CN1568944A - 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗抑郁症(焦虑)的药物，特别是将姜黄素及其衍生物作为用于治疗焦虑症的药物的应用，采用姜黄素及其衍生物作为用于治疗抑郁症的药物的优点是效果好，用药量相当低，安全。本发明的姜黄素及其衍生物也可以用于制备抗抑郁的保健品或饮料、食品、食品添加剂。

Description

姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的药物，特别是将姜黄素及其衍生物用于治疗抑郁症药物的应用。

背景技术

姜黄素(curcumin，diferuloylmethane)是从姜科植物(Curcmlonga)的根茎姜黄中提取的一种植物多酚。姜黄素易溶于极性有机溶剂，热稳定性好，碱性环境下不稳定，溶于极性有机溶剂，许多中药如姜黄(C.longa Linn)郁金、莪术中都可以分离得到姜黄素，姜黄素具有良好的染着性和分散性，无毒、无副作用，广泛用于食品添加剂和染料，国内目前对从植物提取姜黄素的工艺以及用姜黄素作为食品色素有较多的研究。传统中医记载姜黄素，味辛、苦，性温，无毒。能活血、行气、通经、止痛。主治心腹痞满胀痛，跌打损伤，痈肿，黄疽等，还具有明显的降血脂作用，在印度和一些南亚国家将其用作天然抗炎药物。近代药理学研究，姜黄素的毒性很低，小鼠灌胃的LD₅₀＞2g/kg，姜黄素口服由肠粘膜吸收，吸收率与剂量无关；吸收后主要由粪便排出。1986年JEOFA第30次会议再次评价其安全性时，认为姜黄不需规定ADI。浙江中医学院分子医学研究所的沃兴德，洪行球在《姜黄素最大耐受量试验》中指出，有文献报道小鼠口服姜黄素胶囊制剂6g/kg体重(含20％的总姜黄素)测不出半数致死量。也有用姜黄醇浸液1次给小鼠灌胃40-100g/kg体重(相当临床用药量的114-286倍)观察3天亦无1只死亡。也有报道当大鼠经口服姜黄素剂量高达5g/kg后，没有发现任何明显的中毒作用。用ICR小鼠进行最大耐受量试验。以人口服剂量的600倍作1次性最大耐受量试验。所观察各项指标均正常，未见1只动物死亡。根据报导和我们所进行的实验均证明姜黄素无明显急性毒性作用。

近年来，人们对姜黄素研究的热点是姜黄素所具有的一些突出作用，一些文献2介绍姜黄素有多方面的药理作用，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎镇痛、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗人类免疫缺陷病毒、抗菌、抗寄生虫、解痉、抗突变等。由于姜黄素具有毒副作用小、安全的特点，其抗肿瘤作用日益受到人们的关注，成为研究的焦点。

我们从科技文献中检索到一些有关对姜黄素进行研究的文章，现摘录如下：

1、姜黄素长期毒性试验【作者】沃兴德，洪行球【机构】浙江中医学院分子医学研究所【刊名】浙江中医学院学报.2000，24(1).【文摘】在确定姜黄素无急性毒性作用的前提下，我们用姜黄素进行长期毒性试验，分高，低2个剂量组，连续给药80天，部分动物停药后继续观察2周，经一般状况观察，10项血液系列化指标，8项血液学指标，大体解剖及病理学观察。结果姜黄素高剂量500mg/(kg.d)，低剂量组100mg/(kg.d)各项指标与正常对照组比较，均无显著差异，说明姜黄素在上述剂量下连续服用80天是安全的。

2、姜黄素对血管生成影响的实验研究【作者】高承贤 丁志山 梁冰冰 陈铌铍 程东庆【机构】浙江中医学院分子医学研究所，【刊名】中药材.2003，26(7).【文摘】目的：探讨姜黄素对血管生成的影响。方法：采用MTT法检测姜黄素对牛血清促进的牛内皮细胞、人肝癌细胞SGC-7901增殖的影响；观察姜黄素对肿瘤细胞条件培养液促进的牛内皮细胞增殖的影响；采用琼脂糖刮除法检测姜黄素对牛血清及肿瘤细胞条件培养液促进的牛内皮细胞迁移的影响。结果：姜黄素能明显抑制牛内皮细胞增殖，同肿瘤细胞相比，具有显著差异；姜黄素能抑制牛血清及肿瘤细胞条件培养液促进的牛内皮细胞迁移。结论：姜黄素具有抗血管生成作用；抑制内皮细胞增殖和迁移是姜黄素抗血管生成的机理之一；同时也说明姜黄素是一种特异性血管生成抑制剂。

3、姜黄素体外增敏抗肿瘤药物作用【作者】张慧珠[1]杨林，李小娜，李兰香，任雷鸣，【机构】[1]华北煤炭医学院药理教研室，河北医科大学药学院药理研究室，【刊名】华西药学杂志.2003，18(3).【文摘】目的 探讨姜黄素与抗癌药物长春新碱、阿霉素合用对KB及KBv200细胞的体外杀伤作用。方法 采用MIT法测定药物的体外杀伤作用，用荧光分光光度法进行细胞内阿霉素蓄积测定。结果姜黄素与长春新碱、阿霉素合用，在KB及KBv200细胞中均有增敏作用。蓄积实验说明，在KBv200细胞，其增敏作用与增加细胞内阿霉素蓄积有关；而在KB细胞中的增敏作用与细胞内阿霉素蓄积量无关。结论姜黄素通过不同机理增敏抗癌药对敏感细胞KB及其耐药细胞KBv200的毒性。

4、姜黄素对高脂血症动物的实验研究【作者】潘赞红，李薇，【机构】，天津市传染病医院[2]天津医药局职工大学【刊名】天津中医.1999，16(5)【文摘】本文探讨了小鼠实验性高脂血症的造型，并以不同剂量灌服姜黄素后，测定血清中的TC，TG，HDL-C及肝组织中TG等指标数，观察到姜黄素大剂量有明显的降低血清中TC，TG的作用，且对肝指数无显著影响，证实了姜黄在降血脂中药具有良发的开发前景。

5、姜黄素抗诱变作用的实验研究【作者】李侠 宋其林【机构】北京大学生命科学院【刊名】卫生研究.1998，27(4).【文摘】采用Ames实验和微核实验研究姜黄素的抗诱发作用，旨在为进一步研究姜黄素的抗癌作用打下基础，结果表明，姜黄素(60～250微克/皿)在S-9存在的情况下能有效地控制二氨基芴所致T A98，T A100的回复突变，抑制率分别为29％～55.9％，37.5％～59.1％，在给环磷酰胺前，经口投与小鼠60，120，240mg/kg姜黄素一周，每日一次，结果显示：此剂量范围内，姜黄素能明显地抑制环磷酰胺诱发。

6、姜黄素的药理作用【作者】龙明智 陈磊磊【机构】南京医科大学第二附属医院心内科，【刊名】国外医学：中医中药分册.2003，25(5).【关键词】姜黄素 药理作用 抗氧化 降血脂 抗凝血 抗肿瘤【文摘】姜黄素具有广泛的药理作用，本文介绍了近年对姜黄素抗氧化、降血脂、抗凝血及抗肿瘤作用的研究概况。

7、姜黄素的研究进展【作者】鲍华英，陈荣华，【机构】[1]南京医科大学附属南京市儿童医院，南京医科大学小儿肾脏病研究中心，【刊名】国外医学：儿科学分册.2003，30(5).【文摘】姜黄素是姜黄中提取的一种植物多酚，也是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分。近年的研究不仅证明了姜黄的传统作用，而且还揭示出一些新的药理作用，如抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗人类免疫缺陷病毒、保护肝脏和肾脏、抗纤维化以及防癌抗癌等作用，可能与其抑制核因子-闎和激活蛋白-l等转录因子的激活及表达有关，而且无明显的毒副作用。本文就姜黄素的研究进展作一综述。

8、姜黄素对血管损伤后内膜增生的影响【作者】陈磊磊 龙明智 杨季明 王迪斌 陶立翠【机构】南京医科大学第二附属医院，【刊名】现代中西医结合杂志.2003，12(18).【文摘】目的 观察姜黄素对家兔髂动脉球囊损伤后血管内膜增生的影响。方法 取新西兰大白兔30只，随机分为对照组(G1)、阿托伐他汀组(G2)和姜黄素组(G3)，每组10只。所有实验动物在高脂饮食的基础上分别予生理盐水5mL/d、阿托伐他汀2,5mg/(kg·d)、姜黄素100mg/(kg·d)灌胃给药，1周后制做髂动脉内膜球囊损伤模型。实验第5周检测血脂并取目的血管，经既、弹力纤维染色观察血管内膜增生情况。结果G3及G2组血甘油三酯(TC)、胆固醇(TG)及低密度脂蛋白(LDL)均明显降低(P均＜0.01)，高密度脂蛋白(LDL)升高，病理切片显示姜黄素可显著抑制血管内膜增生。结论姜黄素能降低高脂饮食家兔TC，TG及LDL，升高HDL，同时具有减轻髂动脉球囊损伤后内膜增生作用，其机制可能与姜黄素的调脂作用有关。

9、姜黄素对肝癌的抑制作用实验研究【作者】谭俊郭辉【机构】广州市第八人民医院，中山医科大学病生教研室，【刊名】广东药学.2002，12(4).【文摘】目的 探讨姜黄素对肝癌的抑制作用。方法 以MTT法观察姜黄素对人肝癌细胞BEL-7402的抑制作用；建立大鼠移植性肝癌模型，观察姜黄素对肝癌实体瘤生长的抑制作用。结果 姜黄素具有明显的体外抑制肝癌细胞作用，IC50为0.41mg/ml；体内抑制肝癌生长作用不明显，但可显著延长存活时间。

10、姜黄素抗肿瘤作用试验观察【作者】崔淑香 金东庆等【机构】山东省医学科学院药物所，【刊名】肿瘤防治杂志.2002，9(1).【文摘】目的：观察姜黄素是否具有抗癌活性。方法：体外采用药物直接与肿瘤细胞接触，检测细胞存活率；体内试验以口服给药观察该药对几种小鼠移植性肿瘤的抑瘤作用。结果：姜黄素对肿瘤细胞具有细胞毒作用，对人白血病细胞HL60、人红白血病细胞K562、人胃腺癌细胞SGC7901、人肝癌细胞Bel7402的IC50分别为0.56-4.15mg/mL；以150-300mg/kg剂量给药对小鼠S180肉瘤、艾氏实体瘤的抑瘤率分别为23.3％-49.1％。结论：姜黄素具有明显的抗肿瘤作用。

11、姜黄素对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用【作者】薛妍 夏天【机构】第四军医大学西京医院中医科【刊名】第四军医大学学报.2000，21(5).【文摘】目的 研究姜黄素对人肝癌细胞SMMC-7721生长的影响。方法 应用MTT方法、流式细胞术及透射是超微结构观察来分析姜英素对SMMC-7721细胞生长的作用及细胞周期的形态学改变。结果姜黄素明显抑制人肝SMMC-7721细胞的生长，半数旧(IC50)为5.4mg/L、流式细胞术证实，姜黄素能将肿瘤细胞聚集S期，透射电镜超微结构观察发现姜黄素可使肿瘤细胞超微结构改变。结论 姜黄素通过改变SM

12、姜黄素对大鼠调节血脂及抗氧化作用的研究【作者】王舒然 陈炳卿【机构】哈尔滨医科大学营养与与食品卫生教研室【刊名】卫生研究.2000，29(4).【文摘】为研究姜黄素的降脂作用抗氧化作用，将高脂血症模型大鼠根据血总胆固醇水平随机分为4组：基础饲料对照组喂基础饲料+姜黄素组喂加入姜黄素5g/kg的基础饲料；高脂饲料对照组喂高脂饲料；高脂饲料+姜黄素组喂加入姜黄素g/kg的高脂饲料。再喂养4周，测定血脂及抗氧化指标。结果显示姜黄素能降低高脂模型大鼠血中总胆固醇、甘油三酯水平，提高载脂蛋白A水平，并降低血及肝中过氧化脂质，直匀浆总抗氧化能力和SOD活性。

13、姜黄素对超氧阴离子的清除作用【作者】王建舜，容维祺【机构】甘肃武威地区人民医院[2]甘肃平凉地区人民医院【刊名】西北国防医学杂志1999，20(3).【文摘】目的：探讨姜黄素(curcumin，Cur)对超氧阴离子(O^2-)的消除效能。方法：采用NBT/PMS/NADH体系产生O^2-，用比色法测定Cur对O^2-的清除能力。结果：Cur能够清除O^2-，SC50约为82.8。

14、姜黄的药理作用【作者】朱晓薇【机构】天津中医学院中药系【刊名】国外医药：植物药分册.1999，14(2)【文摘】姜黄在传统医学中有多种作用，可内服或外用。近年的研究不仅证明了姜黄的传统作用，而且还揭示出了一些新的药理作用。姜黄素，姜黄素类似物及挥发油是主要活性成分，具有抗炎，抗菌，保肝，治疗创伤，抗癌，抗病毒等活性。尤其是姜黄素的HIV作用令人鼓舞，但尚需进一步研究。姜黄的不同提取物和姜黄素对7种疾病进行了临床试验，均有满意的疗效。

15、姜黄素抗HIV作用研究进展【作者】陈宏 毛华【机构】第一军医大学南方医院【刊名】国外医学：中医中药分册.1998，20(4).【文摘】对中药姜黄有效成分姜黄素抗HIV的作用，包括抑制HIVLTR活性、抑制病毒复制的相关酶及对细胞因子的影响等方面进行了综述。

16、美黄素对小鼠和大鼠脑缺血，缺氧的保护作用【作者】石晶，陶沂【机构】第二军医大学长海医院药学部，第二军医大学长海医院神经内科【刊名】第二军医大学学报1998，19(4)【关键词】脑缺血 缺氧 药物疗法 姜黄素 植物色素

17、姜黄素对大鼠血小板聚集和血栓形成的影响【作者】石晶 吴树荣【刊名】军医进修学院学报.1996，17(1)【关键词】姜黄素 血小板聚集 血栓形成 药物作用 大鼠

18、姜黄素注射液在大鼠体内的药代动力学【作者】韦晓瑜 陈世忠【机构】北京大学药学院中药研究室，【刊名】北京大学学报：医学版.2003，35(3).【关键词】姜黄素注射液 中药制剂 药物代谢动力学 血药浓度 动物实验

从上述检索到的文献了解到，姜黄素具有治疗多种疾病的功能，而且无毒，无副作用，应用领域十分广阔，其最主要原因是姜黄素多酚结构的活性。从其化学结构来看，姜黄素类主要包含三种物质，即姜黄素，去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素，它们的化学结构如下：

                                                  姜黄素

                                        去甲氧基姜黄素

                                      双去甲氧基姜黄素

从科技文献介绍的内容来看，姜黄素抗炎和抗癌的活性，从根本上来说，也是抗氧化活性的表现。因为癌发症主要是由于人体内产生大量氧自由基引发的，而姜黄素作为一种多酚类物质，本身就具有一定的吸咐自由基作用，它通过消除人体内产生的自由基，从而显出一定的抗癌作用。有的文献提出，姜黄素经口摄取后，在肠管部分的上皮细胞上吸收并转换为四氢姜黄素，四氢姜黄素显出比姜黄素更强的抗氧化性。因为四氢姜黄素捕捉自由基后，自身又会降解成如2-甲氧基邻疑基苯丙酸之类的化合物，而该化合物同样是很强的抗氧化物质，于是四氢姜黄素具有二重抗氧化防御机制。

但是，长期以来姜黄素作为抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗人类免疫缺陷病毒、抗菌、抗寄生虫、镇痉、抗肿瘤、抗突变的应用时，其用量非常大，在药理、药性试验中，一般为每kg用量达到20-100mg，有的实验每kg用量达到300mg。

发明内容

本发明人在深入研究了姜黄素的化学结构，并对目前神经系统用药进行分析比较，发现了姜黄素的新用途，这就是姜黄素用于姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症(焦虑症)的药物的应用。

本发明所述的姜黄素包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素；所述的姜黄素衍生物是指甲氧基或双甲氧基被一些基团所取代，如甲基、乙基、丙基、羟基、羧基等，这些衍生物在我国出产的中药如郁金、莪术中存在，因而可以通过测定其结构进行人工合成。

本发明所述的姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症的药物可以制备成医药上的任何可用剂型。

本发明所述的姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症作用可以制成人们日常服用的保健品或液体、固体饮料或者食品、食品添加剂。我们的应用试验表明，对患忧郁症(焦虑症)的病人，在食品、饮料或保健品中适当加入姜黄素或含有姜黄素的植物，对病症有改善作用。

本发明人最初的实验是使用每kg用量50-100mg的姜黄素对小白鼠进行实验，发现有一定抗忧郁(焦虑)作用，但效果一般，以后降低用量，其抗忧郁(焦虑)作用明显表露出来。

为了进一步考察姜黄素在抗忧郁(焦虑)作用，本发明人进行了多种动物试验，其中包括小鼠悬尾实验、小鼠强迫游泳实验、小鼠自主活动实验、小鼠高台十字迷宫实验以及孤养小鼠应激引起体温升高实验等项目，同时采用5-HTP诱导的甩头实验和育亨宾毒性增强实验，探讨了姜黄素的抗抑郁(抗焦虑)作用及其初步机制，取得了令人满意的结果。以下是试验方法和结果：

一、姜黄素对小鼠悬尾不动时间的影响

分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，盐酸氟西汀(fluoxetinehydrochlorade)(10-20mg·kg^-1)也称“百忧解”和花生油(对照组)。对照组小鼠的悬尾不动时间为86.8±6.6s.给予不同剂量的姜黄素后对小鼠悬尾不动时间的抑制百分率分别为：16.5％，31.4％，45.3％and52.9％(1.25-10mg·kg^-1)，给予氟西汀后对小鼠悬尾不动时间的抑制百分率分别为：23.6％和32.8％(10-20mg·kg^-1)。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具体结果如以下表1所示：

表一 姜黄素对小鼠悬尾不动时间的影响(n＝12-15，mean±S.E.M.)

分组          剂量(mg·kg^-1)      不动时间(s)

对照组                             86.8±6.6

姜黄素        1.25                 72.5±7.6

              2.5                  59.6±4.9^*

              5                    47.5±6.8^***

              10                   41.0±7.1^***

氟西汀        10                   66.3±10.8

              20                   58.3±10.4^*

二、姜黄素对小鼠游泳不动时间的影响

分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，氟西汀(10-20mg·kg^-1)和花生油(对照组)。对照组小鼠的悬尾不动时间为129.2±8.5s。给予不同剂量的姜黄素后对小鼠游泳不动时间的抑制百分率分别为：12.9％，44.1％，56.9％and61.1％(1.25-10mg·kg^-1)，给予氟西汀后对小鼠游泳不动时间的抑制百分率分别为：22.3％和44.5％(10-20mg·kg^-1)。与对照组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001。具体结果如以下表2所示：

表2 姜黄素对小鼠游泳不动时间的影响(n＝15，mean±S.E.M.)

分组        剂量(mg·kg^-1)    不动时间(s)

对照组                         129.2±8.5

姜黄素      1.25               112.5±8.4

            2.5                72.2±9.7^**

            5                  55.7±6.9^***

            10                 50.2±5.1^***

氟西汀      10                 100.4±10.6

            20                 71.7±13.2^**

三、姜黄素对小鼠自主活动的影响

分别给予小鼠姜黄素和安定进行自主活动影响影响的试验，小鼠给药30min后开始测定自主活动次数，每隔30分钟一次，连续测定120min。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具体结果如以下表3所示：

表3 姜黄素对小鼠自主活动的影响(n＝15，mean±S.E.M.)

分组       Dose(m

           g·kg^-1)                  Motor                  activity

                                counts(count/30min)

                      30min           60min            90min          120min

对照组                435.±31.9      406.8±32.2      414.3±24.7    372.1±46.2

姜黄素     1.25       321.3±33.5     354±39.5        367±43.4      316.9±33.4

           .5         422.7±34.9     377.2±45.4      448.2±43      480.6±34.1

           5          383.4±52.4     408.1±45.1      424.6±53.6    395.9±50.4

           10         383.6±51.6     268.4±42.8      294.4±50.6    354.8±50.9

氟西汀     10         475.5±41.6     473.9±51.2      503.9±43.5    495.4±30.1

           20         392.1±47.3     408.6±73.6      427.3±60.4    396.3±60.6

安定       2.5        119.2±37.3^*** 188±29.3^**     215.9±28.9    188.2±25.8^*

四、姜黄素对孤养小鼠应激诱导体温升高的对抗作用

分别给予小鼠姜黄素和安定进行自主活动影响影响的试验，小鼠分为阴性对照组(花生油)，给药组(姜黄素2.5-40mg·kg^-1)和阳性对照组(安定2.5mg·kg^-1)。分别在给药后1h测定各组的体温(T1)，10分钟后测定第二次体温(T2)，ΔT＝T₂-T₁。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具体结果如以下表4所示：

表4 姜黄素对孤养小鼠应激诱导体温升高的对抗作用(n＝10-12，mean±S.E.M.)

分组    Dose(mg·kg-1) T1	T2	ΔT
			对照组                 36.51±0.09姜黄素  2.5            36.47±0.135              36.65±0.1310             36.56±0.1220             36.58±0.1140             36.67±0.16安定    2.5            35.75±0.12	37.60±0.1137.17±0.1137.13±0.1336.83±0.1336.61±0.1136.62±0.1836.06±0.14	1.09±0.040.70±0.090.48±0.06***0.27±0.11***0.01±0.01***-0.06±0.09***0.31±0.08***

五、姜黄素在高台十字迷宫实验中对小鼠进入开臂次数的影响

小鼠分为阴性对照组(花生油)，给药组(姜黄素2.5-40mg·kg^-1)和阳性对照组(安定2.5mg·kg^-1)，分别在给药后1h开始实验。结果显示姜黄素与对照组相比，小鼠在高台十字迷宫中表现与安定组接近。

六、姜黄素对5-HTP诱导小鼠甩头行为的增强作用

分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，氟西汀(10-20mg·kg^-1)和花生油(对照组)。1h后从小鼠尾静脉注射5-HTP(70mg·kg^-1)，给药后观察5-10分钟内小鼠甩头的次数。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

分组          剂量(mg·kg^-1)     甩头次数

对照组                            5.8±0.5

姜黄素        1.25                7.3±1.1

              2.5                 9.9±1.1

              5                   14.0±0.9^*

              10                  19.0±0.9^***

氟西汀        10                  18.1±2.7^***

              20                  49.1±4.5^***

此实验结果说明姜黄素抗抑郁作用机制中包含有增强脑内5-HT功能，另一增强育亨宾功能实验，说明抗抑郁机制中也包含有增强NA功能。

本发明人为了验证化学合成的姜黄素及其衍生物与天然植物提取的姜黄素及其衍生物在治疗抑郁症效果时采用了从医药试剂公司购置85％的姜黄素(含有姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素)进行试验；同时，也从姜黄、郁金、广西莪术等植物中采用水提法和醇提加水提方法得到的姜黄素及其衍生物进行小鼠抗抑郁和焦虑实验，结果无论化学合成或植物提取法，其效果完全相同。

从上述试验研究中，本发明人发现，姜黄素由于其多酚结构，它除了具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫功能等作用以外，研究显示姜黄素具有抑制MAO-A和MAO-B的功能，可以抑制单胺的氧化脱胺基作用，从而抑制C6神经胶质细胞MAO的活性。因此我们有理由认为，姜黄素很可能通过影响单胺系统对抑郁症有治疗作用。另外，抑郁症发病的免疫学机制目前备受关注，实验室检查显示，抑郁症病人的许多免疫学指标出现异常，包括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低，自然杀伤细胞数量和活性的改变，T淋巴细胞和其亚群数目的变化等。姜黄素具有明显的免疫调节作用，它可抑制TNF-α诱导的ICAM-1、VCAM-1和E-选择蛋白的表达，还可以通过抑制巨噬细胞中IL-12的产生而抑制CD4+细胞、T细胞分泌Th1。越来越多的临床资料显示，抑郁症病人的情绪低落、自杀等行为与免疫功能紊乱关系密切。可以预见，姜黄素很可能对免疫功能紊乱导致的抑郁症有着潜在的治疗价值。

本发明人在上述的研究中采用的姜黄素可以有多方面的来源，一是化学合成法，二是植物提取法，实验结果表明，我国中药中有许多植物含有丰富的姜黄素及衍生物，如姜黄、郁金、莪术，其中姜黄中含姜黄素达到2％以上，四川郁金含姜黄素0.01％；广西莪术含姜黄素0.05％。从植物中提取的姜黄素及其衍生物对抑郁和焦虑的治疗效果与化学合成法完全一致。

另外，最重要的是，姜黄素在治疗抑郁和焦虑的优点是用药量相当低，从上述实验证明，在抗抑郁模型中，姜黄素1.25mg·kg^-1的用药量即能有十分明显的效果，而盐酸氟西汀用药量需要20mg·kg^-1才出现明显的抗抑郁效应；在抗焦虑模型中，姜黄素2.5mg·kg^-1的用药量即能产生作用，40mg·kg^-1的用药量与安定进行比较，效果相当。由于安定对人体有依赖型，目前医药部门已经限制安定的用药量，至少在药店已经限量销售；而姜黄素既可以作为食物添加剂(食品)，又可以作为治疗多种疾病的药物，其治疗抑郁和焦虑病症潜在的治疗价值是现有治疗抑郁和焦虑病症药物无法相比的。

从用药的安全性方面，我们从背景技术已经了解到，1986年JEOFA第30次会议再次评价其安全性时，认为姜黄不需规定ADI。浙江中医学院分子医学研究所报道小鼠口服姜黄素胶囊制剂6R儿R体重(含20％的总姜黄素)测不出半数致死量。也有用姜黄醇浸液1次给小鼠灌胃40-100g/kg体重(相当临床用药量的114-286倍)观察3天亦无1只死亡。也有报道当大鼠经口服姜黄素剂量高达5g/kg后，没有发现任何明显的中毒作用。用ICR小鼠进行最大耐受量试验。以人口服剂量的600倍作1次性最大耐受量试验。所观察各项指标均正常，未见1只动物死亡。这些都证明姜黄素无明显急性毒性作用。再姜黄素长期毒性试验中，浙江中医学院分子医学研究所实验结果也证明姜黄素高剂量「500mg/(kg.d)，低剂量组「100mg/(kg.d)各项指标与正常对照组比较，均无显著差异，姜黄素在上述剂量下连续服用80天是安全的。而且，当忧郁病人患有其它病症如炎症、肿瘤、风湿、水肿等病症时，用药量增加对这些病症还会有治疗作用。

研究表明，姜黄素及衍生物治疗的病症可以有以下几个方面：

抑郁症，包括内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症，老年性抑郁症，季节性抑郁症等。表现症状：情绪低落，无兴趣无乐趣，悲观厌世，绝望情绪，生活能力低下，持续性疲劳，伴有失眠，焦虑自杀倾向等。

本发明特别是对于抑郁症伴有的焦虑症状有较好的治疗效果。对于氟西汀类有效的下述焦虑障碍(anxiety disorder)也有治疗作用：(1)广泛性焦虑症：以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安，或对某些问题过分担心或烦恼。伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕症状；(2)惊恐发作，以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状(窒息感，心悸等)；恐惧症，以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境；(3)注意缺陷障碍；(4)抽动-秽语综合症；(5)社交恐怖和强制性障碍；(6)考试前或开会发言前、演出前的抑郁焦虑综合症状等。

本发明姜黄素及衍生物药物的临床目前已经在进行中，相信今后作为抑郁症和焦虑症的治疗药物，本发明的药物即将会成为一种取代盐酸氟西汀、三环类抗忧郁药等，成为新一代有效、安全的药物。

附图说明

图1是姜黄素对小鼠悬尾不动时间的影响实验图；

图2是姜黄素对小鼠游泳不动时间的影响实验图(n＝15，mean±S.E.M.)；

图3是姜黄素对小鼠自主活动的影响实验图(n＝15，mean±S.E.M.)；

图4是姜黄素对孤养小鼠应激诱导体温升高的对抗作用实验图(n＝10-12，mean±S.E.M.)；

图5和图6是姜黄素在高台十字迷宫实验中对小鼠进入开臂次数的影响实验图(n＝10-12，mean±S.E.M)；

图7是姜黄素在对小鼠5-HTP诱导小鼠甩头行为的增强作用图(n＝10-12，mean±S.E.M)。

如图1所示，分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，氟西汀(10-20mg·kg^-1)和花生油(对照组)。对照组小鼠的悬尾不动时间为86.8±6.6s.给予不同剂量的姜黄素后对小鼠悬尾不动时间的抑制百分率分别为：16.5％，31.4％，45.3％and52.9％(1.25-10mg·kg^-1)，给予氟西汀后对小鼠悬尾不动时间的抑制百分率分别为：23.6％和32.8％(10-20mg·kg^-1)。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

如图2所示，分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，氟西汀(10-20mg·kg^-1)和花生油(对照组)。对照组小鼠的悬尾不动时间为129.2±8.5s.给予不同剂量的姜黄素后对小鼠游泳不动时间的抑制百分率分别为：12.9％，44.1％，56.9％and61.1％(1.25-10mg·kg^-1)，给予氟西汀后对小鼠游泳不动时间的抑制百分率分别为：22.3％和44.5％(10-20mg·kg^-1)。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

如图3所示，小鼠给药30min后开始测定自主活动次数，每隔30分钟一次，连续测定120min。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

如图4所示，小鼠分为阴性对照组(花生油)，给药组(姜黄素2.5-40mg·kg^-1)和阳性对照组(安定2.5mg·kg^-1)。分别在给药后1h测定各组的体温(T1)，10分钟后测定第二次体温(T2)，ΔT(＝T₂-T₁)。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

如图5和图6所示，小鼠分为阴性对照组(花生油)，给药组(姜黄素2.5-40mg·kg^-1)和阳性对照组(安定2.5mg·kg^-1)，分别在给药后1h开始实验。与对照组相比，*表示P＜0.05。

如图7所示，分别给予小鼠姜黄素(1.25-10mg·kg^-1)，氟西汀(10-20mg·kg^-1)和花生油(对照组)。1h后从小鼠尾静脉注射5-HTP(70mg·kg^-1)，给药后观察5-10分钟内小鼠甩头的次数。与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

具体实施方式

姜黄素及其衍生物用于制备成医药上的任何可用剂型的实施例：

实施例一

用化学合成方法所得的姜黄素，与辅料混合后，直接填充入胶囊，每粒胶囊相当于0.5g姜黄素。

实施例二

用化学合成方法所得的姜黄素，加适量淀粉，压成片剂，基片重0.3g。

实施例三

取以上方法所得提取物，加入适量结晶型山梨醇和水溶性淀粉，压制成舌下含片。

实施例四

中药姜黄用提取方法所得的姜黄素干膏，粉碎，加入适量蔗糖糖粉，以75％乙醇水溶液润湿后制粒，烘干，制成颗粒剂。

实施例五

实施例四中药郁金水煮醇沉处理后，浓缩到比重1∶1(ml浓缩液∶g干药材)，加入浓缩液重量1.5倍的蔗糖，煮沸溶解，制成口服液。

实施例六

中药姜黄用提取方法所得的姜黄素干膏，粉碎，与辅料混合后，直接填充入胶囊，每粒胶囊相当于1.0g姜黄生药材，或者做成长效胶囊。

实施例七

用化学合成方法所得的姜黄素，与葡萄糖或生理盐水配成溶液，做成针剂。

姜黄素及其衍生物用于制备食品、饮料或保健品的实施例：

实施例1

在100公斤面粉中加入1-5克的姜黄素及适量营养素和添加剂，做成抗抑郁症功能的面条或饼干。

实施例2

在100公斤纯净水中加入1-5克的姜黄素及适量橙汁或菠萝、芒果和添加剂，做成黄色的抗抑郁症功能的果汁饮料。

实施例3

在100公斤面粉中加入1-5克的姜黄素及5公斤鸡蛋和添加剂，做成具有抗抑郁症功能的蛋糕。

Claims (6)

1、姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用。

2、根据权利要求1所述的姜黄素及其衍生物，其特征在于：姜黄素包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素；姜黄素衍生物包括取代甲氧基或双甲氧基的基团。

3、根据权利要求1所述的姜黄素及其衍生物，其特征在于：姜黄素及其衍生物用化学合成方法制备得到。

4、根据权利要求1所述的姜黄素及其衍生物，其特征在于：姜黄素及其衍生物从植物提取得到。

5、根据权利要求1所述的姜黄素及其衍生物，其特征在于：姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症的药物可以制备成医药上的任何可用剂型。

6、一种如权利要求1所述的姜黄素及其衍生物，其特征在于：姜黄素及其衍生物用于制备抗抑郁的保健品或者饮料、食品、食品添加剂的应用。

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