CN101830911B

CN101830911B - 一类噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途

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Publication number: CN101830911B
Application number: CN2010101971936A
Authority: CN
Inventors: 刘颖; 岳南; 陈芙蓉; 只德广; 赵益桂; 周云松; 谭初兵; 刘鹏; 刘登科; 王平保
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2010-06-11
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2030-06-11
Also published as: CN101830911A

Abstract

本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式I结构的一类噻吩并吡啶衍生物及其盐，其中n＝0，1；R¹为C₁-C₄烷基；R²，R³同时或分别为氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，卤代甲基；R⁴为C₁-C₄烷基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。

Description

一类噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

氯吡格雷(Clopidogrel)是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小板药噻氯吡啶(Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭借较强的抗栓作用和较小的ADR迅速占领市场。但是在十余年的临床应用实践中发现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)等毒副作用。

而后日本第一三共公司与美国礼来公司又共同开发了一种ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(Prasugrel)。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。由于其较高的出血风险，FDA发布了一则通告，指明普拉格雷的标签将包含黑框警告，以提醒医生该药会引起的严重甚至致命性出血风险。当今药品安全问题已在全球范围内引起广泛地重视，类似反应停事件决不能重演。为了维护人类的生命安全和家庭幸福，世界各国医疗卫生管理部门早已将药品的安全性置于有效性和稳定性之上成为药品衡量的首选标准。因此开发和研制具有较好安全性的药物也成为医药工作者的首要任务。

关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一类噻吩并吡啶衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类噻吩并吡啶衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类噻吩并吡啶衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类噻吩并吡啶衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其盐：

(I)

其中：

n＝0，1；

R¹为C₁-C₄烷基；

R²，R³同时或分别为氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，卤代甲基；

R⁴为C₁-C₄烷基。

本发明所述的C₁-C₄烷基具体代表甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基。C₁-C₄烷氧基具体代表甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。卤素具体代表氟，氯，溴，卤代甲基具体代表三氟甲基等。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，其中部分化合物为：

I-15-(1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-25-(1-氧代-1-(4-对甲基苯基哌嗪-1-基)丙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯；

I-35-(1-氧代-1-(4-(2-甲氧基-5-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-45-(1-氧代-1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯；

I-55-(1-氧代-1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-65-(1-氧代-1-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯。

本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐等等。

式I化合物的制备路线：

其中X为溴或氯。

苯基取代的哌嗪类化合物与卤代酰卤，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等缚酸剂存在下，-30℃～35℃反应制得关键中间体II。中间体II再与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等缚酸剂存在下，0℃～90℃反应制得中间体III。中间体III再与酸酐、羧酸、酰氯或酰溴等，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，-30℃～65℃反应制得式I化合物。

将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸溶液至pH＝3，制成硫酸盐，等等。

此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％～70％。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用。

试验材料：

药品及制剂：本发明化合物(I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-1的盐酸盐、I-3的牛磺酸盐、I-5的硫酸盐)，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司)。

动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。

仪器：PK121R型离心机(意大利ALC International SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。

试验方法：

雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予本发明化合物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×106个/mL。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较，结果见下表。

发明化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响

化合物样品	动物数	抑制率(％)
			I-1	9	61.6
I-2	10	69.3
			I-3	10	75.7
I-4	10	69.8
			I-5	8	64.9
I-6	8	73.1
			I-1的盐酸盐	10	70.3
I-3的牛磺酸盐	9	74.8
			I-5的硫酸盐	9	67.4

由表可见，本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H NMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

参考实施例1：

中间体II-1的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入苯基哌嗪16.2g(0.1mol)，加入60mL二氯甲烷，搅拌溶清。再加入无水碳酸钾27.6g(0.2mol)，冰盐浴冷却至-15℃，缓慢滴加13.6g(0.12mol)氯乙酰氯，滴毕，于-15℃下继续反应0.5h(板层显示反应完全)。用3×80mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色蜡状产物22.4g(HPLC：99.1％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.023～3.048(t，2H)，3.076～3.100(t，2H)，3.692～3.716(t，2H)，3.799～3.821(t，2H)，4.109(s，2H)，6.792～6.825(t，1H)，6.945～6.970(d，2H)，7.276～7.301(t，2H)。

参照参考实施例1的制备方法，本领域技术人员都能方便合成中间体II-2～II-6。

实施例1：

中间体III-1的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮15.5g(0.1mol)，用80mL二氯甲烷将其溶解，室温搅拌下，加入无水碳酸钾27.6g。将23.9g(0.1mol)中间体II-1分批加入反应体系，加完升温至40℃继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×100mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色固体产物25.1g(HPLC：98.4％)。Rf＝0.38[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：357.1(M)。

实施例2：

中间体III-2的制备

参照实施例1的制备方法，本领域技术人员可方便合成中间体III-2。制得淡黄色固体产物(HPLC：98.9％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：385.1(M)。

实施例3：

中间体III-3的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮15.5g(0.1mol)，用70mL三氯甲烷将其溶解，室温搅拌下，加入三乙胺30.4g(0.3mol)。将33.1g(0.1mol)中间体II-3分批加入反应体系，加完升温至回流继续反应3h(板层显示反应完全)。用3×100mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得黄色固体产物32.6g(HPLC：97.9％)。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：449.1(M)。

实施例4：

中间体III-4的制备

参照实施例3的制备方法，本领域技术人员可方便合成中间体III-4。制得浅黄色固体产物(HPLC：98.4％)。Rf＝0.38[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：389.1(M)。

实施例5：

中间体III-5的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮15.5g(0.1mol)，用100mL甲苯将其溶解，室温搅拌下，加入氢氧化钠12.0g(0.3mol)。将38.0g(0.1mol)中间体II-5分批加入反应体系，加完升温至90℃继续反应1.5h(板层显示反应完全)。用3×100mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得浅黄色固体产物33.8g(HPLC：98.8％)。Rf＝0.39[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：449.1(M)。

实施例6：

中间体III-6的制备

参照实施例5的制备方法，本领域技术人员可方便合成中间体III-6。制得浅黄色固体产物(HPLC：97.1％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶4]。MS，m/Z：467.1(M)。

实施例7：

5-(1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.6g(0.01mol)中间体III-1，用15mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g(0.03mol)。将反应体系冷却至-20℃，将1.02g(0.01mol)乙酸酐分批加入反应体系。加完，于室温下继续搅拌反应2h(板层显示反应完全)。用3×20mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.8％)。Rf＝0.63[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.775(s，3H)，2.699～2.710(d，2H)，2.769～2.795(t，2H)，2.945(s，4H)，3.390(s，2H)，3.455(s，2H)，3.620(s，2H)，3.704(s，2H)，6.444(s，1H)，6.793～6.826(t，1H)，6.946～6.971(d，2H)，7.277～7.302(t，2H)。MS，m/Z：399.1(M)。

实施例8：

5-(1-氧代-1-(4-对甲基苯基哌嗪-1-基)丙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯(化合物I-2)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.9g(0.01mol)中间体III-2，用20mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺3.0g(0.03mol)。将反应体系冷却至-30℃，将0.74g(0.01mol)丙酸分批加入反应体系。加完，于回流下继续搅拌反应1.5h(板层显示反应完全)。用3×20mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.5％)。Rf＝0.67[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.094～1.113(t，3H)，1.286～1.300(d，3H)，2.271～2.293(q，2H)，2.345～2.359(s，3H)，2.741～2.766(m，1H)，2.767～2.793(t，2H)，2.943(s，4H)，3.388(s，2H)，3.453(s，2H)，3.618(s，2H)，3.702(s，2H)，6.442(s，1H)，6.647～6.668(d，2H)，7.054～7.070(d，2H)。MS，m/Z：441.2(M)。

实施例9：

5-(1-氧代-1-(4-(2-甲氧基-5-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-3)

参照实施例7的制备方法，本领域技术人员可方便合成化合物I-3白色固体产物(HPLC：99.1％)。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。MS，m/Z：494.0(M)。

实施例10：

5-(1-氧代-1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯(化合物I-4)

参照实施例8的制备方法，本领域技术人员可方便合成化合物I-4浅黄色固体产物(HPLC：99.4％)。Rf＝0.66[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。MS，m/Z：447.2(M)。

实施例11：

5-(1-氧代-1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-5)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4.5g(0.01mol)中间体III-5，用30mL甲苯将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾4.2g(0.03mol)。将反应体系冷却至-5℃，将1.53g(0.012mol)乙酰氯分批加入反应体系。加完，于65℃下继续搅拌反应1h(板层显示反应完全)。用3×40mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.8％)。Rf＝0.64[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.125～1.139(d，3H)，2.124～2.140(m，2H)，2.260(s，3H)，2.651～2.693(m，4H)，3.027～3.041(m，1H)，3.112～3.131(m，2H)，3.354～3.380(m，4H)，3.620(s，2H)，3.704(s，2H)，6.441(s，1H)，7.104～7.128(m，1H)，7.293～7.308(m，2H)。MS，m/Z：495.1(M)。

实施例12：

5-(1-氧代-1-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯(化合物I-6)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4.7g(0.01mol)中间体III-6，用15mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入吡啶2.4g(0.03mol)。将反应体系冷却至5℃，将1.37g(0.01mol)丙酰溴分批加入反应体系。加完，于回流下继续搅拌反应3h(板层显示反应完全)。用3×20mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.0％)。Rf＝0.69[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。MS，m/Z：523.2(M)。

实施例13：

化合物I-1成盐酸盐：取I-1固体产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加25％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。

实施例14：

化合物I-3成牛磺酸盐：取I-3固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约4h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得白色固体。

实施例15：

化合物I-5成硫酸盐：取I-5固体产物2.5g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约2h。过滤，得白色固体。

为了更充分地说明本发明的噻吩并吡啶衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例7～15中所描述的化合物。

实施例16：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊

化合物I-2 75mg

预胶化淀粉 100mg

泊洛沙姆 4mg

羧甲基淀粉钠 10mg

硬脂酸镁 20mg

10％聚维酮乙醇溶液适量

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混匀，过60目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。

实施例17：

用下述成分制备片剂：

用量/片

化合物I-3的牛磺酸盐 75mg

淀粉 45mg

微晶纤维素 40mg

羧甲基淀粉钠盐 4.5mg

硬脂酸镁 1mg

滑石粉 1mg

泊洛沙姆 3mg

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例18：

注射液的制备：

化合物I-1的盐酸盐 45mg

丙二醇 100mg

聚山梨酯80 适量

蒸馏水 300mL

制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例19：

注射用冻干粉的制备：

化合物I-5的硫酸盐 50mg

药用碱 0.1-7.0％

甘露醇 55-80％

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4～8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims

1.具有式I结构的化合物或其盐：

其中：

n＝0，1；

R¹为C₁-C₄烷基；

R⁴为C₁-C₄烷基。

2.如权利要求1中所述的式I化合物或其盐，其中C₁-C₄烷基代表甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基；C₁-C₄烷氧基代表甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基；卤素代表氟，氯，溴，卤代甲基代表三氟甲基。

3.如权利要求1中所述的式I化合物或其盐，可选自如下化合物：

I-1 5-(1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-2 5-(1-氧代-1-(4-对甲基苯基哌嗪-1-基)丙基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯；

I-3 5-(1-氧代-1-(4-(2-甲氧基-5-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-4 5-(1-氧代-1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯；

I-5 5-(1-氧代-1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；

I-6 5-(1-氧代-1-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基-3-基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)丙酸酯。

4.如权利要求1所述的式I化合物的盐，是指：化合物与无机酸、有机酸成盐。

5.如权利要求4所述的式I化合物的盐，其中特别优选的是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

6.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或其盐、及一种或多种药用赋形剂。

7.权利要求1～5中式I化合物或其盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。

8.如权利要求9所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血药物方面的用途。