CN106466326A - 特女贞苷及其组合物和药物制剂在降脂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了特女贞苷及其组合物和药物制剂在降脂中的应用，该降脂药物包括活性成分特女贞苷，还可以包括洛伐他汀，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。本发明证实特女贞苷具有降脂的作用，包括降低血脂和肝脏脂肪，且和洛伐他汀联用后效果更优，二者存在协同作用，可以用于治疗高脂血症和非酒精性脂肪肝。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及药物的新用途，具体涉及特女贞苷及其组合物和药物制剂在降脂中的应用。
背景技术
血浆中主要血脂成分包括胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)。其中低密度脂蛋白是引起血管阻塞和冠心病及中风的罪魁祸首，所以被称为“坏胆固醇”。高密度脂蛋白则可以将低密度脂蛋白从血液中运回肝脏，降低血中低密度脂蛋白的水平并防止它在血管壁沉积。高密度脂蛋白还可以携带血液中1/4-3/4的胆固醇。此外，高密度脂蛋白还可能将过多的胆固醇从动脉粥样斑块中移走，所以被称为“好胆固醇”。
高脂血症是指血脂水平过高而直接引起的系列危害人体健康的疾病。全身动脉粥样硬化、肾功能衰竭等都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑中风、冠心病、心肌梗死等疾病的重要危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血乃至失明、周围血管病变、高尿酸血症。脂肪肝就是因为肝细胞内脂肪堆积过多导致，正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征，也是一种临床常见病症。
女贞子是一味补肾滋阴、养肝明目的中药，可治肝肾不足、头晕耳呜、头发早白及两目昏糊等病症。女贞子中所含成分极为复杂，包括女贞苷、槲皮素、齐墩果酸(oleanolicacid)、大波斯菊苷(cosmossin)、木犀草素(luteolin)、丁香苷(syringin)、熊果酸(ursolic acid)、芹菜素-6″-O-乙酰-7-O-β-D、特女贞苷等。
目前尚未见有关特女贞苷在降脂方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供特女贞苷及其组合物和药物制剂在降脂中的应用，包括降低血脂和肝脏脂肪，进而治疗高脂血症和非酒精性脂肪肝。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种用于降脂的药物，活性成分包括特女贞苷。
优选地，活性成分还包括洛伐他汀，为特女贞苷与洛伐他汀的组合物。
优选地，活性成分洛伐他汀与特女贞苷的物质的量之比为1:30-1:10。
上述药物在治疗高脂血症方面的应用。
上述药物在治疗非酒精性脂肪肝方面的应用。
一种用于降脂的药物制剂，包括上述活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
优选地，所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。
上述药物制剂在治疗高脂血症方面的应用。
上述药物制剂在治疗非酒精性脂肪肝方面的应用。
本发明的有益效果：
本发明证实特女贞苷具有降脂的作用，包括降低血脂和肝脏脂肪，且和洛伐他汀联用后效果更优，具有协同作用，可以用于治疗高脂血症和非酒精性脂肪肝。
附图说明
图1为小鼠肝脏切片(a为正常对照组；b为模型组；c为洛伐他汀组；d为特女贞苷组)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明的技术方案。
实施例1：特女贞苷的降脂作用
实验动物及方法
C57BL小鼠，SPF级，雄性，体重(20±2)g，随机分成两组，第一组14只，为正常对照组，给与正常饲料，其余小鼠(34只)用于制造高脂模型，给与高脂饲料(基础饲料加入20％猪油，1.25％胆固醇，0.5％的胆酸钠)，均自由摄食、饮水。连续喂养8周后，从正常对照组和造模小鼠中分别处死4只，比较两组小鼠的血清和肝脏生化指标，以及肝脏组织病理切片，判断模型是否建立成功。将造模成功小鼠30只随机分为3组，模型组(10只)，特女贞苷组(10只)，阳性对照组(洛伐他汀组10只)，连续灌胃给药6周。给药期间，除正常对照组给予标准饲料饲养外，其余各组继续给予高脂饮食，直到实验结束。特女贞苷组在高脂饮食同时采用口服灌胃(50mg/kg/d)方式给药，阳性对照组在高脂饮食同时采用口服灌胃洛伐他汀(15mg/kg/d)方式给药。
观察指标
1、动物行为：实验动物在SPF动物房中饲养，12h光照12h黑夜，自由饮食饮水，实验期间动物状态正常。
2、肝功能相关指标：血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。
3、血脂相关指标：TC、TG、HDL-c、LDL-c。
4、病理学检查：肝脏HE染色。
实验结果
如表1所示，与正常对照组相比，模型组总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白均明显升高，说明高脂模型造模成功。与模型组相比，洛伐他汀组和特女贞苷组总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白均明显降低，高密度脂蛋白明显升高，说明特女贞苷能显著降低高脂模型小鼠的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，并升高其高密度脂蛋白，具有与阳性药洛伐他汀相似的降脂效果，从而可以用于治疗高脂血症。
血浆中天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)是评价肝功能的重要指标。如表2-4和图1所示，与正常对照组比，模型组小鼠血浆中冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)含量显著升高，肝脏重量明显升高，且肝脏中甘油三酯和胆固醇明显升高，病理切片显示肝脏脂肪变性严重，说明模型组呈现明显的脂肪肝变性。与模型组相比，洛伐他汀组和特女贞苷组小鼠血浆中冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)含量和肝脏重量显著降低，且肝脏中甘油三酯和胆固醇含量明显降低，病理切片显示肝脏脂肪变性得到明显改善。这些结果表明，特女贞苷可以用于治疗非酒精性脂肪肝。
表1各组小鼠血脂指标的变化
表2各组小鼠丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的变化
表3各组小鼠肝脏重量的变化
| 组别 | 肝脏重量(g) |
| 正常对照组 | 0.857±0.11 |
| 模型组 | 1.05±0.13## |
| 洛伐他汀组 | 0.93±0.096* |
| 特女贞苷组 | 0.89±0.08** |
表4各组小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇含量变化
| 组别 | 甘油三酯(mg/g) | 胆固醇(mg/g) |
| 正常对照组 | 26.54±4.36 | 2.72±0.72 |
| 模型组 | 70.52±7.53## | 17.19±3.17## |
| 洛伐他汀组 | 48.49±5.00** | 11.78±2.60** |
| 特女贞苷组 | 60.21±12.14* | 12.47±4.65* |
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
实施例2：特女贞苷和洛伐他汀联合降脂作用
在动物实验确认了特女贞苷的降脂作用后，发明人继续研究了特女贞苷是否和临床上常用的降脂药物洛伐他汀存在协同降脂作用。肝脏是脂质合成的器官，我们将肝细胞(LO2)饥饿6小时，然后给予药物处理18h，以肝细胞中脂质含量为药效指标。
细胞中胆固醇和甘油三酯含量的测定方法如下：
采用北京普利莱基因技术有限公司的细胞和组织胆固醇、甘油三酯测定试剂盒测定肝细胞中胆固醇和甘油三酯的含量，具体步骤如下：
(1)弃去上清，PBS润洗2次，胰酶37℃消化2min。
(2)PBS吹打均匀后，转移至EP管中，2500rpm 4℃离心5min，收集细胞。
(3)加入甘油三酯或胆固醇裂解液冰上裂解10min。
(4)12000rpm离心10min,取上清10μL采用BCA法测定蛋白含量。
(5)对于胆固醇测定，取30μL至96孔板中，加入200μL胆固醇测定反应液(北京普利莱基因技术有限公司)，37℃反应5min，546nm处测定吸光度。
(6)对于甘油三酯的测定，取步骤3中的上清液，70℃加热10min，5000rpm离心2min，取上清加入甘油三酯测定反应液(北京普利莱基因技术有限公司)37℃反应5min，546nm处测定吸光度。
相对胆固醇或甘油三酯含量计算公式如下：
以Median-effect Principle(中效原理)为评价基础，应用CombiDrug统计合用指数(CI)用于定量评价两药之间是协同、拮抗或相加关系是目前评价协同作用的常用方法。
具体步骤如下：药物作用效应(fa)即脂质含量，根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，两边取对数logfa/fu＝mlogD-mlogDm，设a＝-mlogDm，b＝m，x＝logD，y＝logfa/fu，代入中效方程式得y＝bx-a；其中fa为药物作用效应，fu＝1-fa，D为药物浓度，m为斜率，Dm为中效浓度，即0.5效应时的药物浓度。依上述公式，计算出两种药单用及合用时各自的中效浓度Dm(logDm＝-a/m)，再计算出单用及两药合用时在各种效应时所需的药物浓度[D＝Dm(fa/fu)1/m]，可计算出两药合用的合用指数[CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2)/(DX1DX2)，D1、D2为两药合用时产生X效应时两药各自所需浓度，DX1、DX2为两药单独使用时产生X效应时两药各自浓度。α＝0为两种相互排斥性药物，α＝1为两种相互作用非排斥性药物。因洛伐他汀和特女贞苷作用机制不同(洛伐他汀降脂机制为抑制HMG-CoA还原酶的活性，而发明人前期研究发现特女贞苷对HMG-CoA还原酶无明显抑制作用，故降脂机制不同)，故本实验中取α＝0。当CI<1，两药合用效应为协同；CI＝1，两药合用效应相加；CI>1，两药合用效应拮抗。经过分析，本发明的药物组合物具有良好的协同作用，具体见表5-8。根据Median-effectPrinciple评价效应的原则，即CI指数<0.1时具有很强的协同作用；CI指数为0.1-0.3时为强协同效应；CI指数为0.3-0.7具有协同效应；CI指数为0.7-0.85具有中度协同效应；CI指数为0.85-0.90区间时具有弱协同效应；CI指数为0.90-1.10区间时具有近叠加效应(Nearly additive)；CI指数>1.10及以上时具有拮抗效应。由表5-8可见，洛伐他汀和特女贞苷配伍具有协同效应；尤其是当两者的摩尔浓度比为1:30-1:10配伍时具有良好的协同效应，当两者的摩尔浓度比为1:10时协同效应最强。
表5不同浓度洛伐他汀和特女贞苷单用及合用对肝细胞胆固醇相对含量的效应
表6不同浓度洛伐他汀和特女贞苷合用指数(CI值，基于肝细胞胆固醇)
| 洛伐他汀和特女贞苷比例 | CI值 |
| 1:100 | 0.74761 |
| 1∶30 | 0.59350 |
| 1∶10 | 0.41303 |
| 1∶3 | 0.76517 |
| 1∶1 | 0.85561 |
表7不同浓度洛伐他汀和特女贞苷单用及合用对肝细胞甘油三酯相对含量的效应
表8不同浓度洛伐他汀和特女贞苷合用指数(CI值，基于肝细胞甘油三酯)
| 洛伐他汀和特女贞苷比例 | CI值 |
| 1∶100 | 0.99152 |
| 1∶30 | 0.89428 |
| 1∶10 | 0.62856 |
| 1∶3 | 0.80133 |
| 1∶1 | 0.84303 |
实施例3：制剂实例
特女贞苷片剂
特女贞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
特女贞苷胶囊
特女贞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
特女贞苷注射液
特女贞苷47mg，注射用氯化钠7mg。
制备工艺：取特女贞苷加1.9mL注射用水溶解，加入注射用氯化钠至等渗，调节pH值至7-7.1，滤过，冷藏24小时，加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。
特女贞苷和洛伐他汀复合片剂
特女贞苷10mg，洛伐他汀1mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷和洛伐他汀加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片。
特女贞苷的食品制剂
干酵母5g、温水90ml、水少许、面粉150g、特女贞苷5mg，植物油10g、低钠盐少许
饼干做法：把酵母撒在温水里搅拌倒溶化，加入特女贞苷。加入面粉搅拌，再加入植物油，揉成光滑的面团；面团制成0.2cm厚的薄片；压出造型，刺洞，表面撒上水，撒上一点低钠盐，室温发酵10分钟；烤箱预热120度，放在上层，烤约10分钟。
本发明证实特女贞苷具有降脂的作用，包括降低血脂和肝脏脂肪，且和洛伐他汀联用后效果更优，具有协同作用，可以用于治疗高脂血症和非酒精性脂肪肝。
上述实施例的作用仅在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种用于降脂的药物，其特征在于：活性成分包括特女贞苷。
2.根据权利要求1所述的用于降脂的药物，其特征在于：活性成分还包括洛伐他汀，为特女贞苷与洛伐他汀的组合物。
3.根据权利要求2所述的用于降脂的药物，其特征在于：活性成分洛伐他汀与特女贞苷的物质的量之比为1:30-1:10。
4.权利要求1-3任一所述的药物在治疗高脂血症方面的应用。
5.权利要求1-3任一所述的药物在治疗非酒精性脂肪肝方面的应用。
6.一种用于降脂的药物制剂，其特征在于：包括权利要求1-3任一所述的活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。
7.根据权利要求6所述的用于降脂的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
8.根据权利要求6所述的用于降脂的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。
9.权利要求6所述的药物制剂在治疗高脂血症方面的应用。
10.权利要求6所述的药物制剂在治疗非酒精性脂肪肝方面的应用。
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