CN102675114A - 一类含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物、制造方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物的制备方法及其用途,本类化合物以姜黄素及其衍生物在溶剂中与以乙酰水杨酸及其衍生物反应后萃取、干燥而成,化合物具有调节血脂、降血糖、降压、抗癌、抗炎、抗血栓形成、神经系统保护和治疗老年性痴呆作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物的制备方法及其用途,本类化合物以姜黄素及其衍生物在溶剂中与以乙酰水杨酸及其衍生物反应后萃取、干燥而成,化合物具有调节血脂、降血糖、降压、抗癌、抗炎、抗血栓形成、神经系统保护和治疗老年性痴呆作用。
背景技术
乙酰水杨酸具有解热镇痛、抗炎抗风湿、抗癌、抗血栓等多种生理活性和药理作用,在临床上使用多年。但是,乙酰水杨酸具有明显的胃肠道反应、水杨酸反应、阿司匹林哮喘等一系列不良反应。目前对乙酰水杨酸进行结构修饰主要集中在CN94111849.5和CN01160875.X。
姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。姜黄素具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、降血压、防治气管炎、抗氧化和神经保护等多种生理活性和药理作用。姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。但是,进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低,极大地限制了它的应用。目前对姜黄素、姜黄素酯进行结构修饰主要集中在以下几个方面:CN 200710066787.1; CN 1646473A;WO 2003/088927;CN200910042665.8;Cancer Lett., 2000(159):135-140。
上述专利、文献报道的技术未能有效地解决姜黄素、乙酰水杨酸的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新的含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物,以满足医药领域的需要。
本发明需要解决的技术问题之二是提供上述含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物的制备方法。
本发明再一个需要解决的技术问题是提供所述含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物在制备治疗高血脂、高血糖、高血压、血栓形成、炎症、恶性肿瘤、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)等疾病的药物中的应用。
本发明的技术构思是这样的:为了增强姜黄素类化合物的活性,减少乙酰水杨酸的不良反应,发明人将乙酰水杨酸基团引入姜黄素类化合物中,以获得一种新型的含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物,以满足临床用药的需要。
本发明的含姜黄素乙酰水杨酸酯衍生物为具有结构通式(1)的一类化合物:
其中:通式(1)中R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14可以相同或不同:可以是氢、卤素、羟基、巯基或者是含有1-8个碳原子的烷基、烷氧基、酰烷氧基或者含有2-6个碳原子的炔基、烯基或者含有3-9个碳原子的环烷基或者芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、磺酸基,但R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10中至少一个为R。
本发明还包括该类化合物在药学上可接受的药物制剂,以及它们在药学上的用途。本发明的相关研究表明,该类化合物的用途包括(但是不局限于),作为调血脂药、降血糖药、降血压药、抗恶性肿瘤药、抗炎药、和神经系统保护药。
本发明优选的化合物包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9,其结构如下:
还包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9在药学上可接受的药物制剂。
本发明的化合物的制备方法如下:以姜黄素及其衍生物在氯化亚砜与乙酰氯溶剂中于60~75℃下与以乙酰水杨酸及其衍生物反应2~20小时后,用乙酸乙酯萃取2-4次,无水硫酸钠干燥,然后用乙酸乙酯∶石油醚=1∶3柱层析,获得本类化合物,反应式如下:
本发明的化合物进行了如下的药理实验如下。
调血脂方面:采用ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化模型,用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C, et al. J Lipid Res. 2006; 47(9): 2055-63)测定了具有通式(1)结构的化合物1、化合物3、化合物9的调血脂作用与抗动脉粥样硬化作用。口服25mg/Kg/天(混入饲料中),连续给药8周,可显著降低血浆LDL-C、TC水平,对TG也有一定降低作用;同时,还有升高HDL-C的作用,其效能与洛伐他汀相当;且明显抑制粥样斑块形成。
降血糖方面:口服0.1-35mg/Kg化合物1、化合物3、化合物9,7天后检测血糖浓度发现化合物1、化合物3、化合物9具有显著降血糖作用。
降血压方面:口服1.0-20mg/Kg化合物1、化合物3、化合物9,14天后检测血压发现化合物1、化合物3、化合物9具有显著降血压作用。
抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB 法检测了化合物1、化合物3、化合物9的细胞毒作用,其IC50值为0.05~25.0nM,体内实验是这样进行的:给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(1)结构的化合物,连续9天,可显著抑制Lewis肺瘤的生长,抑制率为91.3%,若腹腔注射0.5-20mg/kg化合物1、化合物3、化合物9,可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180瘤生长。
神经系统保护方面:具有通式(1)结构的化合物1、化合物3、化合物9具有显著的神经系统保护作用。
抗血栓形成方面:化合物1、化合物3、化合物9能显著抑制血小板聚集和血栓形成作用。
抗炎方面:抗炎方面包括在体和离体实验。在体实验采用高脂大鼠模型,用ELISA法检测具有通式(1)结构的化合物1、化合物3、化合物9对血清中C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP),白介素(interleukin ,IL)-6、IL-10等炎症因子释放的影响。口服25mg/Kg/天(混入饲料中),连续给药4周,显著降脂的同时,能明显降低血清CRP、IL-6、IL-10的含量,其效能与洛伐他汀相仿。离体实验采用高脂动物或正常动物脾脏分离的CD4+ T细胞,用CD3抗体刺激炎症反应,仍然用ELISA法检测化合物孵育的T细胞培养基中IL-4, IL-10的释放情况,同样观察到这些化合物抑制炎症因子的释放。
急性毒性实验:以1次大剂量给小白鼠灌胃具有通式(1)结构的化合物1、化合物3、化合物9,连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度,并在实验结束时处死小白鼠进行剖解,以获得化合物1、化合物3、化合物9毒性资料。连续观察14天,小白鼠无明显行为异常,也未出现死亡,实验设定的最高剂量1500mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明,本发明的化合物具有不同程度的调血脂、降血糖、降压、抗肿瘤、抗血栓形成、抗炎和神经系统保护作用。并且毒性较低,因此,本发明的化合物可用于制备调血脂、降血糖、降压、抗癌、抗炎、抗血栓形成和神经系统保护的药物。
本发明的化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者,所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物和医药学上可接受的载体,所说的载体包括稀释剂(如水)、填充剂(如淀粉)、润湿剂(如甘油)、粘合剂(如纤维素衍生物)等,并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液,按常规给药,优先口服给药,剂量为0.001~20mg/kg体重。
由上述公开的技术方案可见,本发明的化合物具有优良的调血脂、降血糖、降压、抗癌、抗炎、抗血栓形成和神经保护作用,并且毒性较小,制备方法容易,便于工业化生产,能够满足医药领域的需要,本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
具体实施方式:
实施例1(化合物1、化合物3制备):
将0.01mol姜黄素在10ml氯化亚砜中于60~75℃下与0.03mol乙酰水杨酸反应6-12小时,倒入冰水浴中,用乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸钠干燥,然后用乙酸乙酯:石油醚=1:3柱层析,获得目标产物化合物1、化合物3,相关数据如下:化合物1:MS (EI, 70ev) m/z: 530;Anal. Calcd. for C30H26O9: C,67.92; H,4.94; Found C, 67.92, H, 4.90.
化合物3:MS (EI, 70ev) m/z: 692;Anal. Calcd. for C39H32O12: C, 67.63, H, 4.66; Found C, 67.47, H, 4.67;
实施例2(化合物2、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9制备):将0.01mol市售化合物(结构如下图)在10ml氯化亚砜中于60~75℃下与0.03mol乙酰水杨酸反应9小时,倒入冰水浴中,用乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸钠干燥,然后用乙酸乙酯:石油醚=1:3柱层析,获得目标产物化合物2、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9。
相关数据如下:
化合物2:MS (EI, 70ev) m/z: 840;Anal. Calcd. for C47H36O15 C, 67.14; H, 4.32; Found C, 67.12, H, 4.30;
化合物4:MS (EI, 70ev) m/z: 516;Anal. Calcd. for C29H24O9: C, 67.44; H, 4.68; Found C, 67.32, H, 4.63;
化合物5:MS (EI, 70ev) m/z: 516;Anal. Calcd. for C29H24O9: C, 67.44; H, 4.68; Found C, 67.22, H, 4.60;
化合物6:MS (EI, 70ev) m/z: 516;Anal. Calcd. for C29H24O9: C, 67.44; H, 4.68; Found C, 67.35, H, 4.61;
化合物7:MS (EI, 70ev) m/z: 678; Anal. Calcd. for C38H30O12: C, 67.25; H, 4.46; Found C, 67.30, H, 4.55;
化合物8:MS (EI, 70ev) m/z: 678; Anal. Calcd. for C38H30O12: C, 67.25; H, 4.46; Found C, 67.27, H, 4.51;
化合物9:MS (EI, 70ev) m/z: 678; Anal. Calcd. for C38H30O12: C, 67.25; H, 4.46; Found C, 67.22, H, 4.53;
实施例3:
采用ELISA法检测化合物1、化合物3与化合物9的抗炎作用。作为实例,所获的一些结果见下表1:
表1:化合物1、化合物3与化合物9对高脂大鼠血清炎症因子分泌的影响(n=10)
* p < 0.05 vs 高脂组
实施例4:
采用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C, et al. J Lipid Res. 2006; 47(9): 2055-63)测定了本发明部分化合物的降血脂作用。作为实例,所获的一些结果见表2:
表2化合物1、化合物3与化合物9对动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)血脂的影响
TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)
正常组 1.21±0.11 0.40±0.10 0.16±0.03 1.01±0.02
动脉硬化模型组 30.1±1.20 2.01±0.13 21.66±3.00 0.87±0.08
化合物1 23.20±1.90* 1.55±0.12* 12.10±1.00** 1.38±0.10*
化合物3 17.01±1.51** 1.52±0.11* 10.81±1.70** 1.46±0.11**
化合物9 19.53±2.03** 1.78±0.20 14.21±1.88* 1.30±0.11*
洛伐他汀 16.36±1.46** 16.30±1.48** 10.09±1.87** 1.25±0.10*
TC=总胆固醇; TG=三酰甘油; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;
DL-C=低高密度脂蛋白胆固醇; *, p<0.05; **, p<0.01 vs 模型组
实施例5:
参照Mosman的方法(Mosman, T. J. Immunol Methods. 1983,65,55),通过MTT比色法测定了本发明部分化合物的细胞毒作用,结果见表3:
表 3
实施例6:
参照文献(魏伟、吴希美、李元建主编,现代药理实验方法。)研究不同剂量本发明部分化合物对血小板聚集的抑制作用。其结果见表4:
表4
实施例7:
参照文献(Joon-Su Shin, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9:869)的方法研究本发明部分化合物的降血糖作用,其结果见表5:
表5
活性化合物 | 剂量mg/Kg | 血糖降低(%) |
化合物1 | 0.2 | 82.9 |
化合物3 | 0.4 | 60.1 |
化合物9 | 0.8 | 74.1 |
实施例8:
含有通式(1)的化合物的片剂,可由本领域公知的方法制备:
通式(1)的化合物 75mg
硬脂酸镁 4mg
滑 石 粉 6mg
乳 糖 45mg
淀 粉 50mg
实施例9:
含有通式(1)的化合物的胶囊剂,可由本领域公知的方法制备:
通式(1)的化合物 125mg
硬脂酸镁 20mg
滑 石 粉 20mg
乳 糖 45mg
淀 粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 10mg
Claims (5)
4.如权利要求1-2,该类化合物的用途包括(但是不局限于),作为调血脂药、降血糖药、降血压药、抗恶性肿瘤药、抗炎药和神经系统保护药。
5.如权利要求1-4,本发明所制备的衍生物可制备成药学上可接受的任意剂型,但优选为口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、缓释剂、控释剂、口服液,及注射用水剂、粉剂和大输液等。
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CN (1) | CN102675114A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898362A (zh) * | 2012-09-27 | 2013-01-30 | 湖南中医药大学 | 一类含烟酸、乙酰水杨酸姜黄素酯衍生物制造方法及其用途 |
CN103819360A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-05-28 | 葛海霞 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101170915A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-30 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途 |
WO2011082290A2 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Organomed Corporation | Formulations from natural products, turmeric, and aspirin |
-
2012
- 2012-04-09 CN CN2012101010942A patent/CN102675114A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101170915A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-30 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途 |
WO2011082290A2 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Organomed Corporation | Formulations from natural products, turmeric, and aspirin |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898362A (zh) * | 2012-09-27 | 2013-01-30 | 湖南中医药大学 | 一类含烟酸、乙酰水杨酸姜黄素酯衍生物制造方法及其用途 |
CN103819360A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-05-28 | 葛海霞 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
CN103819360B (zh) * | 2014-03-04 | 2015-10-28 | 湖州师范学院 | 一种胺烷氧胺基取代姜黄素类化合物及其制备方法和应用 |
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