ES2929730T3 - Dispersión sólida - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una dispersión sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I) (donde R1 representa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente; el sustituyente representa un grupo alquilo que comprende 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo grupo que comprende 1-8 átomos de carbono sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que comprende 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi carbonilo que comprende 2-8 átomos de carbono, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, o un grupo fenoxi; R2 representa un grupo ciano o un grupo nitro; R3 representa un grupo hidroxi; X representa un átomo de oxígeno o -S(O)n-; n representa un número entero en un rango de 0-2; e Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un derivado de hipromelosa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Dispersión sólida
Campo técnico
La presente invención se refiere a una dispersión sólida que contiene un compuesto que tiene una alta actividad inhibidora de xantina oxidasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a un derivado de hipromelosa. Se reivindica la prioridad del documento de Solicitud de Patente Japonesa n.° 2017-227807, presentado el 28 de noviembre de 2017.
Antecedentes en la técnica
La hiperuricemia causa gota, insuficiencia renal, y similar, y se considera que es un factor de riesgo de enfermedad arterial coronaria. Se ha señalado que la hiperuricemia tiene una relación estrecha con el inicio de enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como hipertensión. Por tanto, el tratamiento de la hiperuricemia incluye no solo el tratamiento de la gota, sino también la prevención de diversas enfermedades relacionadas con el estilo de vida asociadas al envejecimiento.
En la actualidad, para el tratamiento de la hiperuricemia se usan principalmente inhibidores de xantina oxidasa tales como alopurinol y febuxostat. Además, se ha informado que un compuesto descrito en el documento de Publicación Internacional PCT n.° WO 2005/121153 (Bibliografía de patente 1) es un compuesto que tiene un mecanismo similar. El documento de Patente EP3263109A1 desvela formulaciones de inhibidores de xantina oxidasa para tratar demencia.
Los presentes inventores realizaron un estudio de un compuesto que tiene una alta actividad inhibidora de xantina oxidasa desvelado en la Bibliografía de Patente 1 y descubrieron que aún hay espacio de mejora para la capacidad de absorción in vivo cuando este compuesto se administra por vía oral a un cuerpo vivo.
En lo que respecta a un método para mejorar la capacidad absorción in vivo de un compuesto poco soluble, pueden mencionarse un método de micronización de un compuesto poco soluble y un método de formación de una dispersión sólida a partir del mismo.
Por ejemplo, en la Bibliografía de No Patente 1, se desvela un método de micronización de un compuesto a nivel nanométrico. En la Biografía de Patente 2, se desvela un método de preparación de una dispersión sólida en la que un derivado de xantina está disperso en un copolímero de ácido metacrílico. En la Bibliografía de Patente 3, se desvela un método de preparación de una dispersión sólida que contiene N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina y un polímero de dispersión.
Sin embargo, para mejorar la capacidad de absorción in vivo de un compuesto poco soluble por formación de una dispersión sólida, es necesario formar el compuesto poco soluble en forma amorfa. Sin embargo, dado que tal compuesto poco soluble puede cambiar de una forma amorfa a un cristal durante almacenamiento a largo plazo dependiendo de la combinación del compuesto poco soluble y un polímero, se presentan problemas relacionados con no obtener una solubilidad constante con el paso del tiempo, y similares.
Lista de citas
Documentos de Patente
Bibliografía de Patente 1: documento de Publicación Internacional PCT n.° WO 2005/121153
Bibliografía de Patente 2: documento de Patente Japonesa n.° 3938938
Bibliografía de Patente 3: documento de Patente Japonesa n.° 5944514
Bibliografía de Patente 4: documento de Patente EP 3263109 A1
Documentos de No Patente
Bibliografía de No Patente 1:
Evaluation of the physical properties of poorly water-soluble drugs and new development of formulation designs, CMC Publishing, 2010, páginas 141 a 150.
Sumario de la invención
Problemas a solucionar por la invención
Los objetivos de la presente invención son mejorar la capacidad de absorción in vivo del compuesto desvelado en la Bibliografía de Patente 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporcionar una composición farmacéutica que lo contenga como ingrediente activo.
Medios para solucionar los problemas
Los presentes inventores realizaron diversos estudios relacionados con la mejora de la capacidad de absorción del compuesto desvelado en la Bibliografía de Patente 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y como resultado descubrieron que, cuando se formó una dispersión sólida con un polímero específico, la capacidad de absorción in vivo y la capacidad de almacenamiento mejoraron, completando de ese modo la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes aspectos.
[1] Una dispersión sólida que contiene un compuesto representado por la Fórmula General (I):
Figure imgf000003_0001
en donde R1 es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo fenilo y un grupo fenoxi, R2 es un grupo ciano o un grupo nitro, R3 es un grupo hidroxilo, X es un átomo de oxígeno o -S(O)n-, n es un número entero de 0 a 2, e Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa; en donde el derivado de hipromelosa es acetato succinato de hipromelosa o ftalato de hipromelosa.
[2] La dispersión sólida de acuerdo con [1], en donde R1 es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno.
[3] La dispersión sólida de acuerdo con [1] o [2], en donde X es un átomo de oxígeno;
[4] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde Y es un átomo de azufre;
[5] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es amorfo;
[6] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa es 1:0,1 a 1:25;
[7] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 5, en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa es 1:2 a 1:5.
[8] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 5, en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa es 1:3 a 1:4.
[9] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 8, en donde el compuesto representado por la Fórmula General (I) es 2-(3-ciano-4-fenoxifenil)-7-hidroxitiazolo[5,4-d]pirimidina.
[10] La dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 9, en donde el derivado de hipromelosa es acetato succinato de hipromelosa en el que una proporción de sustitución por unidad monomérica es de un 21 a un 25 % para un grupo metoxi; de un 5 a un 9 % para un grupo hidroxipropoxilo; de un 7 a un 11 % para un grupo acetilo; y de un 10 a un 14 % para un grupo succinoílo.
[11] Un método para producir una dispersión sólida, que comprende: producir la dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 10 usando un método de secado por pulverización.
[12] Un método para producir una dispersión sólida, que comprende: producir la dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 10 mediante un método de disolvente usando un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en etanol, metanol, 2-propanol, acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, ácido acético, ácido fórmico, A/,W-dimetilformamida, A/,W-dimetilacetamida, y dimetilsulfóxido.
[13] Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de acuerdo con uno cualquiera de 1 a 10.
[14] La composición farmacéutica de acuerdo con 13, que es una preparación sólida.
Efectos de la invención
La dispersión sólida de la presente invención es útil como agente terapéutico para hiperuricemia y similar debido a que exhibe una capacidad de absorción in vivo y una capacidad de almacenamiento excelentes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra diagramas de patrones de difracción de rayos X de polvo de una dispersión sólida del Ejemplo 9 antes de almacenamiento y después de 1 semana, 3 semanas y 7 semanas de almacenamiento en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, respectivamente.
La Figura 2 muestra diagramas de patrones de difracción de rayos X de polvo de una dispersión sólida del Ejemplo 10 antes de almacenamiento y después de 1 semana, 3 semanas y 7 semanas de almacenamiento en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, respectivamente.
La Figura 3 muestra diagramas de patrones de difracción de rayos X de polvo de una dispersión sólida del Ejemplo 11 antes de almacenamiento y después de 1 semana, 3 semanas y 7 semanas de almacenamiento en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, respectivamente.
La Figura 4 es un gráfico que muestra una acción de una dispersión sólida del Ejemplo 11 que disminuye el nivel de ácido úrico en plasma en ratas.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle. En un compuesto representado por la Fórmula General (I), R1 es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente.
Algunos ejemplos de "un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" como sustituyente en el grupo fenilo representado por R1 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, y un grupo hexilo, y es preferente un grupo metilo o un grupo etilo.
Algunos ejemplos de "un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un átomo de halógeno" como sustituyente en el grupo fenilo representado por R1 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, y un grupo pentafluoroetilo, y es preferente un grupo fluorometilo o un grupo trifluorometilo. Algunos ejemplos de "un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" como sustituyente en el grupo fenilo representado por R1 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo butoxi, un grupo iso-butoxi, y un grupo terc-butoxi, y es preferente un grupo metoxi.
Algunos ejemplos de "un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono" como sustituyente en el grupo fenilo representado por R1 incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, y un grupo terc-butoxicarbonilo, y es preferente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo.
Algunos ejemplos de un "átomo de halógeno" como sustituyente en el grupo fenilo representado por R1 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, y es preferente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
En lo que respecta a R1, es preferente un grupo fenilo sin sustituir.
En el compuesto representado por la Fórmula General (I), R2 es un grupo ciano o un grupo nitro, y es preferente un grupo ciano.
En el compuesto representado por la Fórmula General (I), X es un átomo de oxígeno o -S(O)n-, y es preferente un átomo de oxígeno.
En el compuesto representado por la Fórmula General (I), Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y es preferente un átomo de azufre.
Algunos ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula General (I) incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio, y una sal de litio, y es preferente una sal de potasio.
El compuesto de Fórmula General (I) usado en una dispersión sólida que es una realización de la presente invención puede obtenerse, por ejemplo, mediante un método de síntesis descrito en la Bibliografía de Patente 1.
En lo que respecta al compuesto de Fórmula General (I) usado en una dispersión sólida de la presente invención, pueden mostrarse a modo de ejemplo los compuestos de la Tabla 1 como compuestos preferentes. En la Tabla, Me es un grupo metilo.
Tabla 1
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continuación
Figure imgf000006_0001
La sal farmacéuticamente aceptable puede formarse a partir del Compuesto 1 al Compuesto 14. Entre estos, son preferentes del Compuesto 3 al Compuesto 5, del Compuesto 8 al Compuesto 10, del Compuesto 13 al Compuesto 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
"Un derivado de hipromelosa" de acuerdo con la presente invención representa la propia hipromelosa (puede abreviarse como HPMC), y un éster de ácido orgánico de hipromelosa. La hipromelosa se denomina hidroxipropilmetilcelulosa, y es un éter mixto de un grupo metilo y un grupo hidroxipropilo de celulosa. Algunos ejemplos de un ácido orgánico que forma un éster con hipromelosa incluyen ácido acético, ácido succínico, y ácido ftálico. La hipromelosa de acuerdo con la presente invención puede formar un éster con uno, dos o más ácidos orgánicos seleccionados entre estos ácidos orgánicos.
Algunos ejemplos del derivado de hipromelosa usado en la presente invención incluyen hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa (puede estar abreviado como HPMCAS), y ftalato de hipromelosa (puede estar abreviado como HPMCP), y es preferente acetato succinato de hipromelosa o un ftalato de hipromelosa.
Algunos ejemplos de la hipromelosa de acuerdo con la presente invención incluyen hipromelosa en la que una proporción de sustitución por unidad monomérica es de un 28 a un 30 % para un grupo metoxi y de un 7 a un 12 % para un grupo hidroxipropoxi.
Algunos ejemplos del acetato succinato de hipromelosa de acuerdo con la presente invención incluyen acetato succinatos de hipromelosa en los que una proporción de sustitución por unidad monomérica es de un 20 a un 26 %, y preferentemente de un 21 a un 25 %, para un grupo metoxi, es de un 5 a un 10 %, y preferentemente de un 5 a un 9 %, para un grupo hidroxipropoxilo, es de un 5 a un 14 %, y preferentemente de un 7 a un 11 %, para un grupo acetilo, y es de un 4 a un 18 %, y preferentemente de un 10 a un 14 %, para un grupo succinoílo.
Algunos ejemplos del ftalato de hipromelosa de acuerdo con la presente invención incluyen ftalato de hipromelosa en el que una proporción de sustitución por unidad monomérica es de un 18 a un 24 % para un grupo metoxi, de un 5 a un 10 % para un grupo hidroxipropoxi, y de un 21 a un 35 % para un grupo carboxibenzoílo.
El contenido de un grupo metoxi, un grupo hidroxipropoxi, un grupo acetilo, un grupo succinoílo, un grupo carboxibenzoílo, o similar, en el derivado de hipromelosa puede medirse mediante un método de acuerdo con un método para medir el grado de sustitución de hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa definido en la Farmacopea Japonesa, 17a revisión.
La viscosidad del derivado de hipromelosa de acuerdo con la presente invención no se limita de forma particular siempre que se obtenga el efecto de la presente invención y pueden mencionarse, por ejemplo, de 2,4 a 204 mPas, y preferentemente de 2,4 a 3,6 mPas.
La viscosidad del derivado de hipromelosa de acuerdo con la presente invención puede medirse mediante un método de acuerdo con un método para medir la viscosidad de hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa definido en la Farmacopea Japonesa, 17a revisión.
Una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa puede ajustarse apropiadamente en un intervalo de 1:0,1 a 1:25. La proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa es 1:0,1 a 1:10 en un aspecto, 1:0,1 a 1:4 en otro aspecto, 1:1 a 1:10 en otro aspecto más, 1:2 a 1:5 en otro aspecto más, y 1:3 a 1:4 en otro aspecto más.
Puede mencionarse una dispersión sólida que tiene una proporción en peso entre 2-(3-ciano-4-fenoxifenil)-7-hidroxitiazolo[5,4-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el derivado de hipromelosa de 1:0,1 a 1:25 en una realización de la presente invención, 1:0,1 a 1:10 en otra realización, 1:0,1 a 1:4 en otra realización más, 1:1 a 1:10 en otra realización más, 1:2 a 1:5 en otra realización más, y 1:3 a 1:4 en otra realización más.
La expresión "dispersión sólida" se refiere a un sistema sólido que contiene al menos dos componentes, y a una composición sólida que forma un sistema en el que al menos dos componentes están mezclados conjunta y uniformemente. Además, en la dispersión sólida, al menos un componente está disperso generalmente en el sistema.
Por tanto, un aspecto de la "dispersión sólida" de la presente invención es una composición sólida que contiene el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y forma un sistema en el que el compuesto representado por la Fórmula General (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa están mezclados conjunta y uniformemente. Otro aspecto de la "dispersión sólida" de la presente invención es una composición sólida que forma un sistema en el que el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están dispersos en el derivado de hipromelosa. En este caso, el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo forma una fase dispersa como dispersoide, y el derivado de hipromelosa forma una fase continua como medio de dispersión.
La "dispersión sólida" de la presente invención está compuesta por el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos del aditivo farmacéuticamente aceptable contenido opcionalmente incluyen un aditivo seleccionado entre un tensioactivo, un agente de ajuste de pH, azúcares y un plastificante. Estos pueden combinarse apropiadamente y añadirse a una dispersión sólida de la presente invención en las cantidades requeridas.
Algunos ejemplos del tensioactivo que puede usarse incluyen un tensioactivo catiónico tal como bis-(2-etilhexil)sulfosuccinato sódico (docusato sódico), y un bromuro de alquiltrimetilamonio (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio (cetrimida)), un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato sódico, y un tensioactivo no iónico tal como polioxietileno sorbitán (por ejemplo, Tween (Tween™ 20, 40, 60, 80 u 85)), y un éster de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, Span™ 20, 40, 60, 80, u 85).
Algunos ejemplos del agente de ajuste de pH que puede usarse incluyen un ácido tal como ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido aspártico, y un álcali tal como hidróxido sódico, óxido de magnesio, dióxido de silicio, hidrogenocarbonato sódico y L-arginina.
Algunos ejemplos del azúcar que puede usarse incluyen lactosa, azúcar blanca, glucosa, fructosa, sacarosa, maltosa (azúcar de malta), maltosa reducida, maltitol, manitol, eritritol, sorbitol y xilitol.
Algunos ejemplos del plastificante que puede usarse incluyen citrato de trietilo, polietilenglicol y triacetina.
La "dispersión sólida" de la presente invención puede no contener un aditivo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, cuando está contenido un aditivo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el tensioactivo es 1:0,01 a 1:2, más preferentemente 1:0,02 a 1:1,5, y lo más preferentemente 1:0,03 a 1:1,2, una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente de ajuste de pH es 1:0,01 a 1:2, más preferentemente 1:0,02 a 1:1,5, y lo más preferentemente 1:0,03 a 1:1,2, una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el azúcar es 1:0,02 a 1:20, y más preferentemente 1:0,15 a 1:10, y una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el plastificante es 1:0,02 a 1:20, y más preferentemente 1:0,15 a 1:10. En la "dispersión sólida" de la presente invención, el aditivo farmacéuticamente aceptable puede constituir una fase dispersa o una fase continua de la dispersión sólida.
En la "dispersión sólida" de la presente invención, es preferente que una parte o la totalidad del compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sea amorfa. Aquí, el término "amorfo" significa que una sustancia tiene una forma que tiene un orden a corta distancia entre átomos o moléculas del compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene orden a larga distancia, tal como en los cristales.
En la presente invención, un estado amorfo puede identificarse de acuerdo con un pico de halo representado en difracción de rayos X.
En la presente invención, con respecto al peso total del compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el contenido amorfo es preferentemente un 50 % en peso o más, más preferentemente un 80 % en peso o más, aún más preferentemente un 90 % en peso o más, aún más preferentemente un 95 % en peso o más, aún más preferentemente un 98 % en peso o más, y el contenido amorfo puede ser un 100 % en peso. El contenido amorfo puede obtenerse mediante un método de difracción de rayos X. La dispersión sólida de la presente invención puede producirse mediante un método conocido en sí mismo. Por ejemplo, puede usarse para la producción un método de mezcla y molienda (un método mecanoquímico), un método de disolvente, un método de fusión, un método de extrusión por fusión en caliente, y similar.
Aquí, en el método de mezcla y molienda, el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, se mezclan conjuntamente, y a continuación puede realizarse un método convencional usando un mezclador y una máquina de molienda, tal como un molino de bolas y un molino de martillos.
El método de disolvente se refiere a un método en el que el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable se disuelven o suspenden en un disolvente (un disolvente orgánico, agua o una solución mixta de los mismos), y a continuación el disolvente se retira para precipitar una dispersión sólida, o precipita una dispersión sólida en el disolvente.
El disolvente puede retirarse mediante un método tal como métodos de pulverización (pueden clasificarse en un método de lecho fluido, un método de secado por soplado (también denominado método de secado por pulverización), un método de laminación de capa, un método de agitación, un método supercrítico, o similar, de acuerdo con una realización), un método de filtración, un método de evaporación, un método de liofilización, o similar. Es preferente un método de pulverización, y entre estos métodos es preferente un método de secado por pulverización.
En lo que respecta al disolvente que puede usarse para producir la dispersión sólida de la presente invención, es preferente un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, pueden usarse etanol, metanol, 2-propanol, acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano (t Hf ), tetrahidropirano, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, ácido acético, ácido fórmico, A/,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, y dimetilsulfóxido.
Es preferente que el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable añadido opcionalmente se disuelvan en tal disolvente.
En el método de secado por pulverización, la dispersión sólida puede producirse mediante un método conocido en sí mismo. Por ejemplo, el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable pueden añadirse al disolvente para preparar una solución o suspensión, la solución o suspensión puede formarse en una niebla fina por pulverización centrífuga usando un disco giratorio o pulverización a presión usando una boquilla de presión, y esta puede pulverizarse en un medio de secado (aire o nitrógeno gaseoso calientes), y de ese modo puede obtenerse una dispersión sólida en forma de un componente seco en polvo.
En el método de secado por pulverización, la temperatura del medio de secado es, por ejemplo, 50 a 120 °C, y preferentemente 50 a 90 °C. El medio de secado puede hacerse fluir en cierta dirección, y puede hacerse fluir como un flujo de aire, por ejemplo, de 0,2 a 0,6 m3/min, y preferentemente de 0,3 a 0,5 m3/min.
El método de precipitación en los métodos de disolvente es preferentemente un método de coprecipitación, y el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable se disuelven o suspenden en un disolvente, el compuesto representado por la Fórmula General (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y el aditivo farmacéuticamente aceptable opcionalmente añadido disueltos precipitan por disminución de la concentración de la disolución por adición de un disolvente insoluble, disminución de la temperatura, o similar, y de ese modo puede obtenerse una dispersión sólida.
El método de fusión es un método en el que el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable se calientan hasta el punto de fusión o el punto de ablandamiento de los derivados de hipromelosa, o superior, y se agitan, y de ese modo el compuesto representado por la Fórmula General (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el aditivo farmacéuticamente aceptable añadido opcionalmente se disuelven o dispersan en el derivado de hipromelosa, y a continuación se enfrían rápidamente. En este caso, además puede añadirse opcionalmente un aditivo, por ejemplo, un plastificante tal como citrato de trietilo, polietilenglicol, y triacetina, y un tensioactivo. La producción puede realizarse usando un granulador por agitación que tenga un dispositivo de calentamiento.
El método de extrusión por fusión en caliente es un método en el que el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa, y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, se calientan y mezclan a presión usando una extrusora que contiene un dispositivo de calentamiento, por ejemplo, una extrusora de doble husillo, y de ese modo se obtiene una dispersión sólida. La dispersión sólida de tipo plástica obtenida puede molerse usando una máquina de molienda para obtener un polvo de dispersión sólida.
La dispersión sólida de la presente invención producida de acuerdo con el método de producción indicado anteriormente puede formarse en partículas de dispersión sólida que tengan cierto tamaño de partícula mediante un método conocido, y las partículas de dispersión sólida pueden usarse directamente como un polvo o un agente granular.
Una composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida de la presente invención contiene la dispersión sólida y un aditivo farmacéuticamente aceptable. En lo que respecta al aditivo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un agente aglutinante, un agente disgregante, un agente diluyente, un lubricante, y similar, se combinan apropiadamente y se añaden en las cantidades requeridas, y de ese modo puede producirse una composición farmacéutica de la presente invención.
Algunos ejemplos del agente aglutinante que puede usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, polivinilpirrolidona, gelatina, agar, ácido algínico, alginato sódico, alcohol polivinílico parcialmente saponificado, pululano, almidón parcialmente pregelatinizado, dextrinas, goma de xantano, y polvo de goma arábiga, y es preferente hidroxipropilcelulosa, hipromelosa o polivinilpirrolidona. Pueden usarse solos o pueden usarse en combinación de dos o más tipos de los mismos.
Algunos ejemplos del agente disgregante que puede usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa cristalina, carboximetilcelulosa (carmelosa), croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, crospovidona, hidroxipropilalmidón, almidón, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón glicolato sódico. Son preferentes croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y crospovidona, y es más preferente crospovidona. Una cantidad del agente disgregante añadida es preferentemente de un 5 a un 30 % en peso y más preferentemente de un 5 a un 15 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica. Además, cuando se formula en comprimidos, una cantidad del agente disgregante añadida es preferentemente de un 1 a un 10% en peso y más preferentemente de un 2 a un 6% en peso en gránulos para formación de comprimidos.
El agente diluyente que puede usarse en la composición farmacéutica de la presente invención puede añadirse a un producto amasado, un producto granulado o después de la granulación. Algunos ejemplos del agente diluyente incluyen celulosas tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, etc.), almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, e hidroxipropilalmidón, azúcares tales como glucosa, lactosa, azúcar blanco, azúcar blanco refinado, azúcar en polvo, trehalosa, dextrano y dextrinas, alditoles tales como D-manitol, xilitol, sorbitol y eritritol, ésteres de ácidos grasos de glicerina, sales inorgánicas tales como aluminometasilicato de magnesio, hidrotalcita sintética, fosfato cálcico anhidro, carbonato cálcico precipitado, silicato cálcico, hidrogenofosfato cálcico hidratado e hidrogenocarbonato sódico, y es preferente celulosa cristalina. Algunos ejemplos del lubricante que puede usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen ácido esteárico, estearilfumarato sódico, estearato de magnesio, estearato cálcico, éster de ácidos grasos de sacarosa, polietilenglicol, ácido silícico anhidro ligero, aceites endurecidos, ésteres de ácidos grasos de glicerina y un talco. Son preferentes estearilfumarato sódico, estearato de magnesio, estearato cálcico y ésteres de ácidos grasos de sacarosa. Estos pueden usarse solos o pueden usarse en combinación de dos o más tipos de los mismos. La composición farmacéutica de la presente invención se somete a un proceso de formulación conocido en sí mismo y se formula en y proporciona en forma de una preparación sólida tal como un comprimido, una cápsula, un agente granular, un polvo y un trocisco o una preparación líquida tal como un producto de inyección. Aquí, en lo que respecta al producto de inyección, la composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionarse en forma de una preparación sólida, introducida en el producto de inyección para uso, y usarse.
Dado que la presente invención tiene el efecto de prevenir fallos de formación de comprimidos, es particularmente preferente que la preparación sólida tenga forma de comprimido. Además, tal preparación sólida puede estar opcionalmente revestida.
Un contenido de la dispersión sólida en la composición farmacéutica de la presente invención es de un 10 a un 95 % en peso, preferentemente de un 30 a un 90 % en peso, y más preferentemente de un 60 a un 85 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
La dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida puede administrarse por vía oral o parenteral a seres humanos u otros mamíferos, y es útil como agente terapéutico para hiperuricemia o gota. El término "tratamiento" en la presente memoria descriptiva puede incluir el concepto de profiláctico o de uso profiláctico, además de tratamiento.
Un aspecto de la presente invención es un método para tratar hiperuricemia o gota que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida a un sujeto para el que es necesario tratamiento de hiperuricemia o gota.
Otro aspecto de la presente invención es la dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida para uso en el tratamiento de hiperuricemia o gota.
Otro aspecto más de la presente invención es el uso de la dispersión sólida de la presente invención para producir un agente terapéutico para hiperuricemia o gota.
Una dosis de la dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida puede ajustarse de acuerdo con el contenido del compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida. Además, la dosis puede determinarse apropiadamente de acuerdo con un método de administración, y la edad, peso corporal, género, síntomas y sensibilidad a fármacos del sujeto a administrar, y similar, pero puede ajustarse de acuerdo con el progreso de la mejora de síntomas.
Habitualmente, puede administrarse una dosis de la dispersión sólida de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida, por ejemplo, en términos del contenido del compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para adultos, de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg al día para un producto de inyección y de 1 mg a 2000 mg al día para administración oral, pero puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con la edad, síntomas, y similares. Además, el número de administraciones es, por ejemplo, de 1 a 3 veces al día, y preferentemente de 1 a 2 veces.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación con mayor detalle por referencia a ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de ensayo, pero la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo 1 y Ejemplos Comparativos 1 a 9. Producción de dispersiones sólidas (polímero, cantidad de 25 veces) Se disolvieron 250 mg de 2-(3-ciano-4-fenoxifenil)-7-hidroxitiazolo[5,4-d]pirimidina (denominado en lo sucesivo compuesto A en algunos casos) en tetrahidrofurano para preparar una solución de 100 ml. A 125 mg de cada uno de los polímeros mostrados en la Tabla 2, se añadieron 5 ml de la solución mixta (diclorometano/metanol = 50/15) y se disolvieron. Se pusieron 2 ml de la solución que contenía el compuesto A en un tubo de ensayo, y se añadieron a ello 5 ml de la solución de polímero y se mezclaron en un mezclador vorticial para preparar una mezcla uniforme. Además, también se preparó una muestra a la que no se añadió polímero (Ejemplo Comparativo 9). Se hizo pasar una corriente de gas nitrógeno por la muestra, y de ese modo el disolvente se retiró por destilación. A continuación, se realizó un secado a presión reducida toda la noche y de ese modo se obtuvo una muestra de dispersión sólida que contenía el compuesto A.
El HPMCAS usado en el Ejemplo 1 fue de tipo MF (específicamente, en lo que respecta a la proporción de sustitución por unidad monomérica, un grupo metoxi: 21,0 a 25,0%, un grupo hidroxipropoxilo: 5,0 a 9,0%, y un grupo acetilo: 7,0 a 11,0 %, y un grupo succinoílo: 10,0 a 14,0 %, y una viscosidad: 2,4 a 3,6 mPas).
Tabla 2
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Ejemplo de Ensayo 1. Ensayo de solubilidad
Se añadieron 5 ml de un primer fluido (pH 1,2) o 5 ml de un primer fluido (pH 6,8), para un ensayo de elución según la Farmacopea Japonesa, a las dispersiones sólidas del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos 1 a 8, y la muestra del Ejemplo Comparativo 9, las dispersiones sólidas se molieron usando una varilla de vidrio o una espátula, y a continuación se agitaron a 37 °C durante 2 horas. Se añadieron inmediatamente 400 pl de una solución mixta (acetonitrilo/agua = 3/2) a 600 pl de la solución de muestra retirada por filtración usando un filtro de 0,45 pm, y se midió la concentración del compuesto A en la solución de muestra por HPLC (Shimadzu Corporation). Los resultados se muestran en la Tabla 3. Aquí, los valores de la tabla son los valores medios obtenidos repitiendo las mediciones dos veces.
Tabla 3
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continuación
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La solubilidad del compuesto A en el Ejemplo Comparativo 9 fue 0,39 |jg/ml en el primer fluido, y 0,49 |jg/ml en el primer fluido. Sin embargo, en el Ejemplo 1, y los Ejemplos Comparativos 3 y 4, la solubilidad aumentó a 5,0 jg/ml o más. En particular, Eudragit E-100 como polímero básico en el Ejemplo Comparativo 3 en el primer fluido en condiciones ácidas, y HPMCAS como polímero ácido del Ejemplo 1 en el primer fluido en condiciones neutras tuvieron un fuerte efecto de mejora de la solubilidad del compuesto A.
Ejemplo 2, Ejemplos Comparativos 10 y 11. Producción de dispersiones sólidas (polímero, cantidad de 25 veces) El compuesto A se disolvió en tetrahidrofurano y se ajustó a una solución de 2,5 mg/ml. Se disolvieron los polímeros mostrados en la Tabla 4 en un disolvente mixto (metanol/diclorometano = 3/4) y se ajustaron a aproximadamente 45 mg/ml. Se añadió la solución que contenía el compuesto A a la solución de polímero mientras se agitaba de modo que la proporción en peso entre el compuesto A y el polímero fuera 1:25. Además, también se preparó una muestra a la que no se añadió polímero. La solución se transfirió inmediatamente a un matraz con forma de berenjena, y el disolvente orgánico se retiró por destilación usando un evaporador rotatorio (N-1100, Tokyo Rikakikai Co., Ltd.). El matraz con forma de berenjena se transfirió a un desecador, y se secó a presión reducida durante aproximadamente 16 horas usando una bomba de vacío, y de ese modo se obtuvo una dispersión sólida que contenía el compuesto A. La dispersión sólida se secó, a continuación se molió usando un mortero de ágata o se molió usando un molinillo portátil de alta velocidad (LM-PLUS, Osaka Chemical Co., Ltd.), y a continuación se tamizó (abertura de tamiz: 150 jm).
Tabla 4
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Ejemplo de Ensayo 2. Capacidad de absorción de la dispersión sólida que contiene el compuesto A en ratas Una dosis individual de 10 mg/kg o 30 mg/kg, como compuesto A, de las dispersiones sólidas del Ejemplo 2 y el Ejemplo Comparativo 10, y la muestra del Ejemplo Comparativo 11 suspendidas en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (8 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Se usó como control una forma cristalina del compuesto A (Ejemplo Comparativo 12). Los puntos temporales de extracción fueron 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 j l de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración del compuesto A en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se calcularon el tiempo para alcanzar la mayor concentración en plasma (Tmáx), la mayor concentración en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) a partir del cambio de la concentración en el plasma obtenido. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Aquí, los valores de la tabla son el valor medio ± desviación estándar de tres ejemplos.
Las dispersiones sólidas del Ejemplo 2 y el Ejemplo comparativo 10, y la muestra del Ejemplo Comparativo 11 exhibieron un mayor efecto de mejora de absorción en Cmáx y AUC que las de la sustancia farmacológica. Por tanto, cuando se preparó el compuesto A en forma amorfa y en forma de dispersión sólida, se exhibió una mejora en la capacidad de absorción. Además, la dispersión sólida con HPMCAS exhibió un mayor efecto de mejora de absorción que la dispersión sólida con Eudragit.
Tabla 5
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continuación
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Ejemplos 3, 4 y 5. Producción de dispersiones sólidas (polímero, cantidad de 25 veces)
El compuesto A se disolvió en tetrahidrofurano y se ajustó a 2,5 mg/ml. Se disolvieron los polímeros mostrados en la Tabla 6 en un disolvente mixto (metanol/diclorometano = 3/4) y se ajustaron a aproximadamente 45 mg/ml. Se realizó la mezcla de modo que la proporción en peso entre el compuesto A y el polímero fuera 1:25, y a continuación el disolvente se retiró por destilación usando un evaporador rotatorio (N-1100, Tokyo Rikakikai Co., Ltd.) a presión reducida a aproximadamente 50 °C. El componente seco primario obtenido se sometió además a secado secundario (temperatura ambiente/toda la noche) usando una bomba de vacío, el componente seco secundario se molió apropiadamente usando un molinillo portátil de alta velocidad (LM-PLUS, Osaka Chemical Co., Ltd.), y a continuación se tamizó (abertura de tamiz: 300 pm).
El HPMCAS usado en el Ejemplo 3 fue de tipo LG (específicamente, en lo que respecta a la proporción de sustitución por unidad monomérica, un grupo metoxi: 20,0 a 24,0%, un grupo hidroxipropoxilo: 5,0 a 9,0%, un grupo acetilo: 5,0 a 9,0 %, y un grupo succinoílo: 14,0 a 18,0 %, y una viscosidad: 2,4 a 3,6 mPa s).
El HPMCAS usado en el Ejemplo 4 fue de tipo MG (específicamente, en lo que respecta a la proporción de sustitución por unidad monomérica, un grupo metoxi: 21,0 a 25,0%, un grupo hidroxipropoxilo: 5,0 a 9,0%, un grupo acetilo: 7,0 a 11,0%, y un grupo succinoílo: 10,0 a 14,0%, y una viscosidad: 2,4 a 3,6 mPa s).
El HPMCAS usado en el Ejemplo 5 fue de tipo HG (específicamente, en lo que respecta a la proporción de sustitución por unidad monomérica, un grupo metoxi: 22,0 a 26,0%, un grupo hidroxipropoxilo: 6,0 a 10,0%, un grupo acetilo: 10,0 a 14,0 %, y un grupo succinoílo: 4,0 a 8,0 %, y una viscosidad: 2,4 a 3,6 mPa s).
Tabla 6
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Ejemplo de Ensayo 3. Capacidad de absorción de la dispersión sólida que contiene el compuesto A en ratas Una dosis individual de 10 mg/kg, como compuesto A, de las dispersiones sólidas del Ejemplo 3, el Ejemplo 4 y el Ejemplo 5 suspendidas en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (7 a 9 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Los puntos temporales de extracción fueron 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 pl de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración del compuesto A en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se calcularon el tiempo para alcanzar la mayor concentración en plasma (Tmáx), la mayor concentración en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasmatiempo (AUC) a partir del cambio de la concentración en el plasma obtenido. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Aquí, los valores de la tabla son el valor medio ± desviación estándar de tres ejemplos.
En la dispersión sólida del Ejemplo 4, Cmáx y AUC exhibieron la mayor concentración en el plasma.
Tabla 7
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Ejemplos 6 a 12. Producción de dispersiones sólidas (HPMCAS-MG, cantidad de 1 a 10 veces)
El compuesto A se disolvió en tetrahidrofurano y se ajustó a 2,5 mg/ml. Se disolvió HPMCAS-MG en un disolvente mixto (etanol/agua = 4/1) y se ajustó a aproximadamente 45 mg/ml. Se realizó la mezcla de modo que la proporción en peso entre el compuesto A y el polímero mostrado en la Tabla 8 fuera de 1:1 a 1:10. A continuación, la mezcla se bombeó en un secador por pulverización (GB22, Yamato Scientific Co., Ltd.) a una tasa de aproximadamente 5 ml/min mediante una bomba peristáltica, y se comenzaron el secado por pulverización y la granulación desde una boquilla de 2 fluidos (con un diámetro de 406 o 508 pm) a una temperatura de entrada de 80 °C y una temperatura de salida de aproximadamente 60 °C en condiciones de flujo de aire seco de 0,32 a 0,47 m3/min y una presión de aire de pulverización en la boquilla de 1,0 a 3,1 kgf/cm2 El componente seco primario obtenido se sometió además a un secado secundario (temperatura ambiente/toda la noche o temperatura ambiente/toda la noche a 40 °C/día) usando una bomba de vacío y se tamizó (abertura de tamiz: 300 pm).
Tabla 8
Figure imgf000014_0002
Ejemplo de Ensayo 4. Capacidad de absorción de la dispersión sólida que contiene el compuesto A en ratas Una dosis individual de 10 mg/kg, como compuesto A, de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 6 a 8, y 10 a 12 suspendidas en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (7-9 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Los puntos temporales de extracción fueron 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 pl de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración del compuesto A en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se calcularon el tiempo para alcanzar la mayor concentración en plasma (t máx), la mayor concentración en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) a partir del cambio de la concentración en el plasma obtenido. Los resultados se muestran en la Tabla 9. Aquí, los valores de la tabla son el valor medio ± desviación estándar de tres ejemplos.
En las dispersiones sólidas de los Ejemplos 6 a 8, y 10 a 12, la concentración en el plasma aumentó dependiendo de la proporción en peso cuando la proporción en peso de HPMCAS-MG con respecto al compuesto A fue 1, 2 y 3 veces, pero en el intervalo de proporción en peso de 3, 4, 5 y 10 veces no se observaron diferencias en la concentración en el plasma dependiente de la proporción en peso.
Tabla 9
Figure imgf000014_0001
Ejemplo de Ensayo 5. Evaluación de un estado amorfo de la dispersión sólida que contiene el compuesto A (difracción de rayos X de polvo)
Dado que es muy importante que la dispersión sólida retenga las propiedades amorfas incluso después de almacenamiento a lo largo del tiempo, las dispersiones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 se almacenaron en condiciones abiertas a 40 °C/75 % H r , y se evaluó el cambio en el estado amorfo usando un dispositivo de difracción de rayos X (D2 Phaser, Bruker). Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 3. Cuando las dispersiones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 se almacenaron en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, no se observaron cambios en el patrón de difracción de rayos X de polvo a lo largo del tiempo durante almacenamiento de 7 semanas.
Ejemplo de Ensayo 6. Evaluación del estado amorfo de la dispersión sólida que contiene el compuesto A (capacidad de absorción en ratas)
Las dispersiones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 se almacenaron en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, y se evaluó el cambio en el estado amorfo de acuerdo con la capacidad de absorción en ratas.
Una dosis individual de 10 mg/kg, y 30 mg/kg, como compuesto A, de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 suspendidas en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (7-9 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Los puntos temporales de extracción fueron 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 pl de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración del compuesto A en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se calcularon el tiempo para alcanzar la mayor concentración en plasma ( t máx), la mayor concentración en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) a partir del cambio de la concentración en el plasma obtenido. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Aquí, los valores de la tabla son el valor medio ± desviación estándar de tres ejemplos.
Cuando las dispersiones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 se almacenaron en condiciones abiertas a 40 °C/75 % HR, no se observó disminución en la concentración en plasma a lo largo del tiempo durante almacenamiento de 7 semanas.
Tabla 10
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0002
Ejemplo de Ensayo 7. Acción de la dispersión sólida que contiene el compuesto A en la disminución del nivel de ácido úrico en plasma en ratas
Una dosis individual de 30 mg/kg, como compuesto A, de la dispersión sólida del Ejemplo 11 suspendida en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (8 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Se usó como control una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %. Los puntos temporales de extracción fueron antes de la administración (0), y 2, 6, 12, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 pl de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración de ácido úrico en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se realizó el ensayo de Welch de niveles de ácido úrico en plasma en cada punto temporal del grupo de control y el Ejemplo 11. El nivel de significación fue p < 0,05 (ambos casos). Los resultados se muestran en la Figura 4.
El nivel de ácido úrico en plasma después de administrar la dispersión sólida del Ejemplo 11 fue significativamente menor que el del grupo de control, y la acción de disminución del nivel de ácido úrico fue continua.
Ejemplos 13 y 14. Producción de dispersiones sólidas (HPMCAS-MG en cantidad de 3 veces, y un tensioactivo en cantidad de 0,03 veces)
El compuesto A se disolvió en tetrahidrofurano y se ajustó a 2,5 mg/ml. Se disolvió HPMCAS-MG en un disolvente mixto (etanol/agua = 4/1) y se ajustó a aproximadamente 45 mg/ml. Se realizó la mezcla de modo que la proporción en peso entre el compuesto A, el polímero y el tensioactivo mostrados en la Tabla 11 (polisorbato 80:Tween 80, laurilsulfato sódico:SLS) fuera 1:3:0,03. A continuación, la mezcla se bombeó en un secador por pulverización (GB22, Yamato Scientific Co., Ltd.) a una tasa de aproximadamente 5 ml/min mediante una bomba peristáltica, y se comenzaron el secado por pulverización y la granulación desde una boquilla de 2 fluidos (con un diámetro de 406 o 508 pm) a una temperatura de entrada de 80 °C y una temperatura de salida de aproximadamente 60 °C en condiciones de flujo de aire seco de 0,32 a 0,47 m3/min y una presión de aire de pulverización en la boquilla de 1,0 a 3,1 kgf/cm2. El componente seco primario obtenido se sometió además a un secado secundario (temperatura ambiente/toda la noche o temperatura ambiente/toda la noche a 40 °C/día) usando una bomba de vacío y se tamizó (abertura de tamiz: 300 pm).
Tabla 11
Figure imgf000016_0001
Ejemplo de Ensayo 8. Capacidad de absorción de la dispersión sólida que contiene el compuesto A en ratas Una dosis individual de 10mg/kg, como compuesto A, de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 13 y 14 suspendidas en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1 %, se administró por vía oral a ratas macho en ayunas (7-9 semanas de edad, Crl:CD (SD), Japan Charles River Laboratories). Los puntos temporales de extracción fueron 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la administración, y se extrajeron aproximadamente 300 pl de sangre en cada punto temporal de la vena caudal (n = 3). La sangre obtenida se centrifugó a 1500 x g, 4 °C durante 15 minutos para obtener plasma. Se midió la concentración del compuesto A en plasma por HPLC (Shiseido y Hitachi High-Technologies Corporation). Se calcularon el tiempo para alcanzar la mayor concentración en plasma (t máx), la mayor concentración en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) a partir del cambio de la concentración en el plasma obtenido. Los resultados se muestran en la Tabla 12 junto con el Ejemplo 8. Aquí, los valores de la tabla son el valor medio ± desviación estándar de tres ejemplos.
En las dispersiones sólidas de los Ejemplos 13 y 14, no se observaron diferencias en la concentración en el plasma en comparación con el Ejemplo 8 que no contenía tensioactivo.
Tabla 12
Figure imgf000017_0001
Ejemplo de Formulación 1
A 6,0 g de la dispersión sólida obtenible en el Ejemplo 5, se añaden 2,8 g de carboximetilalmidón sódico, 3,01 g de lactosa, 2,1 g de dióxido de silicio hidratado, y 0,1 g de estearato de magnesio de acuerdo con un método convencional, se mezclan conjuntamente en una bolsa de plástico, y la mezcla se conforma en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio (VELA-5, Kikusui Seisakusho Ltd.) para producir un comprimido.
Ejemplo de Formulación 2
A 2 g de la dispersión sólida obtenible en el Ejemplo 5, se añaden 0,3 g de estearato de magnesio y una cantidad apropiada de lactosa para preparar una cantidad total de 23,5 g, que se mezcla conjuntamente en una bolsa de plástico, y se llena manualmente en una cápsula n.° 1 para producir una cápsula.
Ejemplo de Formulación 3
A 1 g de la dispersión sólida obtenible en el Ejemplo 5, se añaden 16,0 g de lactosa, se agitan y se mezclan conjuntamente en una bolsa de plástico, la mezcla se seca y se granula usando un compactador de rodillos (TF-MINI, Freund Corp), y las partículas se regulan usando un oscilador (34-C-2, Kikusui Seisakusho Ltd.) para producir un agente granular.
Aplicabilidad industrial
La dispersión sólida de la presente invención es útil como agente terapéutico para hiperuricemia y similar debido a que exhibe una capacidad de absorción in vivo y una capacidad de almacenamiento excelentes.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida que comprende un compuesto representado por la Fórmula General (I):
Figure imgf000018_0001
en donde R1 es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo fenilo y un grupo fenoxi, R2 es un grupo ciano o un grupo nitro, R3 es un grupo hidroxilo, X es un átomo de oxígeno o -S(O)n-, n es un número entero de 0 a 2, e Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa, en donde el derivado de hipromelosa es acetato succinato de hipromelosa o ftalato de hipromelosa.
2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno.
3. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X es un átomo de oxígeno.
4. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es un átomo de azufre.
5. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es amorfo.
6. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de hipromelosa es 1:0,1 a 1:25.
7. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa es 1:2 a 1:5.
8. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde una proporción en peso entre el compuesto representado por la Fórmula General (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de hipromelosa es 1:3 a 1:4.
9. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto representado por la Fórmula General (I) es 2-(3-ciano-4-fenoxifenil)-7-hidroxitiazolo[5,4-d]pirimidina.
10. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el derivado de hipromelosa es acetato succinato de hipromelosa en el que una proporción de sustitución por unidad monomérica es de un 21 a un 25 % para un grupo metoxi; de un 5 a un 9 % para un grupo hidroxipropoxilo; de un 7 a un 11 % para un grupo acetilo; y de un 10 a un 14 % para un grupo succinoílo.
11. Un método para producir una dispersión sólida, que comprende: producir la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 usando un método de secado por pulverización.
12. Un método para producir una dispersión sólida, que comprende: producir la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 mediante un método de disolvente usando un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en etanol, metanol, 2-propanol, acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, ácido acético, ácido fórmico, A/,W-dimetilformamida, A/,W-dimetilacetamida, y dimetilsulfóxido.
13. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que es una preparación sólida.
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