CN106466325B - 一种预防或治疗糖尿病的药物、组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防或治疗糖尿病的药物、组合物及其制剂，该预防或治疗糖尿病的药物包括活性成分特女贞苷，还可以包括格列美脲，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。本发明证实特女贞苷具有降血糖的作用，可以用于预防或治疗糖尿病，且和格列美脲联用后效果更优，二者存在明显的协同增效作用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及糖尿病预防或治疗药物的发现，具体涉及一种预防或治疗糖尿病的药物、组合物及其制剂。
背景技术
世界卫生组织2016年4月6日发布报告称，全球糖尿病患者人数已超过4亿人，大多数生活在发展中国家，2014年全球共有患者4.22亿人，约占全球人口8.5％，而1980年这一数字仅为1.08亿，约占全球人口4.7％。中国的糖尿病发病率也呈爆炸式增长。血糖超出理想值会增加心血管疾病和其他疾病的风险，这使得糖尿病成为威胁人类健康的重要疾病。2012年，糖尿病约导致全球150万人死亡。
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，分为I型、II型，I型糖尿病的发病原因主要是由于胰岛素分泌绝对缺少，II型糖尿病是从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的病理过程。因此，主要通过测定禁食血糖和口服糖耐量来诊断糖尿病。胰岛素几乎是人体内惟一的降糖激素，而糖尿病患者都有不同程度的胰岛素不足，这就导致人体血糖升高，如果摄取的食物热量过多，餐后血糖就会陡然上升，加重胰岛β细胞增加负担，长期的高脂饮食引起肥胖导致胰岛素抵抗，加重患者本身对胰岛素不敏感，因此高脂饮食成为诱导糖尿病的经典模型之一。
西医目前常采用饮食、运动疗法以及磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、瑞格列奈、胰岛素等药物来治疗II型糖尿病，但仅噻唑烷二酮类可改善胰岛素抵抗。病人在用西药治疗的同时，又不断地出现动脉硬化、冠心病和高血压等并发症，因此迫切需要新的治疗药物。
女贞子是一味补肾滋阴、养肝明目的中药，可治肝肾不足、头晕耳呜、头发早白及两目昏糊等病症。女贞子中所含成分极为复杂，包括女贞苷、槲皮素、齐墩果酸(oleanolicacid)、大波斯菊苷(cosmossin)、木犀草素(luteolin)、丁香苷(syringin)、熊果酸(ursolic acid)、芹菜素-6″-O-乙酰-7-O-β-D、特女贞苷等。
目前尚未见有关特女贞苷在治疗糖尿病方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗糖尿病的药物、组合物及其制剂。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种用于预防或治疗糖尿病的药物，活性成分包括特女贞苷。
优选地，活性成分还包括格列美脲，为特女贞苷与格列美脲的组合物。
优选地，活性成分格列美脲和特女贞苷的物质的量之比为3:1-1:3。
优选地，活性成分格列美脲和特女贞苷的物质的量之比为1:1。
优选地，所述糖尿病为II型糖尿病。
一种用于预防或治疗糖尿病的药物制剂，包括上述的活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
优选地，所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。
优选地，所述糖尿病为II型糖尿病。
一种用于预防或治疗糖尿病的食品制剂，包括主料、食品添加剂，还包括上述活性成分。
本发明的有益效果：
本发明证实特女贞苷具有降血糖的作用，可以用于预防或治疗糖尿病，且和格列美脲联用后效果更优，二者存在明显的协同增效作用。
附图说明
图1为格列美脲和特女贞苷质量比1:9配伍时合用指数(CI)变化趋势图；
图2为格列美脲和特女贞苷质量比1:3配伍时合用指数(CI)变化趋势图；
图3为格列美脲和特女贞苷质量比1:1配伍时合用指数(CI)变化趋势图；
图4为格列美脲和特女贞苷质量比3:1配伍时合用指数(CI)变化趋势图；
图5为格列美脲和特女贞苷质量比9:1配伍时合用指数(CI)变化趋势图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明的技术方案。
实施例1：特女贞苷的降糖作用
实验方法
为了研究特女贞苷对II型糖尿病的影响，本实验采用经典的II型糖尿病模型，使用C57BL小鼠随机分为3组，正常对照组(10只)，模型组(10只)，特女贞苷治疗组(10只)，其中模型组和特女贞苷治疗组采用高脂饮食(基础饲料加入20％猪油)造模8周，特女贞苷治疗组在高脂饮食同时采用口服灌胃(50mg/kg/d)方式给药，给药结束后禁食过夜，测定空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素耐量。
糖耐量实验方法：小鼠禁食过夜，口服葡萄糖2g/kg后分别于0、15、30、60、90、120min时，尾尖采血测定相应血糖，使用GraphPad Prism软件计算相应线下面积(AUC)。
胰岛素耐受实验方法：小鼠禁食过夜，腹腔注射胰岛素0.75IU/kg后于0、30、60、90、120、150min时，尾尖采血测定相应血糖，使用GraphPad Prism软件计算相应线下面积(AUC)。
实验数据进行方差分析，结果以x±s表示。
实验结果
如表1所示，与正常对照组比，模型组空腹血糖显著升高，且高于7mM(糖尿病临床诊断的初步标准)，说明造模成功，特女贞苷给药干预后血糖显著下降，且低于7mM，与模型组比较具有统计学差异，说明特女贞苷降低了糖尿病小鼠的空腹血糖(禁食血糖)水平。
表1特女贞苷对高脂诱导的糖尿病禁食血糖的影响
| 组别 | 空腹血糖(mM) |
| 正常对照组 | 4.04±0.99 |
| 模型组 | 8.48±1.25<sup>##</sup> |
| 特女贞苷组 | 6.57±1.21** |
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
口服糖耐受(OGTT)是II型糖尿病诊断的金标准，在血糖增高但尚未达到糖尿病诊断标准时，为明确是否患糖尿病，可以采用OGTT进行鉴别诊断。正常情况下，机体有一套维持血糖的机制，口服葡萄糖，血糖短暂升高后迅速恢复正常，即糖耐量正常，相应的口服糖耐量曲线线下面积较小，而糖尿病患者的糖利用出现障碍，口服葡萄糖后血糖迅速升高，血糖下降速度较慢，即糖耐量减退，相应的曲线下面积较大。如表2所示，模型组在口服葡萄糖后的15、30、60、90、120min血糖均高于正常对照组，说明模型组小鼠出现了II型糖尿病的典型特征即糖耐量减退，特女贞苷组和正常对照组5、30、60、90min血糖均低于模型组，线下面积显著低于模型组，且具有统计意义(见表3所示)。以上结果表明，特女贞苷能够有效改善糖尿病小鼠的糖耐量减退。
表2特女贞苷对糖尿病小鼠口服糖耐量的影响
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
表3特女贞苷对口服糖耐量曲线下面积数据分析
| 组别 | 线下面积 |
| 正常对照组 | 939.19±164.95 |
| 模型组 | 1625.2±148.89<sup>##</sup> |
| 特女贞苷组 | 1437.4±115.78** |
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
胰岛素耐量试验是反映机体对胰岛素敏感性的实验，胰岛素抵抗II型糖尿病的主要特征之一就是胰岛素敏感性降低，即注射相同胰岛素相同时间内血糖高于正常机体。如表4所示，与正常对照组比，模型组对胰岛素敏感性降低，注射相同量的胰岛素后各个点的血糖值均高于正常对照组，其相应的线下面积也高于正常对照组。给予特女贞苷治疗后各个时间点的血糖数值低于模型组，相应线下面积低于高脂诱导的模型组(表5)。结果表明特女贞苷能够有效的增加胰岛素敏感性，改善糖尿病。
图4特女贞苷对糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响(单位：mM)
| 时间 | 正常对照组 | 模型组 | 特女贞苷组 |
| 0min | 4.42±0.73 | 8.94±1.03<sup>##</sup> | 7.43±0.90* |
| 30min | 2.87±0.80 | 6.5±1.04<sup>##</sup> | 5.04±0.9* |
| 60min | 2.25±0.47 | 5.1±0.96<sup>##</sup> | 4.35±0.60* |
| 90min | 1.93±0.47 | 5.2±0.93<sup>##</sup> | 4.31±0.85* |
| 120min | 2.35±0.48 | 5.8±0.65<sup>##</sup> | 4.45±0.57* |
| 150min | 2.79±0.52 | 6.8±0.75<sup>##</sup> | 5.98±0.76* |
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
表5特女贞苷对口服胰岛素耐量线下面积数据分析
| 组别 | 线下面积 |
| 正常对照组 | 390.15±74.65 |
| 模型组 | 916.56±89.82<sup>##</sup> |
| 特女贞苷组 | 745.65±80.41** |
注：##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比。
上述实验表明，与正常对照组相比，模型组小鼠空腹血糖值显著升高，说明II型糖尿病模型造模成功。同时，通过比较特女贞苷组与模型组可知：特女贞苷可以显著降低空腹血糖、增加葡萄糖耐受和增强胰岛素敏感性。这些结果证明特女贞苷能够预防或治疗糖尿病。
实施例2：特女贞苷和格列美脲协同降糖作用
糖摄取障碍是糖尿病主要病因之一。发明人将肝细胞饥饿6小时后，然后给予药物相应处理，以肝细胞对葡萄糖的摄取率为药效指标。糖摄取采用艾美捷科技公司的葡萄糖摄取测定试剂盒测定，测定方法按说明书进行。以Median-effect Principle(中效原理)为评价基础，应用CombiDrug统计合用指数(CI)用于定量评价两药之间是协同、拮抗或相加关系是目前评价协同作用的常用方法。
具体步骤如下：药物作用效应(fa)即葡萄糖摄取率，根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，两边取对数logfa/fu＝mlogD-mlogDm，设a＝-mlogDm，b＝m，x＝logD，y＝logfa/fu，代入中效方程式得y＝bx-a；其中fa为药物作用效应，fu＝1-fa，D为药物浓度，m为斜率，Dm为中效浓度，即0.5效应时的药物浓度。依上述公式，计算出两种药单用及合用时各自的中效浓度Dm(logDm＝-a/m)，再计算出单用及两药合用时在各种效应时所需的药物浓度[D＝Dm(fa/fu)1/m]，可计算出两药合用的合用指数[CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2)/(DX1DX2)，D1、D2为两药合用时产生X效应时两药各自所需浓度，DX1、DX2为两药单独使用时产生X效应时两药各自浓度。α＝0为两种相互排斥性药物，α＝1为两种相互作用非排斥性药物。因格列美脲和特女贞苷作用机制不同(格列美脲降糖机制为与磺酰脲受体结合促进胰岛素释放，而发明人前期研究发现特女贞苷与磺酰脲受体无明显结合作用，故降糖机制不同)，故本实验中取α＝0。根据Median-effect Principle评价效应的原则，即CI指数<0.1时具有很强的协同作用；CI指数为0.1-0.3时为强协同效应；CI指数为0.3-0.7具有协同效应；CI指数为0.7-0.85具有中度协同效应；CI指数为0.85-0.90区间时具有弱协同效应；CI指数为0.90-1.10区间时具有近叠加效应；CI指数>1.10及以上时具有拮抗效应。结果见表6和图1-5。
表6格列美脲和特女贞苷不同质量配比对肝细胞糖摄取率的影响(浓度mM)
从表6和图1-5可知，格列美脲和特女贞苷配伍具有协同效应；尤其是当两者的摩尔浓度比为1:3-3:1配伍时具有良好的协同效应，当两者的摩尔浓度比为1:1时协同效应最强。
实施例3：制剂实例
特女贞苷片剂
特女贞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
特女贞苷胶囊
特女贞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
特女贞苷注射液
特女贞苷47mg，注射用氯化钠7mg。
制备工艺：取特女贞苷加1.9mL注射用水溶解，加入注射用氯化钠至等渗，调节pH值至7-7.1，滤过，冷藏24小时，加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。
特女贞苷和格列美脲复合片剂
特女贞苷5mg，格列美脲5mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g。
制备工艺：取特女贞苷和格列美脲加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片。
特女贞苷的食品制剂
干酵母5g、温水90ml、水少许、面粉150g、特女贞苷5mg，植物油10g、低钠盐少许。
饼干做法：把酵母撒在温水里搅拌倒溶化，加入特女贞苷。加入主料面粉搅拌，再加入植物油，揉成光滑的面团；面团制成0.2cm厚的薄片；压出造型，刺洞，表面撒上水，撒上一点低钠盐，室温发酵10分钟；烤箱预热120度，放在上层，烤约10分钟。
本发明证实特女贞苷具有降血糖的作用，可以用于预防或治疗糖尿病，且和格列美脲联用后效果更优，二者存在明显的协同增效作用。
上述实施例的作用仅在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (2)
1.一种用于预防或治疗糖尿病的药物，其特征在于：活性成分由特女贞苷与格列美脲组成，格列美脲和特女贞苷的质量比为3:1-1:3。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：格列美脲和特女贞苷的质量比为1:1。
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