相对密度为1.10-1.30(50℃)的清膏，加入包合物混匀备用。

4取混合膏加辅料压片，即得速溶分散片。

Claims (19)

1. 一种治疗气滞胃痛的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡36          甘草20         香附40

延胡索40        白芍48         枳壳40。

2. 一种治疗气滞胃痛的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡80           甘草40        香附90

延胡索90         白芍120       枳壳90。

3. 一种治疗气滞胃痛的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡70           甘草60           香附120

延胡索80         白芍150          枳壳100。

4. 一种治疗气滞胃痛的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡90          甘草50         香附45

延胡索100       白芍120        枳壳40。

5. 一种治疗气滞胃痛的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的辅料制备而成的：

柴胡50          甘草40          香附100

延胡索40        白芍70          枳壳50。

6. 根据权利要求1-5任一所述的中药，其特征在于：其中的甘草为炙甘草。

7. 根据权利要求1-5任一所述的中药，其特征在于：其中的香附为炙香附。

8. 根据权利要求1-5任一所述的中药，其特征在于：其中的延胡索为炙延胡索。

9. 根据权利要求1-5任一所述的中药，其特征在于：其中的辅料为淀粉、糊精、β-环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、阿司帕坦、甜菊甙、微粉硅胶、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

10. 根据权利要求1-5任一所述的中药，其特征在于：该中药为颗粒剂、片剂、胶囊剂、微丸或速溶分散片。

11. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去；

2)、其余柴胡、延胡索、白芍和甘草四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时；

3)、合并1)和2)煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏；

4)取清膏，加辅料，混匀制成颗粒，干燥，喷入挥发油，即得颗粒剂。

12. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去，在挥发油中加入β-环糊精、水包合0.5-4小时，得包合物，备用；

2)、将柴胡、延胡索、白芍和甘草四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，两次滤液与1)中的备用药液合并；

3)、浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，加入包合物混匀备用；

4)、取混合膏，加糊精和阿司帕坦，制成颗粒，即得颗粒剂。

13. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取延胡索量5％-20％，白芍量10％-35％粉碎成细粉；

2)、取余下的药材，加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至浓膏，喷雾干燥；

3)、干燥粉加生药粉，辅料适量，压片，包薄膜衣，即得片剂。

14. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去；

2)、其余柴胡、延胡索、白芍和甘-草四味药材加水煎煮两次，第一次煎煮0.5-4小时，第二次煎煮0.5-3小时，合并1)和2)的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏；

3)、清膏加入辅料喷雾干燥制成浸膏粉，喷入挥发油，混匀，填充，即得胶囊剂。

15. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去；

2)、按挥发油∶β-环糊精＝1∶4-10，胶体磨法包合0.5-3小时，得挥发油包合物，备用；

3)、其余柴胡、延胡索、白芍和甘草四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次0.5-3小时，合并1)和2)的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，备用；

4)、将清膏喷雾干燥制成清膏粉，加入固体挥发油包合物，混匀，填充，即得胶囊剂。

16. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附提取挥发油，药液备用，药渣弃去；

2)、按挥发油∶β-环糊精＝1∶4-10，胶体磨法包合0.5-3小时，得挥发油包合物，备用；

3)、其余柴胡、延胡索、白芍和甘草四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次加0.5-3小时，合并1)和2)的煎液，离心，取离心后的药液浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，备用；

4)、以辅料为底粉，取其清膏，加入挥发油包合物，制备微丸，包衣，充填胶囊，即得。

17. 根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于其中的辅料为β-环糊精、糊精、微晶纤维素、或淀粉。

18. 权利要求10所述中药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)、取枳壳、香附2味药材，提取挥发油，药液备用，药渣弃去，在挥发油中加入β-环糊精、水包合0.5-4小时，得包合物，备用；

2)、将柴胡、延胡索、白芍和甘草四味药材加水煎煮两次，第一次0.5-4小时，第二次加0.5-3小时，两次滤液与1)中的备用液合并；

3)，浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，加入包合物混匀备用；

4)、取混合膏加辅料压片，即得速溶分散片。

19. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于其中的辅料为淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素钠。