CN103819360A - 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103819360A CN103819360A CN201410077015.8A CN201410077015A CN103819360A CN 103819360 A CN103819360 A CN 103819360A CN 201410077015 A CN201410077015 A CN 201410077015A CN 103819360 A CN103819360 A CN 103819360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- amine
- compound
- replaces
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- -1 curcumin chemical compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 claims description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- POGCILGMZHUMNS-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylidenehydroxylamine;sodium Chemical compound [Na].CC(C)=NO POGCILGMZHUMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 0 C*(OCCN(*)*)=C Chemical compound C*(OCCN(*)*)=C 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NQJFOKHRXRXLNQ-FCXRPNKRSA-N COC(CC(/C=C/C(CC(/C=C/c(cc1OC)ccc1O)=O)=O)C=C1)=C1O Chemical compound COC(CC(/C=C/C(CC(/C=C/c(cc1OC)ccc1O)=O)=O)C=C1)=C1O NQJFOKHRXRXLNQ-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014375 Curcuma Nutrition 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 240000009138 Curcuma zedoaria Species 0.000 description 1
- 235000003405 Curcuma zedoaria Nutrition 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002019 anti-mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 239000001812 curcuma zedoaria berg. rosc. Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 235000020240 turmeric extract Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 235000019509 white turmeric Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用，所述胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物具有如式（1）所示结构，其中，R1和R2为氢、1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃或者R1R2N组合为5-7元环状的烷基胺基。本发明所述的这些新型胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物具有抗中枢神经系统疾病的药理作用，可应用于制备治疗人或动物中枢神经系统疾病特别是焦虑症、抑郁症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
中枢神经系统疾病是当代社会流行疾病之一，然而许多中枢神经系统疾病临床上尚未得到有效治疗，例如焦虑症、抑郁症、药物依赖症、疼痛、帕金森病等，特别是焦虑症、抑郁症是最重要的精神类疾病之一，具有高发性和致命性，给人类社会带来巨大经济精神负担。抑郁症通常表现为长期的情绪低落，对常见事物失去兴趣，并伴有自杀倾向的情感障碍。据WHO保守估计，抑郁症在人群中的时点患病率为3%，自杀率高达12%-14%，导致的伤殘仅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病负担的6.2%。在我国，抑郁症的终生患病率大约为7%。
目前临床上抑郁症的药物治疗按其作用机制主要分为单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂等类型，这些类型主要是通过抑制单胺氧化酶活性，或是抑制脑内5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，从而使脑内受体部位的5-羟色胺和去甲肾上腺素含量增高，从而发挥抗抑郁活性。但抑郁症的发病机制比较复杂且尚未完全明确，目前已有药物作用的具体机制，特别是需长期用药才起效的机制，也未全部弄清楚，因而针对该疾病的药物研发困难重重，任重道远。
姜黄素(Curcumin)是姜科植物姜黄、莪术、郁金的块根或根茎提取分离得到的主要有效成分，已被广泛用作色素和食品添加剂。大量研究证明姜黄素具有多种药理作用，如抗肿瘤、抗突变、抗氧化、抗炎、抑菌、抗HIV病毒、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗抑郁等作用，在保健品及药物开发利用方面具有广泛的前景。研究表明，姜黄素的抗抑郁作用通过多个信号通路，多个靶点共同起作用，如可抑制单胺氧化酶，增强单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）作用以及与5-HT(1A/1B)和5-HT（2C）受体有关，姜黄素用于治疗抑郁症的突出优点是用药量较低，其潜在的治疗价值是现有抗抑郁药物无法比拟的。但姜黄素水溶性和脂溶性都差、结构相对不稳定、生物利用度低，致使它在药品领域中的应用受到极大的限制。目前，以保留其药物安全性、增加生物活性和水溶性为目的的姜黄素衍生物的设计、合成、评估和筛选吸引了众多研究机构。
本发明提供一类结构新颖的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用，这类化合物在姜黄素的羰基上引入不同的胺烷氧胺基侧链，一方面增加姜黄素衍生物水溶性，同时可改善其活性和生物利用度，可应用于制备治疗神经系统疾病药物特别是焦虑症、抑郁症疾病药物中的应用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物。
本发明的另一目的在于提供上述胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物的制备方法。
本发明的还一目的在于提供上述胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物特别是焦虑症、抑郁症的应用。
本发明提供如式（1）所示的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物：
其中R1和R2为氢、1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃或者R1R2N组合为5-7元环状的烷基胺基。
作为一种优选方案，R1和R2为1-3个碳原子的饱和烃或者R1R2N组合为5-6元环状的烷基胺基。作为一种更优选方案，R1R2N组合为四氢吡咯基，哌啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吗啉基。
本发明特别优选的具体化合物包括：
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二甲胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二乙胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二丙胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌啶基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌嗪基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(N-甲基哌嗪-1-基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(4-吗啉基)乙基]肟。
根据本发明，本发明提供式I所示的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物的制备方法，该方法具体包括如下步骤：
1）姜黄素在碱性条件下与盐酸羟胺反应生成1a,所述反应一般在0℃至100℃的温度下进行，所述的碱选自无机碱（例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3），或有机碱（例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺）。在0℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成化合物1a。反应溶剂可选为乙醇、丙酮、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环；所述反应的姜黄素和盐酸羟胺的摩尔比值为1：1～1：10，优选为1：2～1：5；
2）合物1a与1，2-二溴乙烷发生O-烃化反应得到溴代物1b，所述反应在20℃至100℃的温度下用适宜的碱催化进行。更具体地说，是采用无机碱（例如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2）或有机碱（例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺）为去酸剂。在20℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成化合物1b。反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF。所述反应的化合物1a和1，2-二溴乙烷的摩尔比值为1：1～1：10，优选为1：4～1：8；
3）溴代物1b与相应R1R2取代的脂肪胺反应得到式（1）产物，所述反应在0℃
至50℃的温度用碘化钾和适宜的碱催化。更具体地说，是采用无机碱（例如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2）或有机碱（例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺）。在0℃～50℃的温度范围内反应1-8小时，生成式（1）产物。反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF。所述反应的化合物1b和相应R1R2取代的脂肪胺的摩尔比值为1：1～1：10，优选为1：1～1：3。
或者
1）2-氯乙基R1R2取代的胺2a与丙酮肟钠盐反应生成2b,所述的反应在50℃
至150℃的温度下进行，反应溶剂为甲苯、氯仿、DMSO、DMF、THF、二氧六环。所述反应的2-氯乙基丙酮肟钠盐的摩尔比值为1：1～1：10，优选为1：1～1：3；
2）化合物2b在酸性条件下水解反应生成2c，所述的反应在50℃至150℃的温度下进行，所述的酸性条件选自无机酸（例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸）或有机酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸）；
3）化合物2c与姜黄素在碱性条件下缩合得到式（1）产物，所述的反应在40℃
至100℃的温度下进行。更具体地说，是采用有机碱（例如醋酸钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺）或无机碱（例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3）。在40℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成式（1）产物；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、DMF、DMSO、THF、二氧六环。所述反应的姜黄素和化合物2c的摩尔比值为1：1～1：10，优选为1：2～1：5。
含有碱性中心的式（1）化合物在药学上可接受的盐为例如是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。式（1）化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无毒碱金属盐，如钠盐和钾盐。
按化学上常规方法，使用水或含水溶剂或溶剂重结晶式（1）所示的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物可得到式（1）化合物的结晶水合物或溶剂合物。
本发明提供的式I所示的新型胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物，这类化合物具有抗神经系统疾病的药理作用，并且具有很好的理化性质和口服生物利用度，可用于制备治疗人或动物中枢神经系统疾病特别是焦虑症、抑郁症的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步解释本发明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。下列的eq是指摩尔当量。
实施例1：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二甲胺基)乙基]肟（化合物1）
将盐酸羟胺0.5eq溶于60ml水中，加入1.5eq NaOH,有大量白色固体生成，加入200ml乙醇，搅拌30分钟后过滤，除去固体，滤液中加入0.25eq姜黄素，加热回流反应，TLC监控反应，反应结束，减压蒸去部分溶剂，加入200mlCHCl2，冷却后析出白色固体，过滤，收集固体，重结晶得到浅黄色固体姜黄素双肟（1a），收率83%。
在三颈瓶中加入姜黄素双肟（1a）0.2eq,1,2-二溴乙烷1.2eq,碳酸钾0.6eq及无水丙酮500ml,加热回流反应，TLC监控反应，反应结束，过滤，除去固体，滤液蒸干，残留物用硅胶柱层析（洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=100：1）分离得到中间体溴代物（1b）,收率79%。
中间体溴代物（1b）0.1eq溶于150ml丙酮中，加入盐酸二甲胺0.1eq,碘化钾0.01eq,碳酸钾0.12eq,室温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束，滤除不溶物，蒸干滤液，硅胶柱层析（洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=10：1）得标题化合物，收率75%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.76(s,2H,N=C-CH2-C=N),2.53(t,4H，2-NCH2-),2.82(s,12H,4-NCH3),3.63(t,4H,2-N-O-CH2-),3.83(s,6H,2-OCH3),5.35(s,2H,2-OH),6.79(d,2H，2-ArH),6.95(d,2H，2-CH-C=N),6.99(d,2H,2-ArH),7.16(s,2H，2-ArH),7.64(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ39.5(1),47.0(4),56.1(2),59.9(2),73.1(2),111.9(2),116.8(2),122.9(2),124.3(2),127.6(2),137.8(2),147.9(2),149.1(2),164.6(2).
实施例2：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二乙胺基)乙基]肟（化合物2）
参考实施例1的制备方法，区别在于用二乙胺替换盐酸二甲胺，收率为81%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.02(t,12H,4-N-C-CH3),1.75(s,2H,N=C-CH2-C=N),2.52(t,4H，2-NCH2-),3.01(q,8H,4-N-CH2-C),3.64(t,4H,2-N-O-CH2-),3.85(s,6H,2-OCH3),5.36(s,2H,2-OH),6.80(d,2H，2-ArH),6.95(d,2H，2-CH-C=N),7.00(d,2H,2-ArH),7.18(s,2H，2-ArH),7.66(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ13.3(4),40.1(1),49.9(4),54.9(2),56.6(2),73.7(2),112.0(2),116.5(2),123.0(2),124.8(2),128.1(2),138.0(2),148.1(2),149.8(2),164.9(2).
实施例3：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二丙胺基)乙基]肟（化合物3）
参考实施例1的制备方法，区别在于用二正丙胺替换盐酸二甲胺，收率为71%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ0.90(t,12H,4-N-C-C-CH3),1.44(m,8H,4-N-CH2-C),1.79(s,2H,N=C-CH2-C=N),2.46(t,8H,4-N-CH2-C-C),2.55(t,4H，2-NCH2-),3.632(t,4H,2-N-O-CH2-),3.82(s,6H,2-OCH3),5.36(s,2H,2-OH),6.77(d,2H，2-ArH),6.96(d,2H，2-CH-C=N),6.96(d,2H,2-ArH),7.15(s,2H，2-ArH),7.64(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ11.8(4),21.4(4),40.3(1),55.5(2),56.7(2),59.4(4),74.2(2),112.3(2),117.3(2),123.6(2),124.9(2),127.1(2),138.5(2),148.6(2),149.4(2),165.2(2).
实施例4：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]肟（化合物4）
参考实施例1的制备方法，区别在于用四氢吡咯替换盐酸二甲胺，收率为74%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.68(m,8H,4-CH2-),1.80(s,2H,-N=C-CH2-C=N-),2.51(t,8H,4-CH2-),2.59(t,4H，2-O-C-CH2-N-),3.69(t,4H,2-N-O-CH2-),3.83(s,6H,2-OCH3),5.39(s,2H,2-OH),6.79(d,2H，2-ArH),7.03(d,2H，2-CH-C=N),7.10(d,2H,2-ArH),7.21(s,2H，2-ArH),7.74(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ23.6(4),40.0(1),55.2(2),56.2(2),56.4(4),74.0(2),112.1(2),117.1(2),123.5(2),124.8(2),128.4(2),138.1(2),148.5(2),149.2(2),165.4(2).
实施例5：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌啶基)乙基]肟（化合物5）
将丙酮肟0.1eq和无水处理过的甲苯100ml加入反应瓶内，搅拌使固体全溶，分次加入钠粒0.1eq，同时升温至油浴120℃，形成钠珠，产生大量气体,回流反应至无钠珠，冷却至室温，得到白色糊状的丙酮肟钠的甲苯溶液，直接用于下步反应。
2-氯乙基哌啶盐酸盐0.1eq溶于10ml水中，用30%氢氧化钠水溶液调至pH11-12。用乙醚萃取三次，合并有机相，浓缩得2-氯乙基哌啶，收率90%。
将2-氯乙基哌啶0.1eq慢慢加入到丙酮肟钠的甲苯溶液中，加热至105℃反应，TLC监控反应。反应结束，过滤，滤液用水洗涤三次，减压蒸去甲苯，剩余物减压蒸馏，收集108-111℃/20Torr馏分，得O-（2-哌啶基乙基）丙酮肟，收率86%。
将O-（2-哌啶基乙基）丙酮肟0.1eq加至20%盐酸中，加热至110℃反应4小时，减压蒸干，剩余物中加入无水乙醚和无水甲醇，静置析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得O-（2-哌啶基乙基）丙酮肟盐酸盐，收率84%。
将姜黄素0.05eq和O-（2-哌啶基乙基）丙酮肟盐酸盐0.1eq溶解在甲醇中，再加入乙酸钠0.1eq，加热回流反应4小时。减压浓缩除去大部分甲醇，剩余物中加入水，滴加35%氨水调pH值大于8.5，静置，抽滤得标题化合物，收率93%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.53(m,8H,4-CH2-),1.59(m,4H,2-CH2-),1.81(s,2H,-N=C-CH2-C=N-),2.47(t,8H,4-N-CH2-),2.54(t,4H，2-O-C-CH2-N-),3.67(t,4H,2-N-O-CH2-),3.87(s,6H,2-OCH3),5.55(s,2H,2-OH),6.83(d,2H，2-ArH),7.01(d,2H，2-CH-C=N),7.14(d,2H,2-ArH),7.28(s,2H，2-ArH),7.78(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ24.5(2),25.9(4),55.8(2),56.9(2),57.4(4),73.9.0(2),112.4(2),117.7(2),123.8(2),124.8(2),128.3(2),138.4(2),148.7(2),149.9(2),165.0(2).
实施例6：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌嗪基)乙基]肟（化合物6）
参考实施例1的制备方法，区别在于用哌嗪替换盐酸二甲胺，收率为72%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.72(s,2H,N=C=CH2-C=N),1.91(s,2H,2-NH-),2.37(m,8H,4-CH2-),2.53(t,4H，2-O-C-CH2-N-),2.65(m,8H,4-CH2-),3.65(t,4H,2-N-O-CH2-),3.86(s,6H,2-OCH3),5.36(s,2H,2-OH),6.81(d,2H，2-ArH),7.01(d,2H，2-CH-C=N),7.11(d,2H,2-ArH),7.20(s,2H，2-ArH),7.70(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ39.7(1),46.2(4),55.2(2),56.3(2),57.4(4),73.8(2),112.3(2),117.3(2),123.1(2),124.5(2),128.0(2),138.2(2),148.2(2),149.3(2),165.1(2)。
实施例7：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(N-甲基哌嗪-1-基)乙基]肟（化合物7）
参考实施例1的制备方法，区别在于用N-甲基哌嗪替换盐酸二甲胺，收率为85%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.75(s,2H,N=C=CH2-C=N),2.26(s,6H,2-NCH3),2.36(t,16H,8-CH2-),2.53(t,4H，2-O-C-CH2-N-),3.65(t,4H,2-N-O-CH2-),3.86(s,6H,2-OCH3),5.36(s,2H,2-OH),6.81(d,2H，2-ArH),7.01(d,2H，2-CH-C=N),7.11(d,2H,2-ArH),7.20(s,2H，2-ArH),7.70(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ39.7(1),46.6(4),55.1(2),56.3(2),57.4(8),73.8(2),112.1(2),117.3(2),123.1(2),124.5(2),128.0(2),138.2(2),148.2(2),149.3(2),165.1(2)。
实施例8：1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(4-吗啉基)乙基]肟（化合物8）
参考实施例5的制备方法，区别在于用N-(2-氯乙基)吗啉替换2-氯乙基哌啶盐酸盐，收率为89%。
产物NMR分析：
1HNMR(500MHZ,CDCl3):δ1.76(s,2H,N=C=CH2-C=N),2.36(t,8H,4-CH2-),2.53(t,4H，2-O-C-CH2-N-),3.65(t,4H,2-N-O-CH2-),3.86(s,6H,2-OCH3),5.36(s,2H,2-OH),6.81(d,2H，2-ArH),7.01(d,2H，2-CH-C=N),7.11(d,2H,2-ArH),7.20(s,2H，2-ArH),7.70(d,2H，2-Ar-CH=);13CNMR(500MHZ,CDCl3):δ39.7(1),55.1(2),56.1(6),66.7(4),73.8(2),112.1(2),117.3(2),123.1(2),124.5(2),128.0(2),138.2(2),148.2(2),149.3(2),165.1(2)。
实施例9
此实施例为本申请实施例1～8制备所得的化合物1～8的活性实验数据。9.1胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠强迫游泳实验的影响
实验动物：ICR雄性小鼠，动物随机分组，入组时体重18-20g。室温22℃±1℃，正常昼夜（6：00-18：00），自由进食进水。适应新环境饲养5天。
药物：阳性药盐酸丙咪嗪用蒸馏水溶解成水溶液，8种受试化合物均用0.5%CMC-Na水溶液制备成混悬液，盐酸丙咪嗪及受试化合物的用药剂量单位为mg/kg；灌胃给药，灌胃容积为10ml/kg。
实验方法：将ICR雄性小鼠随机分为空白对照组、丙咪嗪组和受试化合物组，每组10只。单次分别灌胃给药蒸馏水、盐酸丙咪嗪(30mg/kg)及受试化合物(20ml/kg)。实验分两天进行，第一天将单只小鼠放进水中让其游15min，取出后在32℃干燥箱烤干，归笼；经过24h，小鼠灌胃给药60min后，将小鼠置于高30cm,直径18cm，水深10cm的玻璃水缸中，水温25℃±2℃，观察小鼠游泳6min，记录后4min内的累计不动时间。每个化合物重复上述操作10次，即n=10。计量资料结果用
表示，进行单因素方差分析，组间比较用Dunnet t检验，计数资料结果用x2检验。
表1胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠强迫游泳实验的影响
与空白组比较，*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001
表1实验结果显示，与空白对照组比较，p<0.001，盐酸丙咪嗪组用药后对小鼠强迫游泳实验中不动时间有非常显著统计意义，证明该模型具有可靠性。8个受试化合物用药后不动时间都有显著统计意义，表明有一定的抗抑郁活性，其中五个化合物1，2，5，6，7具有非常显著的统计意义，p<0.001，表现出很好的抗抑郁活性。
9.2胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠自主活动的影响
实验时，打开电源开关，通过定时按钮设定好时间，时间一到，仪器自动停止计数。小鼠灌胃给药后将至60min，提前6min将单只小鼠放入自主活动记录仪中，适应1min后，记录5min的活动数作为自主活动的指标。每个化合物重复上述操作10次，即n=10。
表2胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠自主活动的影响
与空白组比较，*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001
表2是8个受试化合物对小鼠自主活动的影响的实验结果。结果表明，与空白对照组比较，盐酸丙咪嗪组用药后不动时间有非常显著统计意义，p<0.001。8个化合物用药后自主活动的变化都有显著统计意义（p<0.05，p<0.01），其中化合物1，2，5和7显著性更明显。
9.3.胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠悬尾实验的影响
小鼠灌胃给药60min后，用胶布将小鼠尾在距尾尖2cm处粘在一根水平木棍上，使动物成倒挂状态，其头部离桌面约5cm，悬挂两侧用木板隔开动物视线。观察6min，记录后5min内的累计不动时间。
表3胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物对小鼠悬尾实验的影响
与空白组比较，*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001
从表3结果发现，阳性对照药盐酸丙咪嗪在各次实验中缩短悬尾不动时间与空白对照组相比具有非常显著的统计意义，表现出抗抑郁活性，证明模型稳定可靠。8个受试化合物与空白对照组相比，其小鼠悬尾不动时间减少都有显著的统计意义，表现出一定的抗抑郁活性(p<0.05,p<0.01,p<0.001），其中受试物1，2，3，5，7表现出最强的抗抑郁活性。
通过上述小鼠强迫游泳不动时间实验，小鼠自主活动实验和小鼠悬尾不动时间实验三种动物体内抑郁活性筛选，结果表明，本发明的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物具有显著的抗抑郁活性。多个化合物的活性与其阳性对照药盐酸丙咪嗪相当，其中化合物5活性明显优于阳性对照药盐酸丙咪嗪。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明保护范围。
Claims (9)
1.一种具有式（1）所示结构的胺基烷氧胺取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
其中R1和R2为氢、1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃或者R1R2N组合为5-7元环状的烷基胺基。
2.根据权利要求1所述的一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征在于，R1和R2为1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃或者R1R2N组合为5-6元环状的烷基胺基。
3.根据权利要求2所述的一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征在于，R1和R2为1-3个碳原子的饱和烃或者R1R2N组合为四氢吡咯基，哌啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吗啉基。
4.根据权利要求1所述的一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征是，所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物为：
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二甲胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二乙胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(二丙胺基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌啶基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(1-哌嗪基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(N-甲基哌嗪-1-基)乙基]肟；
1,7-二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮O-[2-(4-吗啉基)乙基]肟。
5.根据权利要求1所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征在于，药学的上可接受的盐包括：式（1）化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的无机酸生成的无毒酸加成盐；或式（1）化合物与有机羧酸或有机磺酸的有机酸生成的无毒酸加成盐；或式（1）化合物与碱反应生成物的药用金属盐。
6.一种制备如权利要求1所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）姜黄素在碱性条件下与盐酸羟胺反应生成1a,所述反应在0℃至100℃的温度下进行，所述的碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3的无机碱，或吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺的有机碱；在0℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成化合物1a；反应溶剂为乙醇、丙酮、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环；所述反应的姜黄素和盐酸羟胺的摩尔比值为1：1～1：10；
2）合物1a与1，2-二溴乙烷发生O-烃化反应得到溴代物1b，所述反应在20℃至100℃的温度下用碱催化，无机碱选自K2CO3、KHCO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2，有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺为去酸剂；在20℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成化合物1b；反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF；所述反应的化合物1a和1，2-二溴乙烷的摩尔比值为1：1～1：10；
3）溴代物1b与相应R1R2取代的脂肪胺反应得到式（1）产物，所述反应在0℃
至50℃的温度用碘化钾和碱催化，所述的碱选自K2CO3、KHCO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2的无机碱，或吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺的有机碱；在0℃～50℃的温度范围内反应1-8小时，生成式（1）产物；反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF；所述反应的化合物1b和相应R1R2取代的脂肪胺的摩尔比值为1：1～1：10。
7.一种制备如权利要求1所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）2-氯乙基R1R2取代的胺2a与丙酮肟钠盐反应生成2b,所述的反应在50℃至150℃的温度下进行，反应溶剂为甲苯、氯仿、DMSO、DMF、THF、二氧六环；所述反应的2-氯乙基丙酮肟钠盐的摩尔比值为1：1～1：10；
2）化合物2b在酸性条件下水解反应生成2c，所述的反应在50℃至150℃的温度下进行，所述的酸性条件选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸的无机酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸的有机酸；
3）化合物2c与姜黄素在碱性条件下缩合得到式（1）产物，所述的反应在40℃
至100℃的温度下进行，所述的碱为选自醋酸钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺的有机碱，或NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3的无机碱；在40℃～100℃的温度范围内反应1-8小时，生成式（1）产物；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、DMF、DMSO、THF、二氧六环；所述反应的姜黄素和化合物2c的摩尔比值为1：1～1：10。
8.根据权利要求1所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物应用，其特征在于制备治疗焦虑症、抑郁症疾病药物中应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410077015.8A CN103819360B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410077015.8A CN103819360B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103819360A true CN103819360A (zh) | 2014-05-28 |
| CN103819360B CN103819360B (zh) | 2015-10-28 |
Family
ID=50754697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410077015.8A Expired - Fee Related CN103819360B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103819360B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108218740A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-06-29 | 中山市小榄企业服务有限公司 | 一种n-烷氧基胺的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568944A (zh) * | 2004-04-28 | 2005-01-26 | 广西南宁邕江药业有限公司 | 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 |
| CN101205234A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-06-25 | 中山大学 | 姜黄素-锌化合物及其固体分散体的制备方法与应用 |
| CN102675114A (zh) * | 2012-04-09 | 2012-09-19 | 湖南中医药大学 | 一类含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物、制造方法及其用途 |
-
2014
- 2014-03-04 CN CN201410077015.8A patent/CN103819360B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568944A (zh) * | 2004-04-28 | 2005-01-26 | 广西南宁邕江药业有限公司 | 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 |
| CN101205234A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-06-25 | 中山大学 | 姜黄素-锌化合物及其固体分散体的制备方法与应用 |
| CN102675114A (zh) * | 2012-04-09 | 2012-09-19 | 湖南中医药大学 | 一类含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物、制造方法及其用途 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| DANIELE SIMONI 等: "Antitumor effects of curcumin and structurally b-diketone modified analogs on multidrug resistant cancer cells", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 冯小桂 等: "姜黄素苯腺衍生物的合成及杀蜻活性评价", 《西南师范大学学报（自然科学版）》 * |
| 王应红 等: "姜黄素及其改性产物与皮胶原作用研究", 《化学研究与应用》 * |
| 罗金香 等: "姜黄素双肟酯衍生物的合成与生物活性研究", 《西南大学学报（自然科学版）》 * |
| 韦星船 等: "姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108218740A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-06-29 | 中山市小榄企业服务有限公司 | 一种n-烷氧基胺的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103819360B (zh) | 2015-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110678205B (zh) | 治疗精神分裂症的方法 | |
| JP2019073547A (ja) | フッ化ｃｂｄ化合物、それらの組成物および使用 | |
| JP6078059B2 (ja) | 置換シンナムアミド誘導体、その製造方法及び使用 | |
| CA2998875C (en) | Carborane compounds and methods of use thereof | |
| JP2021514967A (ja) | ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法 | |
| CN103222970B (zh) | 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| KR20230154219A (ko) | 세로토닌성 작용제와 관련된 장애의 치료에 유용한 세로토닌성 작용제로서의 인돌 유도체 | |
| CN103819360B (zh) | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 | |
| US20200087294A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and conditions | |
| JP2018503602A (ja) | α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途 | |
| CN101255134A (zh) | 芳基吡啶类化合物及其药物用途 | |
| Böck et al. | N‐Substituted Nipecotic Acids as (S)‐SNAP‐5114 Analogues with Modified Lipophilic Domains | |
| CN104761531B (zh) | 镇痛活性化合物及其医药用途 | |
| JP5486008B2 (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| CN102850335A (zh) | 光学异构体及其医药用途 | |
| WO2019005682A1 (en) | USE OF BENZOTHIAZOLE AMPHIPHILES TO TREAT TRAUMATIC BRAIN INJURY | |
| US11795174B2 (en) | Anti-pain compound and preparation method thereof | |
| ES2636469T3 (es) | Nuevos derivados de pirido[3,4-c][1,9]fenantrolina y 11,12-dihidropirido[3,4-c][1,9]fenantrolina y su uso, particularmente para el tratamiento de cáncer | |
| WO2015089087A1 (en) | Compositions and methods for treating respiratory injury or disease | |
| CN101735079A (zh) | β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯的衍生物及其制备方法和用途 | |
| AU2022416318A1 (en) | Phenylethylidenehydrazine dimers and methods of using same | |
| EP4043436A1 (en) | Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| CN104003970B (zh) | 天然产物Albanin A/E类似物及其制备方法和应用 | |
| JP4926956B2 (ja) | ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物 | |
| WO2022266112A1 (en) | Alstonine derivatives and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ge Haixia Inventor after: Zheng Qing Inventor after: Qian Kun Inventor before: Ge Haixia Inventor before: Zheng Qing Inventor before: Qian Kun Inventor before: Zhang Xu |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150914 Address after: 313000 Wuxing City, Huzhou province Huzhou District No. 2 East Road, No. 759, No. Applicant after: Huzhou Teachers College Address before: 313000 Zhejiang, Huzhou, Wuxing District, Longquan street, No. 1 Applicant before: Ge Haixia |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151028 Termination date: 20210304 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |