TW202203926A - 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之調配物及製備及使用其之方法。

Description

嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物
在包括男性之大多數物種中，生理學上的糖皮質素為皮質醇(氫皮質酮)。糖皮質素回應於ACTH (促皮質素)而分泌，其展示晝夜節律變化及回應於壓力及食物而升高。皮質醇含量在幾分鐘內對許多生理及心理壓力具有回應，包括創傷、手術、運動、焦慮和抑鬱。皮質醇為類固醇且藉由與細胞內糖皮質素受體(GR)結合起作用。鹽皮質激素受體(MR) (亦稱為I型糖皮質素受體(GR I)可由人類中之醛固酮活化。包括GR及MR中之一或兩者之調節劑的組合物可用於治療各種疾病及病症。在男性中，GR可以兩種形式存在：777個胺基酸之配位體結合GR-α；及不具有50個羧基末端殘基之GR-β同功異型物。由於此等殘基包括配位體結合域，GR-β不能夠結合天然配位體，且組成性地定位於細胞核中。
皮質醇之生物作用，包括由高皮質醇血症引起之彼等生物作用可使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)在GR含量下進行調節。若干不同類別之藥劑能夠抑制GR-促效劑結合之生理作用。此等拮抗劑包括藉由與GR結合抑制促效劑有效地結合於GR及/或活化GR之能力的組合物。已發現一種此類已知的GR拮抗劑(米非司酮(mifepristone))為人類中之有效抗糖皮質素藥劑(Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25)。米非司酮以高親和力，以10− 9 M之解離常數(Kd)結合於GR (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129)。
除皮質醇以外，其他類固醇之生物作用可使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)在GR含量下進行調節。當向有需要之個體投與時，類固醇可提供預期治療作用以及負面副作用兩者。
肝脂肪變性(亦稱為脂肪肝病)為以肝細胞細胞內累積三酸甘油酯及脂質表現的細胞病理學。肝脂肪變性為普遍的可由若干病源學引起的肝病況。此類肝病包括脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精誘導之脂肪肝病(AFLD)、藥物或酒精相關之肝病、病毒性疾病、免疫介導之肝病、代謝性肝病及與肝功能不全及/或肝移植相關之併發症。非酒精性脂肪肝病為很少或不飲酒的個體中的常見肝病，其組織學特徵類似於酒精誘導之脂肪肝病之彼等組織學特徵。肝脂肪變性之有效治療仍然不足。迄今為止，未針對此類患者建立治療性藥物治療。因此，需要新的治療選項來管理肝脂肪變性。
抗精神病藥物之投與為用於許多精神病症之重要治療，且向近2000萬患有此類疾病之患者提供了顯著緩解。不利的是，諸如奧氮平(olanzapine)、利培定(risperidine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)之抗精神病藥藥物及其他此類藥物通常引起顯著體重增加以及緩解精神病性症狀。眾多報導指示，約40-80%的長時段接受抗精神病藥物之患者經歷明顯的體重增加，最終超過其理想體重達20%或更多(參見例如，Umbricht等人, J Clin. Psychiatry 55 (增刊B):157-160, 1994; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999)。此類體重增加增加了與肥胖症相關之許多嚴重健康問題的風險，諸如心血管疾病、中風、高血壓、II型糖尿病及某些類型之癌症。另外，非所需的體重增加為患者不遵守抗精神病藥物之投與的最常見原因之一。
過度使用諸如酒精、濫用藥物、香菸及其他之物質為通常引起健康問題、疾病及有可能死亡的嚴重問題。除與此類過度使用相關之醫療問題以外，會出現其他問題，包括心理問題、過度使用此類物質者之家庭問題、工作場所中之問題及整個社會問題。
美國專利第8,685,973號之化合物已證實用於治療此等病況中之一或多者的效用。需要此等組合物之新形式。出人意料地，本發明滿足此等及其他需求。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含： 化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
Figure 02_image003
， 其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 維持聚合物，其呈10.0至32.0% (w/w)之量； 微晶纖維素，其呈10.0至25.0% (w/w)之量；及 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明之組合物的方法，其包括： a)  形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之混合物：
Figure 02_image005
； b)  噴霧乾燥該混合物以形成中間物混合物； c)  摻合包含該中間物混合物、維持聚合物、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物； d)  輥壓該第一顆粒內混合物以形成輥壓混合物；及 e)  摻合包含該輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物，藉此製備該組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況的方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療該病症或病況。
在另一實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療該病症或病況。
在另一實施例中，本發明提供一種治療脂肪肝病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療該脂肪肝病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療抗精神病藥誘導之體重增加的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療抗精神病藥誘導之體重增加。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年5月6日申請之美國臨時申請案第63/020,919號之優先權，其出於所有目的全文併入本文中。I. 綜述
本文揭示(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I)之調配物：
Figure 02_image007
。II. 定義
除非另外指示，否則「約」係指指定值之加或減5%。
如本文所使用之「組合物」意欲涵蓋包含呈指定量之指定成分的產物，以及由呈指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「維持聚合物」係指相對於不包括維持聚合物之比較組合物能夠增強活性劑在活體內或活體外環境中之溶解濃度，且維持更大溶解濃度持續延長時段的聚合物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與至個體且由個體吸收之物質。適用於本發明之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、包衣、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適用於本發明。
「治療(Treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病狀中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕；緩解；消除或使得損傷、病變或病狀對患者為較可耐受的；減緩退化或衰退速率；使得退化之終點不致衰弱；改良患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。
「投與」係指向個體經口投與。
「患者」或「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療的疾病或病狀的活有機體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳類動物。在一些實施例中，患者為人類。
「治療有效量」係指適用於治療或改善所鑑別疾病或病狀或適用於展現可偵測治療或抑制作用的化合物或醫藥組合物的量。確切劑量將視治療目的而定且將使用已知技術藉由熟習此項技術者確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1-3卷, 1992); Lloyd,The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar,Dosage Calculations (1999);及Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。
「糖皮質素受體」(「GR」)係指與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松(dexamethasone))特異性結合的細胞內受體家族之一(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日 35 283-292)。糖皮質素受體亦稱為皮質醇受體。該術語包括GR、重組GR及突變GR之同功異型物。
皮質醇受體為糖皮質素受體(GR)，特定言之II型GR，其與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松)特異性結合(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日 35 283-292)。
「鹽皮質激素受體」(MR)係指I型糖皮質素受體(GR I)，其藉由人類中之醛固酮活化。
「糖皮質素受體調節劑」(GRM)係指調節與糖皮質素受體與促效劑之結合相關的任何生物反應的任何化合物。如本文中所使用，關於GRM，糖皮質素受體可為GR或MR，或兩者。舉例而言，充當促效劑(諸如地塞米松)之GRM增加酪胺酸胺基轉移酶(TAT)在HepG2細胞(人類肝臟肝細胞癌細胞株；ECACC，UK)中之活性。充當拮抗劑(諸如米非司酮)之GRM抑制促效劑誘導之酪胺酸胺基轉移酶(TAT)在HepG2細胞中之活性的增加。可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測TAT活性。
「糖皮質素受體拮抗劑」(GRA)係指抑制與糖皮質素受體與促效劑之結合相關的任何生物反應的任何化合物。如本文中所使用，關於GRA，糖皮質素受體可為GR或MR，或兩者。因此，可藉由量測化合物抑制地塞米松之作用的能力來鑑別GR拮抗劑。可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測TAT活性。抑制劑為IC50 (半最大抑制濃度)小於10微莫耳之化合物。參見美國專利8,685,973之實例1，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
「調節(Modulate」及「調節(modulating)」根據其普通一般含義使用且係指改變或修改一或多個特性之行為。「調節(Modulation)」係指改變或修改一或多個特性之過程。舉例而言，當應用於調節劑對目標蛋白的作用時，調節意謂通過增加或減少目標分子之特性或功能或目標分子之量來進行改變。
「調節劑」係指增加或降低目標分子之含量或目標分子之功能或目標分子之物理狀態的組合物。
「拮抗(Antagonize)」及「拮抗(antagonizing)」係指抑制促效劑結合於受體分子或抑制由受體-促效劑產生之訊號。受體拮抗劑抑制或阻止促效劑介導之反應，諸如基因表現。
「拮抗劑」係指能夠可偵測地降低給定基因或蛋白質之表現或活性的物質。相較於不存在拮抗劑之對照，拮抗劑可將表現或活性抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更少。在一些實施例中，抑制為不存在拮抗劑之表現或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。
「抑制(Inhibition)」、「抑制(inhibit)」及「抑制劑」係指禁止特定作用或功能之化合物或禁止特定作用或功能之方法。
「病症」或「病況」係指能夠用本發明之糖皮質素受體調節劑治療的患者或個體之狀態或健康狀態。在一些實施例中，病症或病況之實例包括(但不限於)肥胖症、高血壓、抑鬱症、焦慮症及庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)。
「脂肪肝病」係指至少部分地由異常肝脂質沈積引起的疾病或病理性病況。脂肪肝病包括例如酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病及急性妊娠脂肪肝。脂肪肝病可為例如大泡型脂肪變性或微泡型脂肪變性。
「非酒精性脂肪肝病」(「NAFLD」)係指脂肪在肝臟中因除過度飲酒以外的原因沈積(脂肪變性)而發生的脂肪肝類型之一。認為NAFLD涵蓋一系列之疾病活動。此系列開始於肝臟中的脂肪累積(肝脂肪變性)。大多數患有NAFLD之人群具有極少症狀或無症狀。患者可能抱怨疲勞、不適感及不敏感的右上腹不適。可能注意到輕度黃疸，儘管此情況很少見。更常見地，在常規血液測試期間的異常肝功能測試之後診斷出NAFLD。根據定義，超過20公克/天(約25毫升/天之淨酒精)之飲酒不包括該病況。
「非酒精性脂肪肝炎」(「NASH」)係指NAFLD之最極端形式。NAFLD可進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH) (其中脂肪變性與發炎及纖維化合併的狀態(脂肪肝炎))。NASH為進展型疾病。在10年時段內，至多20%患有NASH之患者將罹患肝臟之肝硬化，且10%將經歷與肝病相關之死亡。
「物質使用障礙(Substance use disorder)」係指儘管使用某種物質會產生不適或有害的後果，但仍強迫使用該物質。物質使用障礙可涉及控制減弱(例如，相較於最初所預期，使用過量的物質，或歷經較長時段)、社交障礙(例如，未能在工作、學校或家庭中履行主要職責)、冒險使用(例如，在對身體有害的情況下反覆使用該物質)和藥理學標準(例如，耐受性或戒斷性)。物質使用障礙先前可被稱為「成癮」，儘管自精神疾病診斷與統計手冊 第五版 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition) DSM-5 (下文「DSM-V」)發佈以來，諸如「成癮」和「成癮者」之術語已經術語「物質使用障礙」(取代「成癮」)及患有物質使用障礙的人員(取代「成癮者」)所取代。可將患有物質使用障礙的人員稱為患有與特定物質相關的物質使用障礙；在DSM-V發佈之前，可將此人員描述為「對」該物質「成癮」。舉例而言，當人員具有與刺激劑相關的物質使用障礙時，在DSM-V發佈之前，可將該人員描述為「對」該刺激劑「成癮」。
如在片語諸如「與該物質相關的物質使用障礙」及「與物質相關的物質使用障礙」中列舉的「物質」係指儘管使用其會產生不適或有害的後果，但患者對其渴求或患者仍強迫使用的物質。因此，此類「物質」為由罹患與該物質相關的物質使用障礙之人員使用或由其攝取或以其他方式向其投與(包括自投與)的物質。術語「成癮之物質」及「濫用之物質」可先前用於指此類物質，該物質先前可被稱為「成癮物質」(例如，在DSM-V發佈之前)。
「患有物質使用障礙之人員」係指患有與特定物質，或在一些情況下，超過一種特定物質相關的物質使用障礙的人員。此類「物質」可為藥物、或酒精、或香菸，或人員可獲取(攝取)之其他物質。舉例而言，此類「物質」可為酒精、刺激劑、類鴉片或其他物質。
「一(A/an/a(n))」在關於本文之一組取代基或「取代基群組」使用時意謂至少一個。舉例而言，當化合物經「一」烷基或芳基取代時，化合物視情況經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中各烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中，當化合物經「一」取代基取代時，化合物經至少一個取代基取代，其中各取代基視情況不同。III. 組合物
本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I；參見美國專利第8,685,973號)之醫藥學上可接受之組合物，其提供出人意料地經改良的化合物I之生物可用性。化合物I難以以適用於醫藥組合物之形式溶解；已證明常規方法未能成功提供此化合物之醫藥學上可接受之組合物。出人意料地，本文所揭示之組合物克服了先前的溶解性及生物可用性問題，且提供具有經增強生物可用性的醫藥學上可接受之組合物，適合用於治療適合於藉由投與化合物I進行治療病況及病症。
本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I；CORT118335；米可蘭特；參見美國專利第8,685,973號)之組合物。在一些實施例中，本發明提供一種組合物，其包括具有以下結構之化合物I：
Figure 02_image009
。 化合物亦可稱為6-(反-4-苯基環己基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或6-((1r,4r)-4-苯基環己基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，其包含： 化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
Figure 02_image011
， 其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 維持聚合物，其呈10.0至32.0% (w/w)之量； 微晶纖維素，其呈10.0至25.0% (w/w)之量；及 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
化合物I可以任何適合的量存在於組合物中。化合物I之代表量包括(但不限於)約10 mg，或20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450或約500 mg。在一些實施例中，組合物包括呈約150 mg之量的化合物I。
化合物I可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中化合物I之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w)，或5至45%、或5至40%、或10至35%、或15至32%、或16至31%、或17至30%、或18至29%、或20至28%、或21至27%、或22至26%或23至25% (w/w)。組合物中化合物I之其他量包括(但不限於)約15% (w/w)，或約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或約35% (w/w)。在一些實施例中，化合物I以20.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以22.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以約22.8% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以約25.0%(w/w)量之存在。在一些實施例中，化合物I以約26.1% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以約27.3% (w/w)之量存在。在一些實施例中，化合物I以約30.0% (w/w)之量存在。
在一些實施例中，組合物包括 化合物I，其呈20.0至28.0% (w/w)之量； 聚合物，其呈20.0至28.0% (w/w)之量；及 維持聚合物，其呈10.0至28.0% (w/w)之量。
組合物亦可包括一或多種聚合物。代表性聚合物包括(但不限於)聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)、纖維素等。聚合物可包括均聚物及共聚物。共聚物可包括嵌段共聚物、無規共聚物等。共聚物之單體可以任何適合的莫耳比存在，諸如10:1至1:10。舉例而言，聚合物可包括聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]。
在一些實施例中，組合物包括 化合物I，其呈20.0至28.0% (w/w)之量； 聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其呈20.0至28.0% (w/w)之量；及 維持聚合物，其呈10.0至28.0% (w/w)之量。
在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以與化合物I之任何適合的比率存在。化合物I與聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比可為5:1至1:5，或4:1至1:2、3:1至1:2、2:1至1:1.5或1.5:1至1:1.5。在一些實施例中，化合物I與聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比為約1:1。
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w)，或5至45%、或5至40%、或10至35%、或15至32%、或16至31%、或17至30%、或18至29%、或20至28%、或21至27%、或22至26%或23至25% (w/w)。組合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之其他量包括(但不限於)約15% (w/w)，或約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或約35% (w/w)。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以20.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以22.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約22.8% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以25.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約26.1% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約27.3% (w/w)之量存在。在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約30.0%(w/w)之量存在。
本發明之組合物亦可包括維持聚合物。舉例而言，維持聚合物可包括(但不限於)可離子化纖維素聚合物、非可離子化纖維素聚合物、可離子化非纖維素聚合物、非可離子化非纖維素聚合物或其組合。
可離子化纖維素聚合物包括丁二酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸纖維素、乙酸丁二酸甲基纖維素、乙酸丁二酸乙基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸丁二酸羥丙基纖維素、丙酸丁二酸纖維素、丁酸丁二酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸偏苯三酸甲基纖維素、乙酸偏苯三酸乙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸丁二酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二甲酸纖維素、水楊酸乙酸纖維素、羥丙基水楊酸乙酸纖維素、乙基苯甲酸乙酸纖維素、羥丙基乙基苯甲酸乙酸纖維素、乙基鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基菸鹼酸乙酸纖維素、乙基吡啶甲酸乙酸纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、乙基羧甲基纖維素及其組合。
非可離子化纖維素聚合物包括乙酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素及羥乙基乙基纖維素及其組合。
可離子化非纖維素聚合物包括羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚甲基丙烯酸酯、蛋白質及羧酸官能化澱粉及其組合。
非可離子化非纖維素聚合物包括具有至少一個選自由羥基、烷醯氧基及環醯胺基組成之群之取代基的乙烯基聚合物及共聚物；至少一種親水性的含羥基重複單元及至少一種疏水性的含烷基或芳基重複單元之乙烯基共聚物；其重複單元之至少一部分呈未水解形式之聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯聚乙烯醇共聚物，及其組合。
在一些實施例中，維持聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚(乙烯吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯) (PVPVA)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)或其組合。在一些實施例中，維持聚合物包含HPMCAS或PVPVA。HPMCAS可為例如HPMCAS-HF (亦為HPMCAS-H)或Affinisol® 126 HPMCAS聚合物(The Dow Chemical Company)。HPMCAS-HF具有＜10 pm之平均粒度，諸如5 pm之平均粒度，如藉由雷射繞射所量測。HPMCAS-HF及Affinisol® 126 HPMCAS各自具有10-14 wt%之乙醯基含量、4-8 wt%之丁二醯基含量、22-26 wt%之甲氧基含量及6-10 wt%之羥丙氧基含量。 HPCMAS-HF及Affinisol® 126 HPMCAS具有0.7 mmol酸/公克之酸含量且在pH＞6.5下為可溶的。PVPVA可為例如PVPVA64，其為/V-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之比率為6:4的線形無規共聚物。一個可商購的實例為Kollidon® VA 64聚合物(BASF Corporation)。在一些實施例中，維持聚合物包含PVPVA。
在一些實施例中，維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)可為若干不同等級中之一者，包括(但不限於)高精級(HPMCAS-H或HPMCAS-HF)、中等級別(HPMCAS-M)及低級(HPMCAS-L)。在一些實施例中，維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
維持聚合物可以與化合物I之任何適合比率存在。舉例而言，化合物I與維持聚合物之重量比可為5:1至1:5，或4:1至1:2、3:1至1:2、2:1至1:1.5或1.5:1至1:1.5。在一些實施例中，化合物I與維持聚合物之重量比為約2:1。在一些實施例中，化合物I與維持聚合物之重量比為約1.3:1。在一些實施例中，化合物I與維持聚合物之重量比為約1:1。在一些實施例中，化合物I與HPMCAS-H之重量比為約1:1。
維持聚合物可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中維持聚合物之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w)，或5至45%、或5至40%、或10至35%、或10至30%或13至28% (w/w)。組合物中維持聚合物之其他量包括(但不限於)約10% (w/w)，或約11、12、13、14、15、16、、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或約30% (w/w)。在一些實施例中，維持聚合物係以13.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約14.0%(w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約20.5% (w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約23.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約25.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中，維持聚合物係以約26.1% (w/w)之量存在。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的填充劑。代表性填充劑包括(但不限於)澱粉、乳糖醇、乳糖、無機鈣鹽、微晶纖維素、蔗糖及其組合。在一些實施例中，填充劑包括微晶纖維素。在一些實施例中，填充劑包括微晶纖維素(Avicel PH102)。在一些實施例中，填充劑包括微晶纖維素(Avicel PH101)。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的崩解劑。代表性崩解劑包括(但不限於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、黏土、其他海藻素、其他纖維素、膠(如結蘭膠)、低取代之羥丙基纖維素或其混合物。在一些實施例中，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈22.0至28.0% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈22.0至28.0% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈13.0至28.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈13.0至20.0% (w/w)之量；及 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
本發明之組合物亦可包括呈任何適合的量的月桂基硫酸鈉。組合物中月桂基硫酸鈉之代表量包括(但不限於) 0.1至10% (w/w)，或0.2至9%、或0.3至8%、或0.4至7%、或0.4至6%、或0.5至5%、或1至5%、或1至4%、或1至3%或1至2%、或1.0至1.9%、或1.2至1.8%、或1.25至1.75%或1.3至1.5% (w/w)。組合物中月桂基硫酸鈉之其他量包括(但不限於)約1.0% (w/w)，或約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或約2.0% (w/w)。在一些實施例中，組合物包括呈0.5至5.0% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，組合物包括呈1.25至1.75% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，組合物包括呈1.3至1.5% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，組合物包括呈1.4% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
本發明之組合物亦可包括潤滑劑。代表性潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、基於植物之脂肪酸潤滑劑、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。在一些實施例中，潤滑劑包括硬脂酸鎂。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約22.8% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.8% (w/w)之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約1.4% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約23.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約19.4% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中，組合物可為錠劑。錠劑組合物可具有任何適合的大小，諸如但不限於25、50、75、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg錠劑。在一些實施例中，組合物為650 mg錠劑。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約150 mg之量； Eudragit L100，其呈約150 mg之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約9.3 mg之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約152 mg之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約128.1 mg之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約66 mg之量；及 硬脂酸鎂，其呈約3.3 mg之量。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的助滑劑。在一些實施例中，組合物包括滑石及膠態二氧化矽。在一些實施例中，組合物包括膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中，組合物包括呈0.1至2.0% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中，組合物包括呈0.1至1.5% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中，組合物包括呈0.5至2.0% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中，組合物包括呈0.50至1.5% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約22.8% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.8% (w/w)之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約1.4% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約23.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約18.4% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約1.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約150 mg之量； Eudragit L100，其呈約150 mg之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約9.3 mg之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約150.9 mg之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約120.7 mg之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約65.6 mg之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約6.6 mg之量；及 硬脂酸鎂，其呈約3.3 mg之量。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的填充劑。代表性填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、右旋糖類、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉、右旋糖、果糖、蜂蜜、無水乳糖、單水合乳糖、乳糖及阿斯巴甜糖、乳糖及纖維素、乳糖及微晶纖維素、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素；瓜爾豆膠、糖蜜、蔗糖或其混合物。在一些實施例中，組合物包括微晶纖維素。在一些實施例中，組合物包括呈10.0至30.0% (w/w)之量的微晶纖維素(Avicel PH102)。在一些實施例中，組合物包括呈13.0至20.0% (w/w)之量的微晶纖維素(Avicel PH102)。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約25.0% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約25.0% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約25.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約13.75% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約0.75% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中，組合物包括： 化合物I，其呈約22.9% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.9% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約22.9% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約19.8% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約1.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
本發明之組合物可以廣泛多種經口劑型製備及投與。經口製劑包括錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、漿料、懸浮液等，適用於由患者攝取。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑及化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽。
對於由化合物I製備組合物，醫藥學上可接受之載劑可固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒。固體載體可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投藥之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合的細粉狀固體。在錠劑中，活性組分以適合比例與具有必需黏合特性之載劑及額外賦形劑混合且壓緊為所要形狀及大小。
適合載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製備」意欲包括將活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配，以提供其中有或無其他賦形劑之活性組分係由載劑包圍的膠囊，載劑因此與活性組分締合。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以適用於經口投與之固體劑型來使用。
適合的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，包括(但不限於)糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍；以及蛋白質，諸如明膠及膠原。視需要，可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂及海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心提供有適合的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品鑑別或表徵活性化合物之量(亦即劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之配合推入式膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊經口使用。配合推入式膠囊可含有與以下混合之組合物：填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在軟膠囊中，組合物可在具有或不具有穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合的液體中。
另外，本發明之醫藥組合物中所使用之載劑或賦形劑為可商購的。藉助於進一步說明，習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000)；及H. C. Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999)中。
醫藥製劑可以單位劑型製備。在此類形式中，將製劑再分為含有適當量之活性組分的單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑本身，或其可為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中之任一者。
單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能在0.1 mg至10000 mg、1.0 mg至1000 mg、10 mg至500 mg中變化或調節。需要時組合物亦可含有其他相容治療劑。
給藥方案亦考慮此項技術中熟知之藥物動力學參數，亦即吸收率、生物可用性、代謝、清除率及類似者(參見例如Hidalgo-Aragones (1996)J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617；Groning (1996)Pharmazie 51:337-341；Fotherby (1996)Contraception 54:59-69； Johnson (1995)J. Pharm. Sci. 84:1144-1146；Rohatagi (1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy (1983)Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最新的Remington's，見上文)。目前先進技術允許臨床醫師判定針對各個別患者、GR及/或MR調節劑以及所治療疾病或病況之給藥方案。
可依據如患者所需要且耐受之劑量及頻率投與組合物之單次或多次投藥。化合物應提供足夠量之活性劑以有效地治療疾病病狀。因此，在一些實施例中，用於經口投與化合物之醫藥調配物之日劑量為約0.5至約30毫克/公斤體重/天。在一些實施例中，使用的劑量可為約1毫克至約20毫克/公斤體重/患者/天。可使用更低的劑量，尤其在將藥物投與至解剖學上隱蔽的部位，諸如大腦脊髓液(CSF)空間時亦如此，與經口投與至血流、體腔或器官內腔相反。用於製備可非經腸投與之調配物的實際方法將為熟習此項技術者已知或顯而易知的且較詳細地描述於如Remington's，見上文之此類出版物中。亦參見Nieman,「Receptor Mediated Antisteroid Action」, Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文描述之化合物I可與已知適用於調節糖皮質素受體之其他活性劑或與可能單獨無效，但可有助於活性劑之功效的助劑組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括在投與一種活性劑0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二活性劑。共同投與包括同時、大致同時(例如，彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共同調配，亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物來實現。在一些實施例中，活性劑可單獨地調配。在一些實施例中，活性劑及/或助劑可彼此聯合或結合。
在一或多種可接受之載劑中調配包括本發明化合物之醫藥組合物之後，可將其置放於適合的容器中且經標記以用於治療所指示病況。對於投與化合物I，此類標記將包括例如關於量、頻率及投與方法之說明。IV. 製備調配物之方法
本發明之組合物可藉由各種方法來製備。在一些實施例中，本發明提供一種製備本發明之組合物的方法，其包括： a)  形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之混合物：
Figure 02_image013
； b)  噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物； c)  摻合包含中間物混合物、維持聚合物、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物； d)  輥壓第一顆粒內混合物以形成輥壓混合物；及 e)  摻合包含輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物，藉此製備組合物。
混合物可包括任何適合的溶劑或溶劑之組合。適合溶劑包括(但不限於)石油醚、C1 -C3 醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、乙二醇及聚乙二醇(諸如PEG400)、烷酸酯(諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯)、乙腈、烷酮(諸如丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)及甲基異丁基酮(MIBK))、醚(諸如二乙醚、甲基-三級丁基醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二㗁烷)、鹵化溶劑(諸如氯化甲烷、氯仿及四氯化碳)、二甲亞碸(DMSO)及二甲基甲醯胺(DMF)。適合溶劑亦包括(但不限於)鹵化C1 -C3 醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟異丙醇(HFIPA))。舉例而言，溶劑可為極性非質子溶劑，尤其諸如二氯甲烷、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(AcCN)、二甲亞碸(DMSO)以及其他。溶劑亦可為極性質子溶劑，尤其諸如三級丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸以及其他。溶劑亦可為非極性溶劑，諸如二乙醚、甲基-三級丁基醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二㗁烷、氯仿及四氯化碳。
兩種或更多種溶劑可以任何適合比率用於溶劑混合物中。舉例而言，第一溶劑與第二溶劑之比率可為10:1至約1:10 (體積/體積或重量/重量)，或約10:1至1:5、或10:1至1:1、或10:1至5:1、或5:1至1:5、或5:1至1:1、或4:1至1:1、或3:1至1:1、或2:1至1:1。其他溶劑比包括約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或約1:10 (體積/體積或重量/重量)。
在一些實施例中，溶劑包括甲醇及二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑包括丙酮。
在一些實施例中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
方法可包括呈任何適合形式之化合物I。舉例而言，化合物I可為非晶形或結晶形。在一些實施例中，化合物I為結晶無水物。在一些實施例中，化合物I為結晶形式B。
在一些實施例中，本發明之方法包括化合物I之結晶無水物形式。在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於包含16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6及23.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於包含9.8、10.4、11.2、11.8、13.4、13.7、14.8、15.8、16.2、16.6、16.7、17.0、17.3、17.7、18.0、19.0、19.6、20.3、20.5、20.8、21.0、21.3、22.0、22.3、22.7、23.6、23.8、24.4、25.4、25.6、25.7、26.3、28.1、28.7及37.2° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於實質上如圖1中所展示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於具有至少一個以約255℃開始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於實質上如圖3中所展示之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於：(a)包含16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6及23.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖；及(b)具有以約255℃開始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，化合物I形式B之特徵在於：(a)實質上如圖1中所展示之XRPD圖；及(b)實質上如圖3中所展示之DSC熱分析圖。
維持聚合物可為如上文所描述之任何適合的維持聚合物。在一些實施例中，維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
在一些實施例中，方法包括： a)  形成包含溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之混合物； b)  噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物； c1)   摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物； c2)  摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1) 摻合包含輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物；及 e2)   摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備組合物。
方法亦可包括如上文所描述之任何適合助滑劑。在一些實施例中，第一顆粒內混合物進一步包含第一助滑劑；且第一顆粒外混合物進一步包含第二助滑劑。在一些實施例中，第一助滑劑及第二助滑劑各自包含膠態二氧化矽。
在一些實施例中，方法包括： a)  形成包含溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之混合物； b)  噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物； c1)    摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒內混合物； c2)    摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1)    摻合包含輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒外混合物；及 e2)    摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備組合物。
在一些實施例中，方法包括： a)  形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I之混合物； b)  噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物； c1)    摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒內混合物； c2)    摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1)    摻合包含輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒外混合物；及 e2)    摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備組合物。
方法可用於製備呈任何適合規模之組合物，例如自公克至公斤。舉例而言，方法可包括呈至少5 g、10 g、15 g、20 g、25 g、30 g、35 g、40 g、45 g、50 g、60 g、70 g、80 g、90 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、60 kg、70 kg、80 kg、90 kg、100 kg、200 kg、250 kg、300 kg、400 kg、500 kg或至少1000 kg或更多之量的化合物I。
混合物及反應步驟之溫度可為任何適合溫度，諸如0℃至100℃，或20℃至50℃。
本發明方法可在任何適合的壓力下進行。舉例而言，方法可在大氣壓下進行。方法之各種步驟亦可暴露於任何適合環境，諸如常壓氣體，或諸如氮氣或氬氣之惰性氣體。V. 使用方法
在一些實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況的方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療該病症或病況。
在一些實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療該病症或病況。
在一些實施例中，本發明提供使用本文描述之技術調節糖皮質素受體活性的方法。在一些實施例中，方法包括使GR與有效量的本發明之組合物接觸，且偵測GR活性的變化。
在一些實施例中，本發明提供使用本文描述之技術調節糖皮質素受體活性的方法。在一些實施例中，方法包括使GR或MR或兩者與有效量的本發明之組合物接觸，且偵測GR活性、MR活性或兩者的變化。
在一些實施例中，糖皮質素受體調節劑為GR活性或MR活性，或GR及MR活性兩者之拮抗劑(在本文中亦被稱作「糖皮質素受體拮抗劑」)。如本文中所使用，糖皮質素受體拮抗劑係指部分或完全抑制(拮抗)糖皮質素受體促效劑(例如，皮質醇、醛固酮及合成的或天然的皮質醇或醛固酮類似物)與GR之結合的任何組合物或化合物，藉此抑制與GR與促效劑之結合相關聯的任何生物反應。
在一些實施例中，糖皮質素受體調節劑為特定糖皮質素受體拮抗劑。如本文中所使用，特定糖皮質素受體拮抗劑係指藉由較佳地與GR而非另一種核受體(NR)結合來抑制與GR與促效劑之結合相關聯之任何生物反應的組合物或化合物。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑較佳地與GR而非雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)或孕酮受體(PR)結合。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑較佳地與GR而非孕酮受體(PR)結合。在一些實施例中，特定糖皮質素拮抗劑較佳地與GR而非雄激素受體(AR)結合。在一些實施例中，特定糖皮質素拮抗劑較佳地與GR而非雌激素受體(ER)結合。
在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR或PR之Kd小至少10倍之締合常數(Kd)與GR結合。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR或PR之Kd小至少100倍之締合常數(Kd)與GR結合。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR、PR或ER之Kd小至少1000倍之締合常數(Kd)與GR結合
在一些實施例中，病症或病況為物質使用障礙，其可為成癮症。成癮症(諸如物質濫用及依賴)為涉及酒精或藥物之過度使用的常見病症。作為一种病症的物質濫用係指濫用非法物質或濫用合法物質(例如，酒精)。物質依賴為描述持續使用藥物或酒精之成癮症，即使在已出現與其使用相關之重大問題時亦如此。病徵包括耐受性增加，亦即需要增加量之物質來達到所需效果；使用減少之戒斷症狀；減少使用之努力失敗；在活動中獲得物質而花費的時間增加；退出社交及娛樂活動；及即使意識到因物質使用之程度而遇到身體或心理問題仍持續使用物質。化學依賴亦為描述強迫使用化學品(通常藥物或酒精)且儘管其使用引起了所有問題，但仍無法停止使用其的成癮症。尤其具有成癮症之青少年頻繁濫用的物質包括(但不限於)酒精、大麻、迷幻藥、可卡因、安非他命amphetamine)、鴉片劑、合成代謝類固醇、吸入劑、甲基安非他命或菸草。
在一些實施例中，本發明提供一種治療物質使用障礙的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之醫藥組合物，藉此治療物質使用障礙。
在一些實施例中，本發明提供一種治療脂肪肝病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療脂肪肝病。
在一些實施例中，脂肪肝病為酒精相關肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中，酒精相關肝病為酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
在一些實施例中，病症或病況為非酒精性脂肪肝病。在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。在一些實施例中，病症或病況為非酒精性脂肪肝炎。
NAFLD可進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH) (其中脂肪變性與發炎及纖維化合併的狀態(脂肪肝炎))。NASH為進展型疾病。在10年時段內，至多20%患有NASH之患者將罹患肝臟之肝硬化，且10%將經歷與肝病相關之死亡。
在一些實施例中，方法包括投與一或多種第二藥劑(例如，治療劑)。在一些實施例中，方法包括投與呈治療有效量之一或多種第二藥劑(例如，治療劑)。在一些實施例中，第二藥劑為已知適用於調節糖皮質素受體之藥劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療抗精神病藥誘導之體重增加的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物，藉此治療抗精神病藥誘導之體重增加。VI. 實例 實例1.化合物I之製備
可如美國專利第8,685,973號，實例6，化合物3b中所描述來製備化合物I。 實例2.結晶化合物I之製備
結晶化合物I可如2020年5月6日申請之標題為「Polymorphs of Pyrimidine Cyclohexyl Glucocorticoid Receptor Modulators」的美國臨時申請案第63/020,919號中所描述來製備。
化合物I之結晶形式B可藉由下文描述之方法來製備。 ●    將二氯甲烷(8.4體積)裝入容器中，隨後基於其相對於殘餘乙酸之分析含量(藉由1 H-NMR測定)裝入乾燥的粗化合物I； ●    接著裝入甲醇(1.7體積)且接著將所得混合物升溫至30-35℃以獲得溶液； ●    將所得溶液精過濾至第二容器中，接著用二氯甲烷(DCM) (2.6體積)及甲醇(0.5體積)之混合物洗滌源容器且轉移至第二容器中，得到大致13.5體積之總批料體積； ●    將所得溶液在大氣壓下(大致38至40℃)加熱至回流且蒸餾以移除20體積之溶劑。與蒸餾同時，藉由對所收集的各體積之餾出物添加甲醇(大致1體積)來進行溶劑交換，以在蒸餾期間維持大致13-14體積之總溶劑體積。視需要增加蒸餾溫度以維持合理的蒸餾率； ●    在大致3體積之溶劑已由甲醇交換之後，用在大致0.025體積之甲醇中含有大致0.05% wt/wt再結晶化合物I形式B的漿液接種批料，接著使批料保存大致10分鐘，同時注意批料外觀之任何變化； ●    在完成第四體積之溶劑與甲醇之交換之後，藉由再次裝入在大致0.025體積之甲醇中含有大致0.05% wt/wt之再結晶化合物I形式B的漿液進行第二次接種操作，隨後維持批料持續大致10分鐘且注意批料外觀之任何變化； ●    接下來，將第五體積之溶劑與甲醇交換且使批料保持大致10分鐘，且視覺上檢查批料以確認是否出現結晶。若尚未出現結晶，則此時接著進行第三次接種操作； ●    一旦證實批料結晶，繼續蒸餾及與甲醇之溶劑交換直至交換另外15體積之溶劑或自溶解粗化合物I起已收集總共大致20體積之溶劑； ●    一旦內部批料溫度已達至大致65℃且穩定於大致64℃，收集另外4體積之溶劑以將批料體積減少至大致10體積； ●    接著歷經最少2小時將所得漿料冷卻至大致10℃，接著保持於該溫度下持續至少2小時且過濾； ●    在攪拌下在大致10-15℃下用大致2體積之甲醇洗滌原始容器； ●    接著將甲醇轉移至過濾器，使其浸泡在濾餅上，接著在真空下移除。重複此洗滌操作，接著對固體取樣以用於對固體之濕濾餅純度的製程內控制(IPC)分析； ●    接著將濾餅在≤50℃下乾燥至多72 h，在至少12 h乾燥時間之後取樣以用於IPC分析，以測定殘餘溶劑含量； ●    一旦滿足殘餘溶劑之IPC規格，將固體排出至抗靜電聚合物襯墊中且稱重； ●    接著使用裝配有2 mm篩網之振動篩來篩分再結晶化合物I以打碎固體之任何大結塊且以0.2 m/s之目標振動速度處理； ●    將所得經篩分化合物I轉移至襯墊且稱重，接著對再結晶化合物I取樣以用於分析，包括X射線粉末繞射(XRPD)，以確認如上文所描述獲得的化合物I之批料與多晶形式B一致。 實例3.化合物I之調配
使用下表中描述之量製備錠劑調配物。舉例而言，如下製備單位劑量為150 mg化合物I及錠劑重量為656 mg之調配物D3。
製備中間物混合物 ( 噴霧乾燥混合物 ) 。 將化合物I、Eudragit L100及視情況選用之月桂基硫酸鈉溶解於甲醇及二氯甲烷中。化合物I、Eudragit L100及視情況選用之月桂基硫酸鈉可構成5%至7%之總溶液。
使用特定針對所利用設備之製程條件噴霧乾燥所得溶液。當使用GEA Niro Mobile Minor時，分別利用1300 g/min之乾燥氣體流速及86℃及40℃之入口及出口溫度以120 g/min之速率噴塗溶液。相反地，當使用小實驗室規模噴霧乾燥器時，分別利用3300 g/min之乾燥氣體流速及65℃及30℃之入口及出口溫度以200 g/min之速率噴塗溶液。
在完成噴霧乾燥時，進行二次乾燥製程以自中間物混合物移除過量殘餘溶劑。在40℃與60℃之間的溫度下操作的對流盤式乾燥器中進行二次乾燥，總乾燥持續時間由移除殘餘溶劑達至預定含量來指定。
顆粒內混合物之製備。 將中間物混合物及顆粒內材料(維持聚合物、填充劑、崩解劑、助滑劑)在200 L箱中以9 RPM摻合7分鐘。接著將潤滑劑(硬脂酸鎂)添加至箱中且將內含物以9 RPM摻合5分鐘。接著使用Gerteis輥壓機使用3.0 kN/cm之按壓力及2 RPM之輥速度輥壓摻合混合物。
顆粒外混合物之製備。 將顆粒內混合物及超顆粒材料(崩解劑、助滑劑)在200 L箱中以9 RPM摻合20分鐘。接著將潤滑劑(硬脂酸鎂)添加至箱中且將內含物以9 RPM摻合5分鐘。
錠劑之製備。 接著使用Korsch XM12旋轉式制錠機將顆粒外混合物壓縮成核錠劑。視情況，可使用水溶液或基於溶劑之著色劑溶液對核錠劑進行包覆膜衣。
功能 成分 C1 (% w/w) D1 (% w/w) D2 (% w/w) D3 (% w/w) D3A (% w/w)
中間物                  
活性劑 化合物I 29.97% 27.31% 27.31% 22.84% 22.84%
   Eudragit L100 29.97% 27.31% 27.31% 22.84% 22.84%
   月桂基硫酸鈉(SLS) 1.85% 1.69% 1.69% 1.41% 1.41%
顆粒內                  
維持聚合物 HPMCAS-H - 14.0% 14.0% 23.0% 23.0%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH102) 27.7% 19.2% 23.2% 19.4% 18.4%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 6.0% 6.0% 3.0% 6.0% 6.0%
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) - - - - 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
超顆粒                     
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 4.0% 4.0% 3.0% 4.0% 4.0%
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) - - - - 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
                    
錠劑重量(mg) 1000 1098 1098 656 656
單位劑量(mg) 300 300 300 150 150
功能 成分 C1 (% w/w) E1 (% w/w) E1A (% w/w) E2 (% w/w) E3 (% w/w)
中間物                  
活性劑 化合物I 29.97% 25.0% 22.87% 26.09% 27.28%
   Eudragit L100 29.97% 25.0% 22.87% 26.09% 27.28%
   月桂基硫酸鈉(SLS) 1.85% - - - -
顆粒內                  
維持聚合物 HPMCAS-H - 25.0% 22.87% 26.09% 20.46%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH102) 27.7% 13.75% 19.9% 14.48% 13.74%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 6.0% 6.0% 6.0% 3.0% 6.0%
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) - 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
超顆粒                  
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 4.0% 4.0% 4.0% 3.0% 4.0%
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) - 0.25% 0.50% 0.25% 0.25%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
                    
錠劑重量(mg) 1000 600 656 575 550
單位劑量(mg) 300 150 150 150 150
功能 成分 原始 (% w/w)
中間物      
活性劑 化合物I 9.09%
   Eudragit L100 9.09%
   月桂基硫酸鈉(SLS) 0.57%
顆粒內      
維持聚合物 HPMCAS-H -
填充劑 甘露醇(Parteck M200) 71.8%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 8.29%
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) -
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.66%
超顆粒      
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) -
助滑劑 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) -
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.5%
        
錠劑重量(mg) 1100
單位劑量(mg) 100
實例4.猴PK研究
指配四隻食蟹獼猴以進行研究。使用相同動物進行各階段，其中在各階段給藥之間具有最少7日清除期。使所有動物在給藥之前禁食至少8小時，且直至血液樣品收集之前4小時(在合適時在以4小時收集時間間隔收集最終血液樣品之後的30分鐘內返還食物)。
各動物接受如以下研究設計表中所概述的經口錠劑劑量之適當測試調配物。在給藥之後(在移除管飼套管之前)用大致10 mL自來水沖洗管飼套管。
資料概述於圖6中。
群組 測試物 男性之數目 給藥途徑 調配物 劑量含量(毫克/動物) 劑量數量(錠劑/動物) 收集時間間隔
階段1
1 化合物I (立即釋放100 mg) 4 經口錠劑 a 300 3 血液b
階段2
1 化合物I (立即釋放300mg) 4 經口錠劑 a 300 1 血液b
階段3
1 化合物I (立即釋放300mg) 4 經口錠劑 a 300 1 血液b
階段4
1 化合物I (立即釋放150mg) 4 經口錠劑 A 300 2 B血液b
a 所有錠劑調配物均提供預調配且按所接受使用。 b 在給藥後0.5 (30 min)、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時及48小時收集血液樣品。 實例5.猴PK研究
指配四隻食蟹獼猴以進行研究。使用相同動物進行各階段，其中在各階段給藥之間具有最少7日清除期。使所有動物在給藥之前禁食至少8小時，且直至血液樣品收集之前4小時(在合適時在以4小時收集時間間隔收集最終血液樣品之後的30分鐘內返還食物)。
各動物接受如以下研究設計表中所概述的經口錠劑劑量之適當測試調配物。在給藥之後(在移除管飼套管之前)用大致10 mL自來水沖洗管飼套管。
資料概述於圖7中。
群組 測試物 男性之數目 給藥途徑 調配物 劑量含量(毫克/動物) 劑量數量(錠劑/動物) 收集時間間隔
階段1
1 化合物I (C1) 4 經口錠劑 a 300 1 血液b
階段2
1 化合物I (D3) 4 經口錠劑 a 300 2 血液b
階段3
1 化合物I (E1) 4 經口錠劑 a 300 2 血液b
a 所有錠劑調配物將提供預調配且將按所接受使用。 b 將在給藥後0.5 (30分鐘)、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時及48小時收集血液樣品。 實例6.人類PK研究-100 mg錠劑
在6名健康志願者中進行開放標籤研究以米可蘭特100 mg錠劑評定安全性、耐受性及藥物動力學。在食用早餐之後30分鐘投與呈2×100 mg錠劑形式之單次經口劑量之米可蘭特200 mg。在給藥後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、24小時、36小時、48小時、72小時及96小時收集強化藥物動力學(PK)樣品。使用驗證的LC/MS生物分析型分析測定米可蘭特之血漿濃度。幾何平均Cmax 為184 ng/mL (在給藥後4小時)，且幾何平均AUC0-24 為2270 ng.h/mL。 實例7.人類PK研究-150及300 mg錠劑
在12名健康志願者中進行隨機分組研究以評定米可蘭特C1 300 mg錠劑及D3 150 mg錠劑之安全性、耐受性及PK。將個體1:1隨機分組以接受作為3×C1 300 mg錠劑的單一劑量之米可蘭特900 mg或呈2×D3 150 mg錠劑形式的單一劑量之米可蘭特300 mg。在食用早餐之後的30分鐘內投與兩種給藥方案。在給藥後1、2、4、8、12、16、24、36、48及72小時收集強化藥物動力學(PK)樣品。使用驗證的LC/MS生物分析型分析測定米可蘭特之血漿濃度。對於900 mg劑量之C1 300 mg錠劑，幾何平均Cmax 為408 ng/mL(在給藥後4小時)，且幾何平均AUC0-last 為6680 ng.h/mL。對於300 mg劑量之D3 150 mg錠劑，幾何平均Cmax 為265 ng/mL(在給藥後4小時)，且幾何平均AUC0-last 為3540 ng.h/mL。因此，儘管劑量差為3倍(900 mg C1錠劑相較於300 mg D3錠劑)，AUC差小於2倍，從而指示D3錠劑相較於C1錠劑之優良性能。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，在不與本說明書相矛盾的程度上，各參考文獻，包括本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖1展示化合物I形式B之XRPD圖。
圖2展示化合物I形式B之XRPD峰。
圖3展示化合物I形式B之DSC及TGA熱分析圖。
圖4展示使用化合物I (CORT118335)之調配物D1、D2、D3及E1之溶解圖。
圖5展示在投與根據C1、D3及E1組合物製備之錠劑之猴中化合物I (米可蘭特(miricorilant))之活體內生物可用性結果。用新調配物製備之錠劑比用早期調配物製備之錠劑表現得更佳；與早期調配物相比，活體內生物可用性提高了若干倍。
圖6展示組合物D3及E1相對於C1之PK資料表。
圖7展示組合物C1、D1及D2之PK資料表。
Figure 110116440-A0101-11-0001-1

Claims (37)

  1. 一種組合物，其包含： 化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
    Figure 03_image001
    ， 其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其呈15.0至32.0% (w/w)之量； 維持聚合物，其呈10.0至32.0% (w/w)之量； 微晶纖維素，其呈10.0至25.0% (w/w)之量；及 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
  2. 如請求項1之組合物，其中 化合物I係以20.0至28.0% (w/w)之量存在； 聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以20.0至28.0% (w/w)之量存在；及 維持聚合物係以10.0至28.0% (w/w)之量存在。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
  4. 如請求項1至3之組合物，其中該維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
  5. 如請求項1至4之組合物，其中該維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
  6. 如請求項3至5中任一項之組合物，其包含 化合物I，其呈22.0至28.0% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈22.0至28.0% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈13.0至28.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈13.0至20.0% (w/w)之量；及 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其進一步包含呈0.5至5.0% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其進一步包含呈1.25至1.75% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其進一步包含呈1.3至1.5% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其包含 化合物I，其呈約22.8% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.8% (w/w)之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約1.4% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約23.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約19.4% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
  11. 如請求項1至9中任一項之組合物，其進一步包含呈0.1至2.0% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。
  12. 如請求項11之組合物，其中該膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)係以0.50至1.5% (w/w)之量存在。
  13. 如請求項1至9、11或12中任一項之組合物，其包含 化合物I，其呈約22.8% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.8% (w/w)之量； 月桂基硫酸鈉，其呈約1.4% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約23.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約18.4% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約1.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
  14. 如請求項11或12之組合物，其中該微晶纖維素(Avicel PH102)係以10.0至30.0% (w/w)之量存在。
  15. 如請求項14之組合物，其中該微晶纖維素(Avicel PH102)係以13.0至20.0% (w/w)之量存在。
  16. 如請求項14或15之組合物，其中化合物I與該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比為約1:1。
  17. 如請求項14至16中任一項之組合物，其包含 化合物I，其呈約25.0% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約25.0% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約25.0% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約13.75% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約0.75% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
  18. 如請求項14至16中任一項之組合物，其包含 化合物I，其呈約22.9% (w/w)之量； Eudragit L100，其呈約22.9% (w/w)之量； 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，其呈約22.9% (w/w)之量； 微晶纖維素(Avicel PH102)，其呈約19.8% (w/w)之量； 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，其呈約10.0% (w/w)之量； 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)，其呈約1.0% (w/w)之量；及 硬脂酸鎂，其呈約0.5% (w/w)之量。
  19. 一種製備如請求項1至18中任一項之組合物的方法，其包含： a)  形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之混合物：
    Figure 03_image016
    ； b)  噴霧乾燥該混合物以形成中間物混合物； c)  摻合包含該中間物混合物、維持聚合物、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物； d)  輥壓該第一顆粒內混合物以形成輥壓混合物；及 e)  摻合包含該輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物，藉此製備該組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該溶劑包含甲醇及二氯甲烷。
  21. 如請求項19或20之方法，其中該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中化合物I為結晶無水物。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中該維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
  25. 如請求項19至24中任一項之方法，其包含 a)  形成包含該溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之該混合物； b)  噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物； c1)    摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之該第一顆粒內混合物； c2)    摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1)    摻合包含該輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之該第一顆粒外混合物；及 e2)    摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備該組合物。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中 該第一顆粒內混合物進一步包含第一助滑劑；且 該第一顆粒外混合物進一步包含第二助滑劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該第一助滑劑及該第二助滑劑各自包含膠態二氧化矽。
  28. 如請求項27之方法，其包含 a)  形成包含該溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之該混合物； b)  噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物； c1)    摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒內混合物； c2)    摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1)    摻合包含該輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒外混合物；及 e2)    摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備該組合物。
  29. 如請求項27之方法，其包含 a)  形成包含該溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I之該混合物； b)  噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物； c1)    摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒內混合物； c2)    摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物； d)  輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物； e1)    摻合包含該輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒外混合物；及 e2)    摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物，藉此製備該組合物。
  30. 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途，其用於製造用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
  31. 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途，其用於製造用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
  32. 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途，其用於製造用於治療脂肪肝病之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該脂肪肝病為酒精相關肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  34. 如請求項33之用途，其中該酒精相關肝病為酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
  35. 如請求項33或34之用途，其中該非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。
  36. 如請求項35之用途，其中該非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎。
  37. 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途，其用於製造用於治療抗精神病藥誘導之體重增加的藥劑。
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