TWI783474B - 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物 - Google Patents
嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI783474B TWI783474B TW110116440A TW110116440A TWI783474B TW I783474 B TWI783474 B TW I783474B TW 110116440 A TW110116440 A TW 110116440A TW 110116440 A TW110116440 A TW 110116440A TW I783474 B TWI783474 B TW I783474B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amount
- mixture
- composition
- compound
- blending
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 264
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 21
- 229940117965 Glucocorticoid receptor modulator Drugs 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 68
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 64
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 58
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 41
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 40
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 38
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 37
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 34
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 32
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 31
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 25
- -1 HPMCAS-H Substances 0.000 claims description 25
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 claims description 19
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 claims description 18
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 14
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 10
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- XUKSWKGOQKREON-UHFFFAOYSA-N 1,4-diacetoxybutane Chemical compound CC(=O)OCCCCOC(C)=O XUKSWKGOQKREON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 23
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 19
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 12
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229940100629 oral lozenge Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- GVVUZBSCYAVFTI-IYARVYRRSA-N miricorilant Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC2=C(NC(=O)NC2=O)[C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=CC=CC=C2)=C1 GVVUZBSCYAVFTI-IYARVYRRSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123037 Glucocorticoid antagonist Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 108010046780 hydrocortisone receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GVVUZBSCYAVFTI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylcyclohexyl)-5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC=2C(NC(=O)NC=2C2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 GVVUZBSCYAVFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNKPYSUXSFNRW-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)OC(C1=CN=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)OC(C1=CN=CC=C1)=O TUNKPYSUXSFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZSUVGKCAUPOL-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 SFZSUVGKCAUPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical class CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123862 Mico Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- ZEASXCZDGXVURJ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)OCC)C=CC=C1.C(C)(=O)O Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)C=CC=C1.C(C)(=O)O ZEASXCZDGXVURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HVZGAULAWNEXMI-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-ethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)OCC.C(C)(=O)O HVZGAULAWNEXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSKURHIBMXXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=N1 IBSKURHIBMXXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000005652 acute fatty liver of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO.OC(=O)CCC(O)=O OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFVNVZBEVZTPT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O DUFVNVZBEVZTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEMBTYWURNBQQ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;phthalic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VHEMBTYWURNBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 101150081424 grm gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940121462 miricorilant Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229940074982 poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl-acetate) Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之調配物及製備及使用其之方法。
Description
在包括男性之大多數物種中,生理學上的糖皮質素為皮質醇(氫皮質酮)。糖皮質素回應於ACTH (促皮質素)而分泌,其展示晝夜節律變化及回應於壓力及食物而升高。皮質醇含量在幾分鐘內對許多生理及心理壓力具有回應,包括創傷、手術、運動、焦慮和抑鬱。皮質醇為類固醇且藉由與細胞內糖皮質素受體(GR)結合起作用。鹽皮質激素受體(MR) (亦稱為I型糖皮質素受體(GR I)可由人類中之醛固酮活化。包括GR及MR中之一或兩者之調節劑的組合物可用於治療各種疾病及病症。在男性中,GR可以兩種形式存在:777個胺基酸之配位體結合GR-α;及不具有50個羧基末端殘基之GR-β同功異型物。由於此等殘基包括配位體結合域,GR-β不能夠結合天然配位體,且組成性地定位於細胞核中。
皮質醇之生物作用,包括由高皮質醇血症引起之彼等生物作用可使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)在GR含量下進行調節。若干不同類別之藥劑能夠抑制GR-促效劑結合之生理作用。此等拮抗劑包括藉由與GR結合抑制促效劑有效地結合於GR及/或活化GR之能力的組合物。已發現一種此類已知的GR拮抗劑(米非司酮(mifepristone))為人類中之有效抗糖皮質素藥劑(Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25)。米非司酮以高親和力,以10− 9
M之解離常數(Kd)結合於GR (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129)。
除皮質醇以外,其他類固醇之生物作用可使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)在GR含量下進行調節。當向有需要之個體投與時,類固醇可提供預期治療作用以及負面副作用兩者。
肝脂肪變性(亦稱為脂肪肝病)為以肝細胞細胞內累積三酸甘油酯及脂質表現的細胞病理學。肝脂肪變性為普遍的可由若干病源學引起的肝病況。此類肝病包括脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精誘導之脂肪肝病(AFLD)、藥物或酒精相關之肝病、病毒性疾病、免疫介導之肝病、代謝性肝病及與肝功能不全及/或肝移植相關之併發症。非酒精性脂肪肝病為很少或不飲酒的個體中的常見肝病,其組織學特徵類似於酒精誘導之脂肪肝病之彼等組織學特徵。肝脂肪變性之有效治療仍然不足。迄今為止,未針對此類患者建立治療性藥物治療。因此,需要新的治療選項來管理肝脂肪變性。
抗精神病藥物之投與為用於許多精神病症之重要治療,且向近2000萬患有此類疾病之患者提供了顯著緩解。不利的是,諸如奧氮平(olanzapine)、利培定(risperidine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)之抗精神病藥藥物及其他此類藥物通常引起顯著體重增加以及緩解精神病性症狀。眾多報導指示,約40-80%的長時段接受抗精神病藥物之患者經歷明顯的體重增加,最終超過其理想體重達20%或更多(參見例如,Umbricht等人, J Clin. Psychiatry 55 (增刊B):157-160, 1994; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999)。此類體重增加增加了與肥胖症相關之許多嚴重健康問題的風險,諸如心血管疾病、中風、高血壓、II型糖尿病及某些類型之癌症。另外,非所需的體重增加為患者不遵守抗精神病藥物之投與的最常見原因之一。
過度使用諸如酒精、濫用藥物、香菸及其他之物質為通常引起健康問題、疾病及有可能死亡的嚴重問題。除與此類過度使用相關之醫療問題以外,會出現其他問題,包括心理問題、過度使用此類物質者之家庭問題、工作場所中之問題及整個社會問題。
美國專利第8,685,973號之化合物已證實用於治療此等病況中之一或多者的效用。需要此等組合物之新形式。出人意料地,本發明滿足此等及其他需求。
在一個實施例中,本發明提供一種組合物,其包含:
化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮:,
其呈15.0至32.0% (w/w)之量;
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)],其呈15.0至32.0% (w/w)之量;
維持聚合物,其呈10.0至32.0% (w/w)之量;
微晶纖維素,其呈10.0至25.0% (w/w)之量;及
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
在另一實施例中,本發明提供一種製備本發明之組合物的方法,其包括:
a) 形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之混合物:;
b) 噴霧乾燥該混合物以形成中間物混合物;
c) 摻合包含該中間物混合物、維持聚合物、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物;
d) 輥壓該第一顆粒內混合物以形成輥壓混合物;及
e) 摻合包含該輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物,藉此製備該組合物。
在另一實施例中,本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況的方法,其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療該病症或病況。
在另一實施例中,本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法,其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療該病症或病況。
在另一實施例中,本發明提供一種治療脂肪肝病的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療該脂肪肝病。
在另一實施例中,本發明提供一種治療抗精神病藥誘導之體重增加的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療抗精神病藥誘導之體重增加。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年5月6日申請之美國臨時申請案第63/020,919號之優先權,其出於所有目的全文併入本文中。I. 綜述
除非另外指示,否則「約」係指指定值之加或減5%。
如本文所使用之「組合物」意欲涵蓋包含呈指定量之指定成分的產物,以及由呈指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「維持聚合物」係指相對於不包括維持聚合物之比較組合物能夠增強活性劑在活體內或活體外環境中之溶解濃度,且維持更大溶解濃度持續延長時段的聚合物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與至個體且由個體吸收之物質。適用於本發明之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、包衣、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者將認識到,其他醫藥賦形劑適用於本發明。
「治療(Treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病狀中之任何成功標誌,包括任何客觀或主觀參數,諸如症狀之減輕;緩解;消除或使得損傷、病變或病狀對患者為較可耐受的;減緩退化或衰退速率;使得退化之終點不致衰弱;改良患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數;包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。
「投與」係指向個體經口投與。
「患者」或「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療的疾病或病狀的活有機體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳類動物。在一些實施例中,患者為人類。
「治療有效量」係指適用於治療或改善所鑑別疾病或病狀或適用於展現可偵測治療或抑制作用的化合物或醫藥組合物的量。確切劑量將視治療目的而定且將使用已知技術藉由熟習此項技術者確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms
(第1-3卷, 1992); Lloyd,The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding
(1999); Pickar,Dosage Calculations
(1999);及Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。
「糖皮質素受體」(「GR」)係指與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松(dexamethasone))特異性結合的細胞內受體家族之一(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日 35 283-292)。糖皮質素受體亦稱為皮質醇受體。該術語包括GR、重組GR及突變GR之同功異型物。
皮質醇受體為糖皮質素受體(GR),特定言之II型GR,其與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松)特異性結合(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日 35 283-292)。
「鹽皮質激素受體」(MR)係指I型糖皮質素受體(GR I),其藉由人類中之醛固酮活化。
「糖皮質素受體調節劑」(GRM)係指調節與糖皮質素受體與促效劑之結合相關的任何生物反應的任何化合物。如本文中所使用,關於GRM,糖皮質素受體可為GR或MR,或兩者。舉例而言,充當促效劑(諸如地塞米松)之GRM增加酪胺酸胺基轉移酶(TAT)在HepG2細胞(人類肝臟肝細胞癌細胞株;ECACC,UK)中之活性。充當拮抗劑(諸如米非司酮)之GRM抑制促效劑誘導之酪胺酸胺基轉移酶(TAT)在HepG2細胞中之活性的增加。可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測TAT活性。
「糖皮質素受體拮抗劑」(GRA)係指抑制與糖皮質素受體與促效劑之結合相關的任何生物反應的任何化合物。如本文中所使用,關於GRA,糖皮質素受體可為GR或MR,或兩者。因此,可藉由量測化合物抑制地塞米松之作用的能力來鑑別GR拮抗劑。可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測TAT活性。抑制劑為IC50
(半最大抑制濃度)小於10微莫耳之化合物。參見美國專利8,685,973之實例1,其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
「調節(Modulate」及「調節(modulating)」根據其普通一般含義使用且係指改變或修改一或多個特性之行為。「調節(Modulation)」係指改變或修改一或多個特性之過程。舉例而言,當應用於調節劑對目標蛋白的作用時,調節意謂通過增加或減少目標分子之特性或功能或目標分子之量來進行改變。
「調節劑」係指增加或降低目標分子之含量或目標分子之功能或目標分子之物理狀態的組合物。
「拮抗(Antagonize)」及「拮抗(antagonizing)」係指抑制促效劑結合於受體分子或抑制由受體-促效劑產生之訊號。受體拮抗劑抑制或阻止促效劑介導之反應,諸如基因表現。
「拮抗劑」係指能夠可偵測地降低給定基因或蛋白質之表現或活性的物質。相較於不存在拮抗劑之對照,拮抗劑可將表現或活性抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更少。在一些實施例中,抑制為不存在拮抗劑之表現或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。
「抑制(Inhibition)」、「抑制(inhibit)」及「抑制劑」係指禁止特定作用或功能之化合物或禁止特定作用或功能之方法。
「病症」或「病況」係指能夠用本發明之糖皮質素受體調節劑治療的患者或個體之狀態或健康狀態。在一些實施例中,病症或病況之實例包括(但不限於)肥胖症、高血壓、抑鬱症、焦慮症及庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)。
「脂肪肝病」係指至少部分地由異常肝脂質沈積引起的疾病或病理性病況。脂肪肝病包括例如酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病及急性妊娠脂肪肝。脂肪肝病可為例如大泡型脂肪變性或微泡型脂肪變性。
「非酒精性脂肪肝病」(「NAFLD」)係指脂肪在肝臟中因除過度飲酒以外的原因沈積(脂肪變性)而發生的脂肪肝類型之一。認為NAFLD涵蓋一系列之疾病活動。此系列開始於肝臟中的脂肪累積(肝脂肪變性)。大多數患有NAFLD之人群具有極少症狀或無症狀。患者可能抱怨疲勞、不適感及不敏感的右上腹不適。可能注意到輕度黃疸,儘管此情況很少見。更常見地,在常規血液測試期間的異常肝功能測試之後診斷出NAFLD。根據定義,超過20公克/天(約25毫升/天之淨酒精)之飲酒不包括該病況。
「非酒精性脂肪肝炎」(「NASH」)係指NAFLD之最極端形式。NAFLD可進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH) (其中脂肪變性與發炎及纖維化合併的狀態(脂肪肝炎))。NASH為進展型疾病。在10年時段內,至多20%患有NASH之患者將罹患肝臟之肝硬化,且10%將經歷與肝病相關之死亡。
「物質使用障礙(Substance use disorder)」係指儘管使用某種物質會產生不適或有害的後果,但仍強迫使用該物質。物質使用障礙可涉及控制減弱(例如,相較於最初所預期,使用過量的物質,或歷經較長時段)、社交障礙(例如,未能在工作、學校或家庭中履行主要職責)、冒險使用(例如,在對身體有害的情況下反覆使用該物質)和藥理學標準(例如,耐受性或戒斷性)。物質使用障礙先前可被稱為「成癮」,儘管自精神疾病診斷與統計手冊 第五版
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition) DSM-5
(下文「DSM-V」)發佈以來,諸如「成癮」和「成癮者」之術語已經術語「物質使用障礙」(取代「成癮」)及患有物質使用障礙的人員(取代「成癮者」)所取代。可將患有物質使用障礙的人員稱為患有與特定物質相關的物質使用障礙;在DSM-V發佈之前,可將此人員描述為「對」該物質「成癮」。舉例而言,當人員具有與刺激劑相關的物質使用障礙時,在DSM-V發佈之前,可將該人員描述為「對」該刺激劑「成癮」。
如在片語諸如「與該物質相關的物質使用障礙」及「與物質相關的物質使用障礙」中列舉的「物質」係指儘管使用其會產生不適或有害的後果,但患者對其渴求或患者仍強迫使用的物質。因此,此類「物質」為由罹患與該物質相關的物質使用障礙之人員使用或由其攝取或以其他方式向其投與(包括自投與)的物質。術語「成癮之物質」及「濫用之物質」可先前用於指此類物質,該物質先前可被稱為「成癮物質」(例如,在DSM-V發佈之前)。
「患有物質使用障礙之人員」係指患有與特定物質,或在一些情況下,超過一種特定物質相關的物質使用障礙的人員。此類「物質」可為藥物、或酒精、或香菸,或人員可獲取(攝取)之其他物質。舉例而言,此類「物質」可為酒精、刺激劑、類鴉片或其他物質。
「一(A/an/a(n))」在關於本文之一組取代基或「取代基群組」使用時意謂至少一個。舉例而言,當化合物經「一」烷基或芳基取代時,化合物視情況經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代,其中各烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中,當化合物經「一」取代基取代時,化合物經至少一個取代基取代,其中各取代基視情況不同。III. 組合物
本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I;參見美國專利第8,685,973號)之醫藥學上可接受之組合物,其提供出人意料地經改良的化合物I之生物可用性。化合物I難以以適用於醫藥組合物之形式溶解;已證明常規方法未能成功提供此化合物之醫藥學上可接受之組合物。出人意料地,本文所揭示之組合物克服了先前的溶解性及生物可用性問題,且提供具有經增強生物可用性的醫藥學上可接受之組合物,適合用於治療適合於藉由投與化合物I進行治療病況及病症。
本發明提供(E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I;CORT118335;米可蘭特;參見美國專利第8,685,973號)之組合物。在一些實施例中,本發明提供一種組合物,其包括具有以下結構之化合物I:。
化合物亦可稱為6-(反-4-苯基環己基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或6-((1r,4r)-4-苯基環己基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在一些實施例中,本發明提供一種組合物,其包含:
化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮:,
其呈15.0至32.0% (w/w)之量;
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)],其呈15.0至32.0% (w/w)之量;
維持聚合物,其呈10.0至32.0% (w/w)之量;
微晶纖維素,其呈10.0至25.0% (w/w)之量;及
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
化合物I可以任何適合的量存在於組合物中。化合物I之代表量包括(但不限於)約10 mg,或20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450或約500 mg。在一些實施例中,組合物包括呈約150 mg之量的化合物I。
化合物I可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中化合物I之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w),或5至45%、或5至40%、或10至35%、或15至32%、或16至31%、或17至30%、或18至29%、或20至28%、或21至27%、或22至26%或23至25% (w/w)。組合物中化合物I之其他量包括(但不限於)約15% (w/w),或約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或約35% (w/w)。在一些實施例中,化合物I以20.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以22.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以約22.8% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以約25.0%(w/w)量之存在。在一些實施例中,化合物I以約26.1% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以約27.3% (w/w)之量存在。在一些實施例中,化合物I以約30.0% (w/w)之量存在。
在一些實施例中,組合物包括
化合物I,其呈20.0至28.0% (w/w)之量;
聚合物,其呈20.0至28.0% (w/w)之量;及
維持聚合物,其呈10.0至28.0% (w/w)之量。
組合物亦可包括一或多種聚合物。代表性聚合物包括(但不限於)聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)、纖維素等。聚合物可包括均聚物及共聚物。共聚物可包括嵌段共聚物、無規共聚物等。共聚物之單體可以任何適合的莫耳比存在,諸如10:1至1:10。舉例而言,聚合物可包括聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]。
在一些實施例中,組合物包括
化合物I,其呈20.0至28.0% (w/w)之量;
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)],其呈20.0至28.0% (w/w)之量;及
維持聚合物,其呈10.0至28.0% (w/w)之量。
在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以與化合物I之任何適合的比率存在。化合物I與聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比可為5:1至1:5,或4:1至1:2、3:1至1:2、2:1至1:1.5或1.5:1至1:1.5。在一些實施例中,化合物I與聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比為約1:1。
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w),或5至45%、或5至40%、或10至35%、或15至32%、或16至31%、或17至30%、或18至29%、或20至28%、或21至27%、或22至26%或23至25% (w/w)。組合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之其他量包括(但不限於)約15% (w/w),或約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或約35% (w/w)。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以20.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以22.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約22.8% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以25.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約26.1% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約27.3% (w/w)之量存在。在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以約30.0%(w/w)之量存在。
本發明之組合物亦可包括維持聚合物。舉例而言,維持聚合物可包括(但不限於)可離子化纖維素聚合物、非可離子化纖維素聚合物、可離子化非纖維素聚合物、非可離子化非纖維素聚合物或其組合。
可離子化纖維素聚合物包括丁二酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸纖維素、乙酸丁二酸甲基纖維素、乙酸丁二酸乙基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸丁二酸羥丙基纖維素、丙酸丁二酸纖維素、丁酸丁二酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸偏苯三酸甲基纖維素、乙酸偏苯三酸乙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸丁二酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二甲酸纖維素、水楊酸乙酸纖維素、羥丙基水楊酸乙酸纖維素、乙基苯甲酸乙酸纖維素、羥丙基乙基苯甲酸乙酸纖維素、乙基鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基菸鹼酸乙酸纖維素、乙基吡啶甲酸乙酸纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、乙基羧甲基纖維素及其組合。
非可離子化纖維素聚合物包括乙酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素及羥乙基乙基纖維素及其組合。
可離子化非纖維素聚合物包括羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚甲基丙烯酸酯、蛋白質及羧酸官能化澱粉及其組合。
非可離子化非纖維素聚合物包括具有至少一個選自由羥基、烷醯氧基及環醯胺基組成之群之取代基的乙烯基聚合物及共聚物;至少一種親水性的含羥基重複單元及至少一種疏水性的含烷基或芳基重複單元之乙烯基共聚物;其重複單元之至少一部分呈未水解形式之聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯聚乙烯醇共聚物,及其組合。
在一些實施例中,維持聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚(乙烯吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯) (PVPVA)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)或其組合。在一些實施例中,維持聚合物包含HPMCAS或PVPVA。HPMCAS可為例如HPMCAS-HF (亦為HPMCAS-H)或Affinisol® 126 HPMCAS聚合物(The Dow Chemical Company)。HPMCAS-HF具有<10 pm之平均粒度,諸如5 pm之平均粒度,如藉由雷射繞射所量測。HPMCAS-HF及Affinisol® 126 HPMCAS各自具有10-14 wt%之乙醯基含量、4-8 wt%之丁二醯基含量、22-26 wt%之甲氧基含量及6-10 wt%之羥丙氧基含量。 HPCMAS-HF及Affinisol® 126 HPMCAS具有0.7 mmol酸/公克之酸含量且在pH>6.5下為可溶的。PVPVA可為例如PVPVA64,其為/V-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之比率為6:4的線形無規共聚物。一個可商購的實例為Kollidon® VA 64聚合物(BASF Corporation)。在一些實施例中,維持聚合物包含PVPVA。
在一些實施例中,維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)可為若干不同等級中之一者,包括(但不限於)高精級(HPMCAS-H或HPMCAS-HF)、中等級別(HPMCAS-M)及低級(HPMCAS-L)。在一些實施例中,維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
維持聚合物可以與化合物I之任何適合比率存在。舉例而言,化合物I與維持聚合物之重量比可為5:1至1:5,或4:1至1:2、3:1至1:2、2:1至1:1.5或1.5:1至1:1.5。在一些實施例中,化合物I與維持聚合物之重量比為約2:1。在一些實施例中,化合物I與維持聚合物之重量比為約1.3:1。在一些實施例中,化合物I與維持聚合物之重量比為約1:1。在一些實施例中,化合物I與HPMCAS-H之重量比為約1:1。
維持聚合物可以任何適合的重量百分比存在於組合物中。組合物中維持聚合物之代表量包括(但不限於) 1至50% (w/w),或5至45%、或5至40%、或10至35%、或10至30%或13至28% (w/w)。組合物中維持聚合物之其他量包括(但不限於)約10% (w/w),或約11、12、13、14、15、16、、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或約30% (w/w)。在一些實施例中,維持聚合物係以13.0至28.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約14.0%(w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約20.5% (w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約22.9% (w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約23.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約25.0% (w/w)之量存在。在一些實施例中,維持聚合物係以約26.1% (w/w)之量存在。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的填充劑。代表性填充劑包括(但不限於)澱粉、乳糖醇、乳糖、無機鈣鹽、微晶纖維素、蔗糖及其組合。在一些實施例中,填充劑包括微晶纖維素。在一些實施例中,填充劑包括微晶纖維素(Avicel PH102)。在一些實施例中,填充劑包括微晶纖維素(Avicel PH101)。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的崩解劑。代表性崩解劑包括(但不限於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、黏土、其他海藻素、其他纖維素、膠(如結蘭膠)、低取代之羥丙基纖維素或其混合物。在一些實施例中,崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中,崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈22.0至28.0% (w/w)之量;
Eudragit L100,其呈22.0至28.0% (w/w)之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈13.0至28.0% (w/w)之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈13.0至20.0% (w/w)之量;及
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈5.0至11.0% (w/w)之量。
本發明之組合物亦可包括呈任何適合的量的月桂基硫酸鈉。組合物中月桂基硫酸鈉之代表量包括(但不限於) 0.1至10% (w/w),或0.2至9%、或0.3至8%、或0.4至7%、或0.4至6%、或0.5至5%、或1至5%、或1至4%、或1至3%或1至2%、或1.0至1.9%、或1.2至1.8%、或1.25至1.75%或1.3至1.5% (w/w)。組合物中月桂基硫酸鈉之其他量包括(但不限於)約1.0% (w/w),或約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或約2.0% (w/w)。在一些實施例中,組合物包括呈0.5至5.0% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中,組合物包括呈1.25至1.75% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中,組合物包括呈1.3至1.5% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中,組合物包括呈1.4% (w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
本發明之組合物亦可包括潤滑劑。代表性潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、基於植物之脂肪酸潤滑劑、氫化植物油(例如,花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。在一些實施例中,潤滑劑包括硬脂酸鎂。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約22.8% (w/w)之量;
Eudragit L100,其呈約22.8% (w/w)之量;
月桂基硫酸鈉,其呈約1.4% (w/w)之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約23.0% (w/w)之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約19.4% (w/w)之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約10.0% (w/w)之量;及
硬脂酸鎂,其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中,組合物可為錠劑。錠劑組合物可具有任何適合的大小,諸如但不限於25、50、75、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg錠劑。在一些實施例中,組合物為650 mg錠劑。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約150 mg之量;
Eudragit L100,其呈約150 mg之量;
月桂基硫酸鈉,其呈約9.3 mg之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約152 mg之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約128.1 mg之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約66 mg之量;及
硬脂酸鎂,其呈約3.3 mg之量。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的助滑劑。在一些實施例中,組合物包括滑石及膠態二氧化矽。在一些實施例中,組合物包括膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中,組合物包括呈0.1至2.0% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中,組合物包括呈0.1至1.5% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中,組合物包括呈0.5至2.0% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。在一些實施例中,組合物包括呈0.50至1.5% (w/w)之量的膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5)。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約22.8% (w/w)之量;
Eudragit L100,其呈約22.8% (w/w)之量;
月桂基硫酸鈉,其呈約1.4% (w/w)之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約23.0% (w/w)之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約18.4% (w/w)之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約10.0% (w/w)之量;
膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5),其呈約1.0% (w/w)之量;及
硬脂酸鎂,其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約150 mg之量;
Eudragit L100,其呈約150 mg之量;
月桂基硫酸鈉,其呈約9.3 mg之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約150.9 mg之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約120.7 mg之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約65.6 mg之量;
膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5),其呈約6.6 mg之量;及
硬脂酸鎂,其呈約3.3 mg之量。
本發明之組合物亦可包括至少一種呈任何適合的量的填充劑。代表性填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如,顆粒或粉末)、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣(例如,顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、右旋糖類、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉、右旋糖、果糖、蜂蜜、無水乳糖、單水合乳糖、乳糖及阿斯巴甜糖、乳糖及纖維素、乳糖及微晶纖維素、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素;瓜爾豆膠、糖蜜、蔗糖或其混合物。在一些實施例中,組合物包括微晶纖維素。在一些實施例中,組合物包括呈10.0至30.0% (w/w)之量的微晶纖維素(Avicel PH102)。在一些實施例中,組合物包括呈13.0至20.0% (w/w)之量的微晶纖維素(Avicel PH102)。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約25.0% (w/w)之量;
Eudragit L100,其呈約25.0% (w/w)之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約25.0% (w/w)之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約13.75% (w/w)之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約10.0% (w/w)之量;
膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5),其呈約0.75% (w/w)之量;及
硬脂酸鎂,其呈約0.5% (w/w)之量。
在一些實施例中,組合物包括:
化合物I,其呈約22.9% (w/w)之量;
Eudragit L100,其呈約22.9% (w/w)之量;
高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約22.9% (w/w)之量;
微晶纖維素(Avicel PH102),其呈約19.8% (w/w)之量;
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol),其呈約10.0% (w/w)之量;
膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5),其呈約1.0% (w/w)之量;及
硬脂酸鎂,其呈約0.5% (w/w)之量。
本發明之組合物可以廣泛多種經口劑型製備及投與。經口製劑包括錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、漿料、懸浮液等,適用於由患者攝取。因此,本發明亦提供醫藥組合物,其包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑及化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽。
對於由化合物I製備組合物,醫藥學上可接受之載劑可固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒。固體載體可為一或多種物質,其亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投藥之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中,參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中,載劑為與細粉狀活性組分混合的細粉狀固體。在錠劑中,活性組分以適合比例與具有必需黏合特性之載劑及額外賦形劑混合且壓緊為所要形狀及大小。
適合載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製備」意欲包括將活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配,以提供其中有或無其他賦形劑之活性組分係由載劑包圍的膠囊,載劑因此與活性組分締合。類似地,包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以適用於經口投與之固體劑型來使用。
適合的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑,包括(但不限於)糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉;纖維素,諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉;及膠,包括阿拉伯膠及黃蓍;以及蛋白質,諸如明膠及膠原。視需要,可添加崩解劑或增溶劑,諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂及海藻酸或其鹽,諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心提供有適合的包衣,諸如濃縮糖溶液,其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品鑑別或表徵活性化合物之量(亦即劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之配合推入式膠囊,以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊經口使用。配合推入式膠囊可含有與以下混合之組合物:填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在軟膠囊中,組合物可在具有或不具有穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合的液體中。
另外,本發明之醫藥組合物中所使用之載劑或賦形劑為可商購的。藉助於進一步說明,習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000);及H. C. Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999)中。
醫藥製劑可以單位劑型製備。在此類形式中,將製劑再分為含有適當量之活性組分的單位劑量。單位劑型可為封裝製劑,該封裝含有離散量之製劑,諸如封裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑本身,或其可為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中之任一者。
單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能在0.1 mg至10000 mg、1.0 mg至1000 mg、10 mg至500 mg中變化或調節。需要時組合物亦可含有其他相容治療劑。
給藥方案亦考慮此項技術中熟知之藥物動力學參數,亦即吸收率、生物可用性、代謝、清除率及類似者(參見例如Hidalgo-Aragones (1996)J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
58:611-617;Groning (1996)Pharmazie
51:337-341;Fotherby (1996)Contraception
54:59-69; Johnson (1995)J. Pharm. Sci.
84:1144-1146;Rohatagi (1995)Pharmazie
50:610-613;Brophy (1983)Eur. J. Clin. Pharmacol.
24:103-108;最新的Remington's,見上文)。目前先進技術允許臨床醫師判定針對各個別患者、GR及/或MR調節劑以及所治療疾病或病況之給藥方案。
可依據如患者所需要且耐受之劑量及頻率投與組合物之單次或多次投藥。化合物應提供足夠量之活性劑以有效地治療疾病病狀。因此,在一些實施例中,用於經口投與化合物之醫藥調配物之日劑量為約0.5至約30毫克/公斤體重/天。在一些實施例中,使用的劑量可為約1毫克至約20毫克/公斤體重/患者/天。可使用更低的劑量,尤其在將藥物投與至解剖學上隱蔽的部位,諸如大腦脊髓液(CSF)空間時亦如此,與經口投與至血流、體腔或器官內腔相反。用於製備可非經腸投與之調配物的實際方法將為熟習此項技術者已知或顯而易知的且較詳細地描述於如Remington's,見上文之此類出版物中。亦參見Nieman,「Receptor Mediated Antisteroid Action」, Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文描述之化合物I可與已知適用於調節糖皮質素受體之其他活性劑或與可能單獨無效,但可有助於活性劑之功效的助劑組合使用。
在一些實施例中,共同投與包括在投與一種活性劑0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二活性劑。共同投與包括同時、大致同時(例如,彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中,共同投與可藉由共同調配,亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物來實現。在一些實施例中,活性劑可單獨地調配。在一些實施例中,活性劑及/或助劑可彼此聯合或結合。
在一或多種可接受之載劑中調配包括本發明化合物之醫藥組合物之後,可將其置放於適合的容器中且經標記以用於治療所指示病況。對於投與化合物I,此類標記將包括例如關於量、頻率及投與方法之說明。IV. 製備調配物之方法
本發明之組合物可藉由各種方法來製備。在一些實施例中,本發明提供一種製備本發明之組合物的方法,其包括:
a) 形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I (E)-6-(4-苯基環己基)-5-(3-三氟甲基苯甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮之混合物:;
b) 噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物;
c) 摻合包含中間物混合物、維持聚合物、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物;
d) 輥壓第一顆粒內混合物以形成輥壓混合物;及
e) 摻合包含輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物,藉此製備組合物。
混合物可包括任何適合的溶劑或溶劑之組合。適合溶劑包括(但不限於)石油醚、C1
-C3
醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、乙二醇及聚乙二醇(諸如PEG400)、烷酸酯(諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯)、乙腈、烷酮(諸如丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)及甲基異丁基酮(MIBK))、醚(諸如二乙醚、甲基-三級丁基醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二㗁烷)、鹵化溶劑(諸如氯化甲烷、氯仿及四氯化碳)、二甲亞碸(DMSO)及二甲基甲醯胺(DMF)。適合溶劑亦包括(但不限於)鹵化C1
-C3
醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟異丙醇(HFIPA))。舉例而言,溶劑可為極性非質子溶劑,尤其諸如二氯甲烷、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(AcCN)、二甲亞碸(DMSO)以及其他。溶劑亦可為極性質子溶劑,尤其諸如三級丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸以及其他。溶劑亦可為非極性溶劑,諸如二乙醚、甲基-三級丁基醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二㗁烷、氯仿及四氯化碳。
兩種或更多種溶劑可以任何適合比率用於溶劑混合物中。舉例而言,第一溶劑與第二溶劑之比率可為10:1至約1:10 (體積/體積或重量/重量),或約10:1至1:5、或10:1至1:1、或10:1至5:1、或5:1至1:5、或5:1至1:1、或4:1至1:1、或3:1至1:1、或2:1至1:1。其他溶劑比包括約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或約1:10 (體積/體積或重量/重量)。
在一些實施例中,溶劑包括甲醇及二氯甲烷。在一些實施例中,溶劑包括丙酮。
在一些實施例中,聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
方法可包括呈任何適合形式之化合物I。舉例而言,化合物I可為非晶形或結晶形。在一些實施例中,化合物I為結晶無水物。在一些實施例中,化合物I為結晶形式B。
在一些實施例中,本發明之方法包括化合物I之結晶無水物形式。在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於包含16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6及23.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於包含9.8、10.4、11.2、11.8、13.4、13.7、14.8、15.8、16.2、16.6、16.7、17.0、17.3、17.7、18.0、19.0、19.6、20.3、20.5、20.8、21.0、21.3、22.0、22.3、22.7、23.6、23.8、24.4、25.4、25.6、25.7、26.3、28.1、28.7及37.2° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於實質上如圖1中所展示之XRPD圖。
在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於具有至少一個以約255℃開始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於實質上如圖3中所展示之DSC熱分析圖。
在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於:(a)包含16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6及23.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖;及(b)具有以約255℃開始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中,化合物I形式B之特徵在於:(a)實質上如圖1中所展示之XRPD圖;及(b)實質上如圖3中所展示之DSC熱分析圖。
維持聚合物可為如上文所描述之任何適合的維持聚合物。在一些實施例中,維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中,維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
在一些實施例中,方法包括:
a) 形成包含溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之混合物;
b) 噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物;
c1) 摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒內混合物;
c2) 摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物;
d) 輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;
e1) 摻合包含輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之第一顆粒外混合物;及
e2) 摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備組合物。
方法亦可包括如上文所描述之任何適合助滑劑。在一些實施例中,第一顆粒內混合物進一步包含第一助滑劑;且第一顆粒外混合物進一步包含第二助滑劑。在一些實施例中,第一助滑劑及第二助滑劑各自包含膠態二氧化矽。
在一些實施例中,方法包括:
a) 形成包含溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之混合物;
b) 噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物;
c1) 摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒內混合物;
c2) 摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物;
d) 輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;
e1) 摻合包含輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒外混合物;及
e2) 摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備組合物。
在一些實施例中,方法包括:
a) 形成包含溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I之混合物;
b) 噴霧乾燥混合物以形成中間物混合物;
c1) 摻合包含中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒內混合物;
c2) 摻合包含第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物;
d) 輥壓第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;
e1) 摻合包含輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之第一顆粒外混合物;及
e2) 摻合包含第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備組合物。
方法可用於製備呈任何適合規模之組合物,例如自公克至公斤。舉例而言,方法可包括呈至少5 g、10 g、15 g、20 g、25 g、30 g、35 g、40 g、45 g、50 g、60 g、70 g、80 g、90 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、60 kg、70 kg、80 kg、90 kg、100 kg、200 kg、250 kg、300 kg、400 kg、500 kg或至少1000 kg或更多之量的化合物I。
混合物及反應步驟之溫度可為任何適合溫度,諸如0℃至100℃,或20℃至50℃。
本發明方法可在任何適合的壓力下進行。舉例而言,方法可在大氣壓下進行。方法之各種步驟亦可暴露於任何適合環境,諸如常壓氣體,或諸如氮氣或氬氣之惰性氣體。V. 使用方法
在一些實施例中,本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況的方法,其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療該病症或病況。
在一些實施例中,本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法,其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療該病症或病況。
在一些實施例中,本發明提供使用本文描述之技術調節糖皮質素受體活性的方法。在一些實施例中,方法包括使GR與有效量的本發明之組合物接觸,且偵測GR活性的變化。
在一些實施例中,本發明提供使用本文描述之技術調節糖皮質素受體活性的方法。在一些實施例中,方法包括使GR或MR或兩者與有效量的本發明之組合物接觸,且偵測GR活性、MR活性或兩者的變化。
在一些實施例中,糖皮質素受體調節劑為GR活性或MR活性,或GR及MR活性兩者之拮抗劑(在本文中亦被稱作「糖皮質素受體拮抗劑」)。如本文中所使用,糖皮質素受體拮抗劑係指部分或完全抑制(拮抗)糖皮質素受體促效劑(例如,皮質醇、醛固酮及合成的或天然的皮質醇或醛固酮類似物)與GR之結合的任何組合物或化合物,藉此抑制與GR與促效劑之結合相關聯的任何生物反應。
在一些實施例中,糖皮質素受體調節劑為特定糖皮質素受體拮抗劑。如本文中所使用,特定糖皮質素受體拮抗劑係指藉由較佳地與GR而非另一種核受體(NR)結合來抑制與GR與促效劑之結合相關聯之任何生物反應的組合物或化合物。在一些實施例中,特定糖皮質素受體拮抗劑較佳地與GR而非雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)或孕酮受體(PR)結合。在一些實施例中,特定糖皮質素受體拮抗劑較佳地與GR而非孕酮受體(PR)結合。在一些實施例中,特定糖皮質素拮抗劑較佳地與GR而非雄激素受體(AR)結合。在一些實施例中,特定糖皮質素拮抗劑較佳地與GR而非雌激素受體(ER)結合。
在一些實施例中,特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR或PR之Kd小至少10倍之締合常數(Kd)與GR結合。在一些實施例中,特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR或PR之Kd小至少100倍之締合常數(Kd)與GR結合。在一些實施例中,特定糖皮質素受體拮抗劑以比針對AR、PR或ER之Kd小至少1000倍之締合常數(Kd)與GR結合
在一些實施例中,病症或病況為物質使用障礙,其可為成癮症。成癮症(諸如物質濫用及依賴)為涉及酒精或藥物之過度使用的常見病症。作為一种病症的物質濫用係指濫用非法物質或濫用合法物質(例如,酒精)。物質依賴為描述持續使用藥物或酒精之成癮症,即使在已出現與其使用相關之重大問題時亦如此。病徵包括耐受性增加,亦即需要增加量之物質來達到所需效果;使用減少之戒斷症狀;減少使用之努力失敗;在活動中獲得物質而花費的時間增加;退出社交及娛樂活動;及即使意識到因物質使用之程度而遇到身體或心理問題仍持續使用物質。化學依賴亦為描述強迫使用化學品(通常藥物或酒精)且儘管其使用引起了所有問題,但仍無法停止使用其的成癮症。尤其具有成癮症之青少年頻繁濫用的物質包括(但不限於)酒精、大麻、迷幻藥、可卡因、安非他命amphetamine)、鴉片劑、合成代謝類固醇、吸入劑、甲基安非他命或菸草。
在一些實施例中,本發明提供一種治療物質使用障礙的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之醫藥組合物,藉此治療物質使用障礙。
在一些實施例中,本發明提供一種治療脂肪肝病的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療脂肪肝病。
在一些實施例中,脂肪肝病為酒精相關肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中,酒精相關肝病為酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
在一些實施例中,病症或病況為非酒精性脂肪肝病。在一些實施例中,非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。在一些實施例中,病症或病況為非酒精性脂肪肝炎。
NAFLD可進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH) (其中脂肪變性與發炎及纖維化合併的狀態(脂肪肝炎))。NASH為進展型疾病。在10年時段內,至多20%患有NASH之患者將罹患肝臟之肝硬化,且10%將經歷與肝病相關之死亡。
在一些實施例中,方法包括投與一或多種第二藥劑(例如,治療劑)。在一些實施例中,方法包括投與呈治療有效量之一或多種第二藥劑(例如,治療劑)。在一些實施例中,第二藥劑為已知適用於調節糖皮質素受體之藥劑。
在一些實施例中,本發明提供一種治療抗精神病藥誘導之體重增加的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之組合物,藉此治療抗精神病藥誘導之體重增加。VI. 實例
實例1.化合物I之製備
可如美國專利第8,685,973號,實例6,化合物3b中所描述來製備化合物I。
實例2.結晶化合物I之製備
結晶化合物I可如2020年5月6日申請之標題為「Polymorphs of Pyrimidine Cyclohexyl Glucocorticoid Receptor Modulators」的美國臨時申請案第63/020,919號中所描述來製備。
化合物I之結晶形式B可藉由下文描述之方法來製備。
● 將二氯甲烷(8.4體積)裝入容器中,隨後基於其相對於殘餘乙酸之分析含量(藉由1
H-NMR測定)裝入乾燥的粗化合物I;
● 接著裝入甲醇(1.7體積)且接著將所得混合物升溫至30-35℃以獲得溶液;
● 將所得溶液精過濾至第二容器中,接著用二氯甲烷(DCM) (2.6體積)及甲醇(0.5體積)之混合物洗滌源容器且轉移至第二容器中,得到大致13.5體積之總批料體積;
● 將所得溶液在大氣壓下(大致38至40℃)加熱至回流且蒸餾以移除20體積之溶劑。與蒸餾同時,藉由對所收集的各體積之餾出物添加甲醇(大致1體積)來進行溶劑交換,以在蒸餾期間維持大致13-14體積之總溶劑體積。視需要增加蒸餾溫度以維持合理的蒸餾率;
● 在大致3體積之溶劑已由甲醇交換之後,用在大致0.025體積之甲醇中含有大致0.05% wt/wt再結晶化合物I形式B的漿液接種批料,接著使批料保存大致10分鐘,同時注意批料外觀之任何變化;
● 在完成第四體積之溶劑與甲醇之交換之後,藉由再次裝入在大致0.025體積之甲醇中含有大致0.05% wt/wt之再結晶化合物I形式B的漿液進行第二次接種操作,隨後維持批料持續大致10分鐘且注意批料外觀之任何變化;
● 接下來,將第五體積之溶劑與甲醇交換且使批料保持大致10分鐘,且視覺上檢查批料以確認是否出現結晶。若尚未出現結晶,則此時接著進行第三次接種操作;
● 一旦證實批料結晶,繼續蒸餾及與甲醇之溶劑交換直至交換另外15體積之溶劑或自溶解粗化合物I起已收集總共大致20體積之溶劑;
● 一旦內部批料溫度已達至大致65℃且穩定於大致64℃,收集另外4體積之溶劑以將批料體積減少至大致10體積;
● 接著歷經最少2小時將所得漿料冷卻至大致10℃,接著保持於該溫度下持續至少2小時且過濾;
● 在攪拌下在大致10-15℃下用大致2體積之甲醇洗滌原始容器;
● 接著將甲醇轉移至過濾器,使其浸泡在濾餅上,接著在真空下移除。重複此洗滌操作,接著對固體取樣以用於對固體之濕濾餅純度的製程內控制(IPC)分析;
● 接著將濾餅在≤50℃下乾燥至多72 h,在至少12 h乾燥時間之後取樣以用於IPC分析,以測定殘餘溶劑含量;
● 一旦滿足殘餘溶劑之IPC規格,將固體排出至抗靜電聚合物襯墊中且稱重;
● 接著使用裝配有2 mm篩網之振動篩來篩分再結晶化合物I以打碎固體之任何大結塊且以0.2 m/s之目標振動速度處理;
● 將所得經篩分化合物I轉移至襯墊且稱重,接著對再結晶化合物I取樣以用於分析,包括X射線粉末繞射(XRPD),以確認如上文所描述獲得的化合物I之批料與多晶形式B一致。
實例3.化合物I之調配
使用下表中描述之量製備錠劑調配物。舉例而言,如下製備單位劑量為150 mg化合物I及錠劑重量為656 mg之調配物D3。
製備中間物混合物 ( 噴霧乾燥混合物 ) 。
將化合物I、Eudragit L100及視情況選用之月桂基硫酸鈉溶解於甲醇及二氯甲烷中。化合物I、Eudragit L100及視情況選用之月桂基硫酸鈉可構成5%至7%之總溶液。
使用特定針對所利用設備之製程條件噴霧乾燥所得溶液。當使用GEA Niro Mobile Minor時,分別利用1300 g/min之乾燥氣體流速及86℃及40℃之入口及出口溫度以120 g/min之速率噴塗溶液。相反地,當使用小實驗室規模噴霧乾燥器時,分別利用3300 g/min之乾燥氣體流速及65℃及30℃之入口及出口溫度以200 g/min之速率噴塗溶液。
在完成噴霧乾燥時,進行二次乾燥製程以自中間物混合物移除過量殘餘溶劑。在40℃與60℃之間的溫度下操作的對流盤式乾燥器中進行二次乾燥,總乾燥持續時間由移除殘餘溶劑達至預定含量來指定。
顆粒內混合物之製備。
將中間物混合物及顆粒內材料(維持聚合物、填充劑、崩解劑、助滑劑)在200 L箱中以9 RPM摻合7分鐘。接著將潤滑劑(硬脂酸鎂)添加至箱中且將內含物以9 RPM摻合5分鐘。接著使用Gerteis輥壓機使用3.0 kN/cm之按壓力及2 RPM之輥速度輥壓摻合混合物。
顆粒外混合物之製備。
將顆粒內混合物及超顆粒材料(崩解劑、助滑劑)在200 L箱中以9 RPM摻合20分鐘。接著將潤滑劑(硬脂酸鎂)添加至箱中且將內含物以9 RPM摻合5分鐘。
錠劑之製備。
接著使用Korsch XM12旋轉式制錠機將顆粒外混合物壓縮成核錠劑。視情況,可使用水溶液或基於溶劑之著色劑溶液對核錠劑進行包覆膜衣。
實例4.猴PK研究
功能 | 成分 | C1 (% w/w) | D1 (% w/w) | D2 (% w/w) | D3 (% w/w) | D3A (% w/w) |
中間物 | ||||||
活性劑 | 化合物I | 29.97% | 27.31% | 27.31% | 22.84% | 22.84% |
Eudragit L100 | 29.97% | 27.31% | 27.31% | 22.84% | 22.84% | |
月桂基硫酸鈉(SLS) | 1.85% | 1.69% | 1.69% | 1.41% | 1.41% | |
顆粒內 | ||||||
維持聚合物 | HPMCAS-H | - | 14.0% | 14.0% | 23.0% | 23.0% |
填充劑 | 微晶纖維素(Avicel PH102) | 27.7% | 19.2% | 23.2% | 19.4% | 18.4% |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | 6.0% | 6.0% | 3.0% | 6.0% | 6.0% |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - | - | - | - | 0.50% |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% |
超顆粒 | ||||||
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | 4.0% | 4.0% | 3.0% | 4.0% | 4.0% |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - | - | - | - | 0.50% |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% |
錠劑重量(mg) | 1000 | 1098 | 1098 | 656 | 656 | |
單位劑量(mg) | 300 | 300 | 300 | 150 | 150 |
功能 | 成分 | C1 (% w/w) | E1 (% w/w) | E1A (% w/w) | E2 (% w/w) | E3 (% w/w) |
中間物 | ||||||
活性劑 | 化合物I | 29.97% | 25.0% | 22.87% | 26.09% | 27.28% |
Eudragit L100 | 29.97% | 25.0% | 22.87% | 26.09% | 27.28% | |
月桂基硫酸鈉(SLS) | 1.85% | - | - | - | - | |
顆粒內 | ||||||
維持聚合物 | HPMCAS-H | - | 25.0% | 22.87% | 26.09% | 20.46% |
填充劑 | 微晶纖維素(Avicel PH102) | 27.7% | 13.75% | 19.9% | 14.48% | 13.74% |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | 6.0% | 6.0% | 6.0% | 3.0% | 6.0% |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - | 0.50% | 0.50% | 0.50% | 0.50% |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% |
超顆粒 | ||||||
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | 4.0% | 4.0% | 4.0% | 3.0% | 4.0% |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - | 0.25% | 0.50% | 0.25% | 0.25% |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% | 0.25% |
錠劑重量(mg) | 1000 | 600 | 656 | 575 | 550 | |
單位劑量(mg) | 300 | 150 | 150 | 150 | 150 |
功能 | 成分 | 原始 (% w/w) |
中間物 | ||
活性劑 | 化合物I | 9.09% |
Eudragit L100 | 9.09% | |
月桂基硫酸鈉(SLS) | 0.57% | |
顆粒內 | ||
維持聚合物 | HPMCAS-H | - |
填充劑 | 甘露醇(Parteck M200) | 71.8% |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | 8.29% |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.66% |
超顆粒 | ||
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) | - |
助滑劑 | 膠態二氧化矽(Cab-O-Sil MP5) | - |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.5% |
錠劑重量(mg) | 1100 | |
單位劑量(mg) | 100 |
指配四隻食蟹獼猴以進行研究。使用相同動物進行各階段,其中在各階段給藥之間具有最少7日清除期。使所有動物在給藥之前禁食至少8小時,且直至血液樣品收集之前4小時(在合適時在以4小時收集時間間隔收集最終血液樣品之後的30分鐘內返還食物)。
各動物接受如以下研究設計表中所概述的經口錠劑劑量之適當測試調配物。在給藥之後(在移除管飼套管之前)用大致10 mL自來水沖洗管飼套管。
資料概述於圖6中。
a 所有錠劑調配物均提供預調配且按所接受使用。
b 在給藥後0.5 (30 min)、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時及48小時收集血液樣品。
實例5.猴PK研究
群組 | 測試物 | 男性之數目 | 給藥途徑 | 調配物 | 劑量含量(毫克/動物) | 劑量數量(錠劑/動物) | 收集時間間隔 |
階段1 | |||||||
1 | 化合物I (立即釋放100 mg) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 3 | 血液b |
階段2 | |||||||
1 | 化合物I (立即釋放300mg) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 1 | 血液b |
階段3 | |||||||
1 | 化合物I (立即釋放300mg) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 1 | 血液b |
階段4 | |||||||
1 | 化合物I (立即釋放150mg) | 4 | 經口錠劑 | A | 300 | 2 | B血液b |
指配四隻食蟹獼猴以進行研究。使用相同動物進行各階段,其中在各階段給藥之間具有最少7日清除期。使所有動物在給藥之前禁食至少8小時,且直至血液樣品收集之前4小時(在合適時在以4小時收集時間間隔收集最終血液樣品之後的30分鐘內返還食物)。
各動物接受如以下研究設計表中所概述的經口錠劑劑量之適當測試調配物。在給藥之後(在移除管飼套管之前)用大致10 mL自來水沖洗管飼套管。
資料概述於圖7中。
a 所有錠劑調配物將提供預調配且將按所接受使用。
b 將在給藥後0.5 (30分鐘)、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時及48小時收集血液樣品。
實例6.人類PK研究-100 mg錠劑
群組 | 測試物 | 男性之數目 | 給藥途徑 | 調配物 | 劑量含量(毫克/動物) | 劑量數量(錠劑/動物) | 收集時間間隔 |
階段1 | |||||||
1 | 化合物I (C1) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 1 | 血液b |
階段2 | |||||||
1 | 化合物I (D3) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 2 | 血液b |
階段3 | |||||||
1 | 化合物I (E1) | 4 | 經口錠劑 | a | 300 | 2 | 血液b |
在6名健康志願者中進行開放標籤研究以米可蘭特100 mg錠劑評定安全性、耐受性及藥物動力學。在食用早餐之後30分鐘投與呈2×100 mg錠劑形式之單次經口劑量之米可蘭特200 mg。在給藥後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、24小時、36小時、48小時、72小時及96小時收集強化藥物動力學(PK)樣品。使用驗證的LC/MS生物分析型分析測定米可蘭特之血漿濃度。幾何平均Cmax
為184 ng/mL (在給藥後4小時),且幾何平均AUC0-24
為2270 ng.h/mL。
實例7.人類PK研究-150及300 mg錠劑
在12名健康志願者中進行隨機分組研究以評定米可蘭特C1 300 mg錠劑及D3 150 mg錠劑之安全性、耐受性及PK。將個體1:1隨機分組以接受作為3×C1 300 mg錠劑的單一劑量之米可蘭特900 mg或呈2×D3 150 mg錠劑形式的單一劑量之米可蘭特300 mg。在食用早餐之後的30分鐘內投與兩種給藥方案。在給藥後1、2、4、8、12、16、24、36、48及72小時收集強化藥物動力學(PK)樣品。使用驗證的LC/MS生物分析型分析測定米可蘭特之血漿濃度。對於900 mg劑量之C1 300 mg錠劑,幾何平均Cmax
為408 ng/mL(在給藥後4小時),且幾何平均AUC0-last
為6680 ng.h/mL。對於300 mg劑量之D3 150 mg錠劑,幾何平均Cmax
為265 ng/mL(在給藥後4小時),且幾何平均AUC0-last
為3540 ng.h/mL。因此,儘管劑量差為3倍(900 mg C1錠劑相較於300 mg D3錠劑),AUC差小於2倍,從而指示D3錠劑相較於C1錠劑之優良性能。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明,但熟習此項技術者應瞭解,可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外,在不與本說明書相矛盾的程度上,各參考文獻,包括本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時,應以本申請案為準。
圖1展示化合物I形式B之XRPD圖。
圖2展示化合物I形式B之XRPD峰。
圖3展示化合物I形式B之DSC及TGA熱分析圖。
圖4展示使用化合物I (CORT118335)之調配物D1、D2、D3及E1之溶解圖。
圖5展示在投與根據C1、D3及E1組合物製備之錠劑之猴中化合物I (米可蘭特(miricorilant))之活體內生物可用性結果。用新調配物製備之錠劑比用早期調配物製備之錠劑表現得更佳;與早期調配物相比,活體內生物可用性提高了若干倍。
圖6展示組合物D3及E1相對於C1之PK資料表。
圖7展示組合物C1、D1及D2之PK資料表。
Claims (37)
- 如請求項1之組合物,其中化合物I係以20.0至28.0%(w/w)之量存在;聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]係以20.0至28.0%(w/w)之量存在;及維持聚合物係以10.0至28.0%(w/w)之量存在。
- 如請求項1或2之組合物,其中該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
- 如請求項1或2之組合物,其中該維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
- 如請求項1或2之組合物,其中該維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
- 如請求項5之組合物,其包含化合物I,其呈22.0至28.0%(w/w)之量;Eudragit L100,其呈22.0至28.0%(w/w)之量;高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈13.0至28.0%(w/w)之量;微晶纖維素Avicel PH102,其呈13.0至20.0%(w/w)之量;及交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol,其呈5.0至11.0%(w/w)之量。
- 如請求項6之組合物,其進一步包含呈0.5至5.0%(w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
- 如請求項7之組合物,其包含呈1.25至1.75%(w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
- 如請求項8之組合物,其包含呈1.3至1.5%(w/w)之量的月桂基硫酸鈉。
- 如請求項9之組合物,其包含化合物I,其呈約22.8%(w/w)之量;Eudragit L100,其呈約22.8%(w/w)之量;月桂基硫酸鈉,其呈約1.4%(w/w)之量;高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約23.0%(w/w)之量;微晶纖維素Avicel PH102,其呈約19.4%(w/w)之量;交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol,其呈約10.0%(w/w)之量;及硬脂酸鎂,其呈約0.5%(w/w)之量。
- 如請求項9之組合物,其進一步包含呈0.1至2.0%(w/w)之量的膠態二氧化矽Cab-O-Sil MP5。
- 如請求項11之組合物,其中該膠態二氧化矽Cab-O-Sil MP5係以0.50至1.5%(w/w)之量存在。
- 如請求項12之組合物,其包含化合物I,其呈約22.8%(w/w)之量;Eudragit L100,其呈約22.8%(w/w)之量;月桂基硫酸鈉,其呈約1.4%(w/w)之量; 高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約23.0%(w/w)之量;微晶纖維素Avicel PH102,其呈約18.4%(w/w)之量;交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol,其呈約10.0%(w/w)之量;膠態二氧化矽Cab-O-Sil MP5,其呈約1.0%(w/w)之量;及硬脂酸鎂,其呈約0.5%(w/w)之量。
- 如請求項12之組合物,其中該微晶纖維素Avicel PH102係以10.0至30.0%(w/w)之量存在。
- 如請求項14之組合物,其中該微晶纖維素Avicel PH102係以13.0至20.0%(w/w)之量存在。
- 如請求項15之組合物,其中化合物I與該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]之重量比為約1:1。
- 如請求項16之組合物,其包含化合物I,其呈約25.0%(w/w)之量;Eudragit L100,其呈約25.0%(w/w)之量;高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約25.0%(w/w)之量;微晶纖維素Avicel PH102,其呈約13.75%(w/w)之量;交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol,其呈約10.0%(w/w)之量;膠態二氧化矽Cab-O-Sil MP5,其呈約0.75%(w/w)之量;及硬脂酸鎂,其呈約0.5%(w/w)之量。
- 如請求項16之組合物,其包含化合物I,其呈約22.9%(w/w)之量;Eudragit L100,其呈約22.9%(w/w)之量;高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素,其呈約22.9%(w/w)之量;微晶纖維素Avicel PH102,其呈約19.8%(w/w)之量;交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol,其呈約10.0%(w/w)之量;膠態二氧化矽Cab-O-Sil MP5,其呈約1.0%(w/w)之量;及硬脂酸鎂,其呈約0.5%(w/w)之量。
- 如請求項19之方法,其中該溶劑包含甲醇及二氯甲烷。
- 如請求項19或20之方法,其中該聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]為Eudragit L100。
- 如請求項19或20之方法,其中化合物I為結晶無水物。
- 如請求項19或20之方法,其中該維持聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
- 如請求項19或20之方法,其中該維持聚合物為高精級乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-H)。
- 如請求項19或20之方法,其包含a)形成包含該溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之該混合物;b)噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物;c1)摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之該第一顆粒內混合物;c2)摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物; d)輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;e1)摻合包含該輥壓混合物及交聯羧甲基纖維素鈉之該第一顆粒外混合物;及e2)摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備該組合物。
- 如請求項19或20之方法,其中該第一顆粒內混合物進一步包含第一助滑劑;且該第一顆粒外混合物進一步包含第二助滑劑。
- 如請求項26之方法,其中該第一助滑劑及該第二助滑劑各自包含膠態二氧化矽。
- 如請求項27之方法,其包含a)形成包含該溶劑、Eudragit L100、月桂基硫酸鈉(SLS)及化合物I之該混合物;b)噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物;c1)摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒內混合物;c2)摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物;d)輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;e1)摻合包含該輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽 之該第一顆粒外混合物;及e2)摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備該組合物。
- 如請求項27之方法,其包含a)形成包含該溶劑、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]及化合物I之該混合物;b)噴霧乾燥該混合物以形成該中間物混合物;c1)摻合包含該中間物混合物、HPMCAS-H、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒內混合物;c2)摻合包含該第一顆粒內混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒內混合物;d)輥壓該第二顆粒內混合物以形成輥壓混合物;e1)摻合包含該輥壓混合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之該第一顆粒外混合物;及e2)摻合包含該第一顆粒外混合物及硬脂酸鎂之第二顆粒外混合物,藉此製備該組合物。
- 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途,其用於製造用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途,其用於製造用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途,其用於製造用於治療脂肪肝病之藥劑。
- 如請求項32之用途,其中該脂肪肝病為酒精相關肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
- 如請求項33之用途,其中該酒精相關肝病為酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
- 如請求項33或34之用途,其中該非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。
- 如請求項35之用途,其中該非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪肝炎。
- 一種如請求項1至18中任一項之組合物的用途,其用於製造用於治療抗精神病藥誘導之體重增加的藥劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063020919P | 2020-05-06 | 2020-05-06 | |
US63/020,919 | 2020-05-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202203926A TW202203926A (zh) | 2022-02-01 |
TWI783474B true TWI783474B (zh) | 2022-11-11 |
Family
ID=78468351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110116440A TWI783474B (zh) | 2020-05-06 | 2021-05-06 | 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210361651A1 (zh) |
EP (1) | EP4146173A4 (zh) |
JP (1) | JP7474869B2 (zh) |
KR (1) | KR20230006578A (zh) |
CN (1) | CN115515569A (zh) |
AU (1) | AU2021266739A1 (zh) |
BR (1) | BR112022022473A2 (zh) |
CA (1) | CA3182154A1 (zh) |
CO (1) | CO2022017228A2 (zh) |
IL (1) | IL297840A (zh) |
MX (1) | MX2022013805A (zh) |
TW (1) | TWI783474B (zh) |
WO (1) | WO2021226258A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7196201B2 (ja) | 2018-06-04 | 2022-12-26 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | ピリミジンシクロヘキセニル糖質コルチコイドレセプター調節因子 |
JP2023524780A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-13 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体モジュレーターの多形 |
WO2022140293A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Corcept Therapeutics Incorporated | Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130072486A1 (en) * | 2011-03-18 | 2013-03-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
US20190151318A1 (en) * | 2014-10-15 | 2019-05-23 | Corcept Therapeutics, Inc. | Fatty liver disease treatment using glucocorticoid and mineralocorticoid receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ530724A (en) | 2001-07-23 | 2005-09-30 | Corcept Therapeutics Inc | Methods for preventing antipsychotic-induced weight gain |
WO2005105036A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
US20070155707A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Kadmus Pharmaceuticals, Inc. | Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
AU2012277375A1 (en) * | 2011-06-29 | 2014-01-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multilayered dosage form |
US20210369620A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-12-02 | Capsugel Belgium Nv | Solid dosage forms with high active agent loading |
CN112449637B (zh) * | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
-
2021
- 2021-05-05 BR BR112022022473A patent/BR112022022473A2/pt unknown
- 2021-05-05 CN CN202180033730.XA patent/CN115515569A/zh active Pending
- 2021-05-05 IL IL297840A patent/IL297840A/en unknown
- 2021-05-05 CA CA3182154A patent/CA3182154A1/en active Pending
- 2021-05-05 KR KR1020227042598A patent/KR20230006578A/ko unknown
- 2021-05-05 US US17/308,376 patent/US20210361651A1/en active Pending
- 2021-05-05 WO PCT/US2021/030923 patent/WO2021226258A1/en active Application Filing
- 2021-05-05 MX MX2022013805A patent/MX2022013805A/es unknown
- 2021-05-05 JP JP2022567364A patent/JP7474869B2/ja active Active
- 2021-05-05 EP EP21800134.5A patent/EP4146173A4/en active Pending
- 2021-05-05 AU AU2021266739A patent/AU2021266739A1/en active Pending
- 2021-05-06 TW TW110116440A patent/TWI783474B/zh active
-
2022
- 2022-11-30 CO CONC2022/0017228A patent/CO2022017228A2/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130072486A1 (en) * | 2011-03-18 | 2013-03-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
US20190151318A1 (en) * | 2014-10-15 | 2019-05-23 | Corcept Therapeutics, Inc. | Fatty liver disease treatment using glucocorticoid and mineralocorticoid receptor antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL297840A (en) | 2023-01-01 |
BR112022022473A2 (pt) | 2022-12-13 |
CA3182154A1 (en) | 2021-11-11 |
JP2023524998A (ja) | 2023-06-14 |
MX2022013805A (es) | 2022-11-30 |
US20210361651A1 (en) | 2021-11-25 |
TW202203926A (zh) | 2022-02-01 |
CN115515569A (zh) | 2022-12-23 |
AU2021266739A1 (en) | 2023-01-05 |
EP4146173A4 (en) | 2024-05-29 |
KR20230006578A (ko) | 2023-01-10 |
JP7474869B2 (ja) | 2024-04-25 |
WO2021226258A1 (en) | 2021-11-11 |
EP4146173A1 (en) | 2023-03-15 |
CO2022017228A2 (es) | 2023-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI783474B (zh) | 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之調配物 | |
US10590089B2 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
US20160213618A1 (en) | Compositions of 5-ethyl-2--pyrimidine | |
TWI836215B (zh) | 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之多晶型 | |
EP3866767A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt | |
ES2929730T3 (es) | Dispersión sólida | |
TWI668222B (zh) | 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用 | |
US20220048918A1 (en) | Pkc inhibitor solid state forms | |
CN102838651A (zh) | 一类齐墩果酸的衍生物及其制备方法和用途 | |
KR20230002427A (ko) | 대사 장애 치료를 위한 벤즈이미다졸 화합물 | |
WO2022146355A2 (en) | Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine | |
TW202423905A (zh) | 嘧啶環己基糖皮質素受體調節劑之多晶型 |