CN110721310B - 一种药物组合物在制备治疗急性出血性脑损伤药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，由他汀类药物与糖皮质激素类药物组成。该药物组合物用于制备治疗自发性脑出血、外伤性脑出血等急性出血性脑损伤的用途。

Description

一种药物组合物在制备治疗急性出血性脑损伤药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有他汀类药物和糖皮质激素类药物组合物，及其制备方法以及治疗急性出血性脑损伤中的应用。

背景技术

急性出血性脑损伤通常包含出血性脑卒中、外伤性脑出血及蛛网膜下腔出血。其中，脑卒中是世界范围内的第二大死因。出血性脑卒中是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，在脑卒中各亚型中发病率仅次于缺血性脑卒中，居第2位。世界范围内脑出血的发病率各不相同，全球每年发病人数为200万，占每年新发脑卒中的10-15％。它较缺血性脑卒中发病更为凶险，病情变化快，致死致残率高，1个月死亡率高达35％-52％，6 个月末仍有80％左右的存活患者遗留残疾，在全球范围内导致了沉重的家庭社会负担。自发性蛛网膜出血则属于脑卒中的另一个类型，常与患者本身具有颅内动脉瘤、血管畸形有关，其治疗常常是在确诊血管的结构性变化后，针对异常血管结构而做外科治疗或血管内治疗。部分患者因出血太多太快而失去治疗机会。而出血性脑外伤则包括急性脑挫裂伤、外伤性脑内血肿和外伤性蛛网膜下腔出血等，是脑外伤的主要类别，常常导致继发性系统损伤及脑疝，病情危重，也是脑外伤致死致残的主要原因。

除自发性蛛网膜下腔出血常常接受介入治疗外，近二十年来，神经外科界一直采用外科手术清除血肿的方法来治疗急性出血性脑损伤，针对自发性脑出血发展了开颅血肿清除术、微创钻孔引流术、内镜手术及必要时联合去骨瓣减压等多种手术方法，而外伤性脑出血则多以去骨瓣减压联合血肿清除术治疗，但是，至今这些急性出血性脑损伤，尤其是重型急性出血性脑损伤的死亡率、致残率并未明显下降，而存活者多数伴有术后的并发症且常常难以恢复。虽然对血肿量不大，基础条件差(如高龄、超高龄、并发症多且严重者)的急性出血性脑损伤也常常采取保守治疗，但其总体疗效并不佳。

实际上，急性出血性脑损伤是一个快速发展的过程，脑实质内血肿的占位效应或急性蛛网膜下腔出血多导致出血周围脑组织结构的刺激性损伤，常导致局灶的炎性细胞聚集、神经细胞的凋亡、炎症水肿等病理变化，还可以引起心肺系统和全身器官的全身性损害，但迄今全球范围内均无公认有效的、获得FDA或CFDA批准的针对性药物。急需开发能够促进血肿尽快吸收、减少局灶炎性免疫反应的针对性治疗药物。

近年来已有文献报道了较大规模的激素治疗自发性脑出血的研究，如 2011年ZaganasI等报道了340例接受了静脉地塞米松注射的出血性脑卒中的患者病死率(23.8％)明显低于未接受静脉地塞米松注射的510例患者病死率(38.0％)(ZaganasI，Halpin AP，Oleinik A，Alegakis A，Kotzamani D，Zafiris S，Chlapoutaki C，Tsimoulis D，Giannakoudakis，Chochlidakis N，N ailiani A，Valatsou C，Papadaki E，Vakis A，FurieKL，Greenberg SM，Plaitakis A.A Comparison of Acute Hemorrhagic Stroke Outcomesin two Populations：The Crete-Boston Study.Stroke.2011 Dec；42(12)：3640-2.)。糖皮质激素治疗脑出血的动物实验模型也取得了积极进展，如2015年I-Neng Lee等人的研究证实：应用地塞米松可以减轻大鼠脑出血模型的神经细胞凋亡并且能抑制脑出血后的炎症反应，避免出血后的二次损伤(Lee IN，Cheng WC，Chung CY，Lee MH，Lin MH，Kuo CH， WengHH，Yang JT.Dexamethasone reduces brain cell apoptosis and inhibitsinflammatory response in rats with intracerebral hemorrhage.J Neurosci Res.2015Jan；93(1)：178-88.)。同时Chen等则发表系列论著证实阿托伐他汀及辛伐他汀对出血性脑外伤小鼠、出血性卒中等具有神经功能修复作用(Lu D，Qu C，Goussev A，Jiang H，Lu C，Schallert T，Mahmood A， Chen J，Li Y，Chopp M.Statins increase neurogenesis inthe dentate gyrus，reduce delayed neuronal death in the hippocampal CA3region， and improve spatial learning in rat after traumatic brain injury. JNeurotrauma.2007 Jul；24(7)：1132-46)。

但迄今为止，这些方法并没有应用于临床，主要原因是上述激素治疗方案所应用的地塞米松剂量较大，糖皮质激素相关副作用令人担忧；早在 1987年新英格兰杂志报道一篇关于地塞米松治疗脑内出血疗效的双盲研究因地塞米松导致的感染等并发症而提前终止。其该方案为9天疗程，地塞米松总剂量为155mg。地塞米松组较安慰剂组病死率未见差异(Poungvarin N，Bhoopat W，Viriyavejakul A，Rodprasert P，Buranasiri P，Sukondhabhant S，et al.Effects of dexamethasone in primary supratentorialintracerebral hemorrhage.New England Journal of Medicine.1987；316(20)：1229-1233.)。再如上述stroke杂志发表的调查研究地塞米松使用剂量为16-32mg/天，几近本发明剂量的20倍 (ZaganasI，Halpin AP，Oleinik A，Alegakis A，Kotzamani D，Zafiris S，Chlapoutaki C，Tsimoulis D，Giannakoudakis，Chochlidakis N，N ailiani A，ValatsouC，Papadaki E，Vakis A，Furie KL，Greenberg SM，Plaitakis A.A Comparison of AcuteHemorrhagic Stroke Outcomes in two Populations：The Crete-BostonStudy.Stroke.2011 Dec；42(12)：3640-2.)。在2004年甲强龙治疗急性脑外伤的临床研究中糖皮质激素单药治疗的疗效已经被否定(RobertsI，Yates D，Sandercock P， FarrellB，Wasserberg J，Lomas G，Cottingham R，Svoboda P，Brayley N，Mazairac G，

V，

-Sánchez A，Arango M，Hartzenberg B， Khamis H，Yutthakasemsunt S，KomolafeE，Olldashi F，Yadav Y， Murillo-Cabezas F，Shakur H，Edwards P；CRASH trialcollaborators. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 daysin 10008 adults with clinically significant head injury(MRC CRASH trial)：randomised placebo-controlled trial.Lancet.2004 Oct 9-15；364(9442)：1321-8.)，大剂量激素治疗脑外伤已经在国际上被禁用。

近年来，关于他汀类药物治疗脑出血的临床研究结果是矛盾的，有认为预先使用他汀类药物组患者较对照组患者有更好的疗效，却也有文献显示预先使用他汀类药物并不能明显改善患者预后及功能恢复。本发明发明人经过长期的临床观察发现阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物单药治疗急性出血性脑损伤疗效不佳。

现有技术中，尚无人针对他汀类药物和糖皮质激素联合使用治疗急性出血性脑损伤进行研究。本专利发明人经过长期努力，首次提供了一种包含他汀类药物和糖皮质激素的药物组合物。该组合物针对提出该联合用药方案，而且有动物实验和临床初步观察证实其疗效佳、几乎无重要副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种存在或不存在可药用载体情况下的包含他汀类药物和糖皮质激素药物组合以及包含该药物组合的药物组合物。

本发明另一目的在于提供一种通过实施包含他汀类药物和糖皮质激素药物组合物来治疗急性出血性脑损伤的方法，或者该药物组合物在制备治疗急性出血性脑损伤的应用。

优选地，本发明所述他汀类药物可以包括，但不限于：阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀以及其他与阿托伐他汀重要分子结构相同的其他他汀类药物中的一种或其组合。

优选地，本发明所述糖皮质激素包括，但不限于：地塞米松、泼尼松、甲强龙或氢化可的松以及其他糖皮质激素类药物中的一种或其组合。

更优选地，所述糖皮质激素为地塞米松；所述他汀类药物选自阿托伐他汀。

本发明药物组合物中，他汀类药物和糖皮质激素类药物可以以一种组合的单位剂型或者两种独立的单位剂型的形式一起、依次或者分别给药。所述的单位剂型还可以是一种固定组合。

本发明药物组合物可以变通的以“组合药盒”的形式使用。上述“组合药盒”是一种药盒容器，内置多种剂量形式的药物组合物，及其说明书。“组合药盒”更适合于个体化给药。

优选的，所述他汀类药物与糖皮质激素(阿托伐他汀与地塞米松)的等效剂量的质量比为80∶3。

意外地，发明人发现他汀类药物与糖皮质激素组合使用对于急性出血性脑损伤具有很好的治疗作用。

所述他汀类药物与糖皮质激素的给药剂量为：

60mg/天和2.25mg/天；或40mg/天和1.5mg/天；或20mg/天和0.75mg/ 天；所述给药剂量可以为每日1次给药或每日分2-3次给药。

优选的，所述他汀类药物与糖皮质激素的给药剂量和时间为：

用药第1周或第1个10天为：60mg/天+2.25mg/天，分为三次给药；

用药第2-3周或第2个10天为：40mg/天+1.5mg/天，分为二次给药；

用药第4周或第3个10天为：20mg/天+0.75mg/天，一次给药。

本发明中，等效剂量的含义是指能引起等效反应的相对药物浓度或剂量，反映了药物效应和药物剂量之间的关系。本发明中所述的第一活性成分的等效剂量与第二活性成分的等效剂量的质量比为80∶3，是以阿托伐他汀和地塞米松的使用剂量为标准的，也就是说，阿托伐他汀与地塞米松的质量比为80∶3；其他他汀类药物均需换算成与阿托伐他汀等效的剂量进行使用，其他地塞米松结构类似物也需换算成与地塞米松等效的剂量进行使用。

本发明中，他汀类药物等效剂量的换算比例为瑞舒伐他汀∶阿托伐他汀∶辛伐他汀＝1∶3∶4(辛伐他汀每日最大为40mg/天)。

地塞米松结构类似物等效剂量的换算比例为地塞米松∶泼尼松＝1∶5。

所以，所述药物组合物中瑞舒伐他汀与地塞米松的质量比为80∶9；

所述药物组合物中瑞舒伐他汀与泼尼松的质量比为16∶9；

所述药物组合物中阿托伐他汀与泼尼松的质量比为16∶3；

所述药物组合物中辛伐他汀与地塞米松的质量比为320∶9

所述药物组合物中辛伐他汀与泼尼松的质量比为64∶9。

本发明的目的还在于提供所述药物组合物在制备治疗出血性脑损伤药物中的应用。

本发明获得了如下有益效果：

(1)本发明为保守治疗急性出血性脑损伤提供了可能，免除或减轻手术对患者造成的二次损伤，同时可作为出血性脑损伤术前，术后的辅助用药，促进患者的恢复，改善患者的预后。

(2)本发明使用的激素剂量仅约为大剂量激素(16-24mg/d)的1/10，大大降低了激素治疗所带来的相关并发症(消化道出血、溃疡、感染)的发病率。通常，本领域技术人员认为激素的使用存在量效关系，即剂量越大，治疗效果越明显。本发明药物组合物将他汀类药物与小剂量地塞米松联合使用，其疗效优于大剂量激素单药应用，治疗周期大大缩短，避免或减轻手术治疗给患者带来的痛苦，还减少激素相关副作用到最低，有望取代目前临床上用于术后辅助治疗的一些疗效不确定药物，降低了药物费用，改善了预后。

(3)本发明药物组合物治疗效果好，费用低廉，具有广阔的应用前景和临床意义。

(4)本专利发明者还进一步在动物实验机制探讨和临床初步观察性治疗中证明，此联合方案疗效显著且具有机制上的先进性。

附图说明

图1，联合阿托伐他汀治疗小鼠脑出血模型的对比脑片图：阿托伐他汀(胃灌注)+地塞米松(腹腔注射)组小鼠脑出血模型在术后3D、7D基底节区血肿大小均小于对照组及其他治疗组，可见在小鼠身上，阿托伐他汀+地塞米松联合应用可以明显加快脑内血肿的吸收，并且优于单独使用阿托伐他汀或地塞米松

图2，阿托伐他汀联合地塞米松米治疗急性外伤性脑出血1例，伤后12天血肿即明显吸收。

图3，不同处理组对大鼠皮下血肿体积的影响。可观察到他汀加激素组，皮下血肿吸收最快。

图4，不同治疗组小鼠足错步实验对照图。可观察到用药组小鼠较对照组错步比例(错步数/总步数)明显减少。且联合用药组较但用药组错步比例较但用药组更少。

图5，不同治疗组小鼠脑出血模型mNSS评分对照图。可观察到用药组小鼠脑出血3天后评分明显低于对照组，且联合用药组较单用药组评分更低。

图6.不同治疗组小鼠脑出血损伤侧脑组织各炎性因子对比图(cytokine array)。治疗组TIMP-1较对照组上升，且联合用药后上升趋势较单药治疗更为明显；治疗组slCAM-1/CD-54、MIP-1a/CCL3、IL-16较对照组下降，且联合用药后下降趋势较单药治疗更明显。

图7.不同治疗组小鼠脑出血损伤侧脑组织各血管因子对比图(Angiogenesisarray)由图可见，联合用药组OPN，PAI-1，TF，PF4较对照组及单独用药组均明显上升。

有益效果

以下通过实验研究针对本发明有益效果进行说明：

试验一、阿托伐他汀联合小剂量地塞米松加快对小鼠皮下血肿吸收

通过小鼠皮下注血模型，用小剂量阿托伐他汀、大剂量地塞米松以及小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松灌胃，动态观察血肿变化。实验结果显示应用小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松可以明显加快血肿吸收速度(结果见图3)；而大剂量地塞米松组较小剂量阿托伐他汀组相比，血肿吸收速度并无明显加快，反而激素相关并发症明显增多，死亡率明显升高。小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松产生的协同作用明显。

试验二、联合阿托伐他汀与地塞米松促进脑内血肿的吸收

通过胶原酶注射小鼠造小鼠脑内血肿模型，并且按照不同的药物组合，将实验动物分为4组：对照组、单用阿托伐他汀组、单用地塞米松组及联合阿托伐他汀及地塞米松组。应用HE染色、NISSL染色，免疫组化、细胞因子芯片等分别测量造模后血肿及其周围病生理结构特点和脑组织细胞因子的表达以及动物功能学评价实验，包括mNss评分，转板实验，水迷宫等评价小鼠神经功能恢复状况。实验结果显示，联合用药组较单药治疗组动物的血肿吸收最快(图1)，神经功能恢复情况图4、图5)，并显示出血肿周边脑组织的免疫炎性因子和血管生成相关因子变化优于其他组(图6，图7)。

试验三、应用他汀类药物与小剂量地塞米松联合治疗急性出血性脑损伤的临床观察性初步结果

共观察了4例急性硬膜下血肿，2例急性脑做裂伤患者，1例基底节脑出血患者，年龄平均为53.8±11.5岁，男∶女＝6∶1，均因非临床因素未接受手术治疗，除了参照急性颅高压的处理规范给予渗透性脱水、降颅内压和抗酸保胃肠功能、防治并发症外，均接受本发明联合药物治疗，具体方法如下：

第1周：阿托伐他汀20mg+地塞米松0.75mg，一日3次；

第2-3周：阿托伐他汀20mg+地塞米松0.75mg，一日2次；

第4周：阿托伐他汀20mg+地塞米松0.75mg，每日1次。结果，入院时GCS平均为9分。4例急性硬膜下血肿患者的血肿在1周之内几乎完全消失，2例急性脑挫裂伤患者和1例基底节脑出血患者的血肿在治疗7天后消失了约2/3。除1例急性硬膜下血肿患者在血肿消失，但在治疗第3周发生急性心梗死亡外，其他患者均痊愈出院，且2例急性脑挫裂伤患者和1 例基底节脑出血患者的血肿均在3周时开始下地行走，入院时GCS均≤9 分，治疗3周时GCS已恢复到15分，持续按本方案治疗4周后停药，未观察到重要并发症。图2系一典型病例。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明构成限定，凡依照本发明内容进行的任何等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1：片剂

制备工艺：

(1)取处方量的阿托伐他汀和地塞米松，过100目筛后按等量递增方式缓和均匀，备用；

(2)其他辅料分别过100目晒后75℃干燥2小时；

(3)按照处方量的微晶纤维素、淀粉混合均匀后再与混合好的原料按等量递增方式缓和均匀，备用；

(4)与适量的5％聚维酮K-30制软材，24目筛制粒，40～45℃干燥；

(5)干燥的颗粒加入适量的硬脂酸镁混合，压片。

实施例2：片剂

制备工艺：与实施例1相同。

实施例3：片剂

制备工艺：与实施例1相同。

Claims (1)

1.阿托伐他汀与地塞米松的组合物在制备治疗急性出血性脑损伤药物中的用途，其中阿托伐他汀与地塞米松的质量比为80∶3。

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