KR20200092956A - 고체 분산체 - Google Patents

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KR20200092956A
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시게루 이타이
슈지 노구치
야스노리 이와오
마스하루 히라노
다카시 오타
도미오 야마카와
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시즈오카켄 코우리츠다이가쿠호진
닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 일반식 (I)
Figure pct00015

(식 중, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 ; 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기를 ; R2 는 시아노기 또는 니트로기를 ; R3 은 수산기를 ; X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 을 ; n 은 0 ∼ 2 의 정수를 ; Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다.

Description

고체 분산체
본 발명은 높은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 및 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다.
본원은 2017년 11월 28일에 일본에 출원된 특허출원 2017-227807호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
고요산혈증은 통풍 또는 신부전 등을 초래하고, 또 관동맥 질환의 위험 인자로 여겨지고 있다. 고혈압증을 비롯한 생활 습관병의 발증 진전과도 밀접한 관계가 지적되고 있다. 따라서, 고요산혈증의 치료는 단순히 통풍 치료뿐만 아니라, 고령화에 수반되는 다양한 생활 습관병의 예방으로 이어진다.
현재 고요산혈증의 치료에는, 주로 알로푸리놀 또는 페북소스타트 등의 크산틴옥시다아제 저해제가 이용되고 있다. 또, 동일한 메커니즘을 갖는 화합물로서, 국제 공개 제2005/121153호 팜플렛 (특허문헌 1) 에 기재된 화합물이 보고되어 있다.
본 발명자들은, 특허문헌 1 에 개시된 높은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물에 대하여 검토를 실시한 결과, 본 화합물을 생체에 경구 투여했을 때의 생체 내에 있어서의 흡수성에는 여전히 개선의 여지가 있는 것을 알아내었다.
난용성 화합물의 생체 내에 있어서의 흡수성의 개선 방법에 대해서는, 난용성 화합물을 미분화하는 방법이나, 고체 분산체로 하는 방법이 알려져 있다.
예를 들어, 비특허문헌 1 에는, 화합물을 나노 레벨까지 미분화하는 방법이 개시되어 있다. 특허문헌 2 에는, 크산틴 유도체를 메타아크릴산코폴리머로 분산한 고체 분산체로 하는 방법, 특허문헌 3 에는, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 분산 폴리머를 포함하는 고체 분산체로 하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 고체 분산체로 함으로써 난용성 화합물의 생체 내에 있어서의 흡수성의 개선을 도모하기 위해서는 난용성 화합물을 비정질체로 할 필요가 있는데, 난용성 화합물과 고분자의 조합에 의해서는, 장기 보존에 있어서 이러한 난용성 화합물이 비정질체로부터 결정체로 전이되기 때문에, 시간의 경과와 함께 일정한 용해성이 얻어지지 않게 되는 등의 문제가 있다.
국제 공개 제2005/121153호 팜플렛 일본 특허 제3938938호 일본 특허 제5944514호
난수용성 약물의 물성 평가와 제제 설계의 신전개, 주식회사 시엠시 출판, 2010년, 141 ∼ 150페이지
본 발명은, 특허문헌 1 에 개시된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 생체 내에 있어서의 흡수성을 개선하는 것, 및 그것들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 특허문헌 1 에 개시된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 흡수성의 개선에 대하여 다양한 검토를 실시한 결과, 특정한 고분자와 고체 분산체를 형성시킴으로써 생체 내에 있어서의 흡수성, 및 보존 안정성이 개선되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 측면을 갖는다.
[1] 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R3 은 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 을 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체 ;
[2] R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 [1] 에 기재된 고체 분산체.
[3] X 가 산소 원자인 [1] 또는 [2] 에 기재된 고체 분산체 ;
[4] Y 가 황 원자인 [1] ∼ [3] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체 ;
[5] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 비정질인 [1] ∼ [4] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체 ;
[6] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 [1] ∼ [5] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체 ;
[7] 하이프로멜로오스 유도체가 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체 ;
[8] [1] ∼ [7] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체를 스프레이 드라이법으로 제조하는 것을 특징으로 하는, 고체 분산체의 제조 방법 ;
[9] [1] ∼ [7] 중 어느 한 항 기재된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물 ; 또는
[10] 고형 제제인 [9] 에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 고체 분산체는, 생체 내에 있어서의 높은 흡수성과 보존 안정성을 나타내므로, 고요산혈증 등의 치료약으로서 유용하다.
도 1 은 실시예 9 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주간, 3 주간 및 7 주간 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 2 는 실시예 10 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주간, 3 주간 및 7 주간 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 3 은 실시예 11 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주간, 3 주간 및 7 주간 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 4 는 실시예 11 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 혈장 요산치 저하 작용을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타낸다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의 「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기를 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의 「할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의 「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의 「탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기」로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기를 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의 「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
R1 로는, 무치환의 페닐기가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R2 는 시아노기 및 니트로기를 나타내지만, 시아노기가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 을 나타내지만, 산소 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내지만, 황 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 또는 리튬염 등의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 칼륨염이 바람직하다.
본 발명의 하나의 실시양태인 고체 분산체에 사용되는 일반식 (I) 의 화합물은, 예를 들어 특허문헌 1 에 기재된 합성법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 고체 분산체에 사용되는 일반식 (I) 의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로는 표 1 의 화합물을 들 수 있다. 표 중 Me 는 메틸기를 나타낸다.
Figure pct00002
화합물 1 ∼ 화합물 14 는 의약적으로 허용될 수 있는 염을 형성하고 있어도 되고, 그 중에서도 화합물 3 ∼ 화합물 5, 화합물 8 ∼ 화합물 10, 화합물 13 ∼ 화합물 14, 또는 이들 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명에 관련된 「하이프로멜로오스 유도체」란, 하이프로멜로오스 그 자체 (HPMC 로 약기하는 경우가 있다), 및 하이프로멜로오스의 유기산 에스테르를 나타낸다. 하이프로멜로오스는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 칭해지며, 셀룰로오스의 메틸기 및 하이드록시프로필기와의 혼합 에테르이다. 하이프로멜로오스와 에스테르를 형성하는 유기산으로는, 아세트산, 숙신산 또는 프탈산 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 하이프로멜로오스는, 상기 유기산에서 선택되는 1 또는 2 이상의 유기산과 에스테르를 형성해도 된다.
본 발명에서 사용되는 하이프로멜로오스 유도체로는, 예를 들어 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 (HPMCAS 로 약기하는 경우가 있다), 하이프로멜로오스프탈산에스테르 (HPMCP 로 약기하는 경우가 있다) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르, 하이프로멜로오스프탈산에스테르이다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스로는, 1 모노머 단위당 치환 비율이, 메톡시기에 대하여 28 ∼ 30 ％, 하이드록시프로폭시기에 대하여 7 ∼ 12 ％ 인 하이프로멜로오스가 예시된다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르로는, 1 모노머 단위당 치환 비율이, 메톡시기에 대하여 20 ∼ 26 ％, 바람직하게는 21 ∼ 25 ％ 이며, 하이드록시프로폭실기에 대하여 5 ∼ 10 ％, 바람직하게는 5 ∼ 9 ％ 이며, 아세틸기에 대하여 5 ∼ 14 ％, 바람직하게는 7 ∼ 11 ％ 이며, 숙시노일기에 대하여 4 ∼ 18 ％, 바람직하게는 10 ∼ 14 ％ 인 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르가 예시된다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스프탈산에스테르로는, 1 모노머 단위당 치환 비율이, 메톡시기에 대하여 18 ∼ 24 ％ 이며, 하이드록시프로폭시기에 대하여 5 ∼ 10 ％, 카르복시벤조일기에 대하여 21 ∼ 35 ％ 인 하이프로멜로오스프탈산에스테르가 예시된다.
상기 하이프로멜로오스 유도체에 있어서의, 메톡시기, 하이드록시프로폭시기, 아세틸기, 숙시노일기 또는 카르복시벤조일기 등의 함유량은, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 하이프로멜로오스프탈산에스테르의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스 유도체의 점도로는, 본 발명의 효과를 갖는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 2.4 ∼ 204 mPa·s 를 들 수 있고, 2.4 ∼ 3.6 mPa·s 가 바람직하다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스 유도체의 점도는, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 하이프로멜로오스프탈산에스테르의 점도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 의 범위에서 적절히 조정할 수 있다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비의 하나의 측면은 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이며, 다른 측면은 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이며, 또 다른 측면은 1 : 1 ∼ 1 : 10 이며, 또 다른 측면은 1 : 2 ∼ 1 : 5 이며, 또 다른 측면은 1 : 3 ∼ 1 : 4 이다.
본 발명의 하나의 실시양태로는, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 이며, 다른 실시양태로는 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이며, 또 다른 실시양태로는 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이며, 또 다른 실시양태로는 1 : 1 ∼ 1 : 10 이며, 또 다른 실시양태로는 1 : 2 ∼ 1 : 5 이며, 또 다른 실시양태로는 1 : 3 ∼ 1 : 4 인 고체 분산체를 들 수 있다.
「고체 분산체」란, 적어도 2 개의 성분을 포함하는 고체의 계로서, 상기 적어도 2 개의 성분이 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물을 의미한다. 또, 상기 고체 분산체에 있어서 적어도 1 개의 성분은, 통상적으로 상기 계의 전체에 걸쳐서 분산되어 있다.
따라서, 본 발명의 「고체 분산체」의 하나의 측면은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체를 포함하고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체가 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다.
본 발명의 「고체 분산체」의 다른 측면은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 하이프로멜로오스 유도체의 전체에 걸쳐서 분산된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다. 이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 분산질로서 분산상을 구성하고, 하이프로멜로오스 유도체가 분산매로서 연속상을 구성하고 있다.
본 발명의 「고체 분산체」는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 하이프로멜로오스 유도체, 및 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 구성되어 있다. 원하는 바에 따라 함유되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로는, 예를 들어 계면 활성제, pH 조정제, 당류 및 가소제 등에서 선택되는 첨가제가 예시된다. 이들은 적절히 조합하여, 본 발명의 고체 분산체에 필요량 배합할 수 있다.
사용할 수 있는 계면 활성제로는, 비스-(2-에틸헥실)술포숙신산나트륨 (도큐세이트나트륨), 브롬화알킬트리메틸암모늄 (예를 들어 브롬화세틸트리메틸암모늄(세트리미드)) 과 같은 양이온성 계면 활성제, 라우릴황산나트륨과 같은 음이온성 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어 트위 (TweenTM 20, 40, 60, 80 또는 85)), 소르비탄지방산에스테르 (예를 들어, SpanTM 20, 40, 60, 80 또는 85) 와 같은 비이온성 계면 활성제를 들 수 있다.
사용할 수 있는 pH 조정제로는, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산 등의 산, 수산화나트륨이나 산화마그네슘, 이산화규소, 탄산수소나트륨, L-아르기닌 등의 알칼리를 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 당류로는, 젖당, 백당, 포도당, 과당, 자당, 말토오스 (맥아당), 환원 맥아당, 말티톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 가소제로는, 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 「고체 분산체」는, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고 있지 않아도 되지만, 그것들을 포함하는 경우에는, 예를 들어 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 계면 활성제의 중량비는 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이며, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 pH 조정제의 중량비는 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이며, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 당류의 중량비는 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이며, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 가소제의 중량비는 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이다.
본 발명의 「고체 분산체」에 있어서, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는, 고체 분산체의 분산상을 구성해도 되고, 연속상을 구성해도 된다.
본 발명의 「고체 분산체」에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, 그 일부 또는 전부가 비정질로서 존재하는 것이 바람직하다. 여기서, 비정질이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 원자간 또는 분자간에 단거리 질서를 갖지만, 결정과 같이 장거리 질서를 갖지 않는 상태의 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서 비정질은, X 선 회절에 있어서 헬로 피크를 나타냄으로써 특정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 50 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 바람직하고, 80 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 90 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 95 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 더욱 바람직하고, 98 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 더욱 바람직하고, 100 중량％ 가 비정질이어도 된다. 상기 비정질의 존재율은, X 선 회절법에 의해 구할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는, 그 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어 혼합 분쇄법 (메카노케미컬법), 용매법, 용융법, 가열 혼련 용융법 등을 이용하여 제조할 수 있다.
여기서, 혼합 분쇄법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과, 하이프로멜로오스 유도체와, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 혼합한 후, 볼 밀, 해머 밀 등의 혼합기 및 분쇄기를 사용하여 통상적인 방법으로 실시할 수 있다.
용매법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매 (유기 용매, 물 또는 그 혼액) 에 용해 또는 현탁시키고, 그 후 상기 용매를 제거하여 고체 분산체를 석출시키거나, 또는 상기 용매 중 고체 분산체를 석출시키는 방법을 말한다.
용매는, 분무법 (실시양태에 따라, 유동층법, 분무 건조법 (스프레이 드라이법이라고도 한다), 전동층법, 교반법, 또는 초임계법 등으로 분류할 수 있다), 여과법, 증발법, 동결 건조법 등의 방법에 의해 제거할 수 있고, 바람직하게는 분무법을 들 수 있고, 그 중 분무 건조법이 특히 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체를 제조할 때에 사용할 수 있는 용매는, 의약적으로 허용될 수 있는 용매가 바람직하고, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 (THF), 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산, 포름산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
이들 용매 중 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 및 원하는 바에 따라 배합되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는 용해되어 있는 것이 바람직하다.
분무 건조법에 있어서는, 그 자체 공지된 방법에 의해 고체 분산체를 제조할 수 있고, 예를 들어 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 상기 용매에 첨가하여 용액 또는 현탁액으로 하고, 상기 용액 또는 현탁액을 회전 원반에 의한 원심 분무 혹은 압력 노즐에 의한 가압 분무에 의해 미세한 박무상으로 하고, 이것을 건조 매체 중 (가열한 공기 또는 질소 가스) 에 분출시켜, 입자상의 건조물로 하여 고체 분산체를 얻을 수 있다.
분무 건조법에 있어서, 건조 매체의 온도는, 예를 들어 50 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 90 ℃ 이다. 상기 건조 매체는, 일정 방향으로 유동시키고 있어도 되고, 예를 들어 0.2 ∼ 0.6 ㎥/분, 바람직하게는 0.3 ∼ 0.5 ㎥/분의 풍량으로서 유동시킬 수 있다.
용매법에 있어서 석출시키는 방법은 공침법이 바람직하고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매에 용해 또는 현탁시키고, 용해된 상기 화합물 (I) 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 불용인 용매의 첨가나, 온도의 저하 등에 의해 용해 농도를 낮추는 것에 의해 석출시킴으로써 고체 분산체를 얻을 수 있다.
용융법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 하이프로멜로오스 유도체의 융점 또는 연화점 이상으로 가열하여 교반하거나 함으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 하이프로멜로오스 유도체에 용해 또는 분산시키고, 이어서 급랭시키는 방법을 말한다. 그 때, 원하는 바에 따라 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등의 가소제나 계면 활성제 등의 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 제조는, 가열 장치가 부착된 교반 조립기를 사용하여 실시할 수 있다.
가열 혼련 용융법이란, 가열 장치를 구비한 압출기, 예를 들어 2 축 익스트루더 등에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 가열·가압하에서 혼합하여, 고체 분산체를 얻는 방법을 말하고, 얻어지는 플라스틱형의 고체 분산체를 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 고체 분산체의 분말을 얻을 수 있다.
상기 제조 방법에 의해 제조한 본 발명의 고체 분산체는, 공지된 방법에 의해 임의의 입자경을 갖는 고체 분산체의 입자로 할 수 있고, 상기 고체 분산체의 입자를 그대로 산제 또는 과립제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물은, 상기 고체 분산체와 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로서, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에서 사용할 수 있는 결합제로는, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 풀루란, 부분 α화 전분, 덱스트린, 잔탄검, 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈이다. 이들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물에서 사용할 수 있는 붕괴제로는, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스), 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 녹말, 전분, 부분 α화 전분, 전분 글리콜산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스포비돈이며, 더욱 바람직하게는 크로스포비돈이다. 사용되는 붕괴제의 배합량은, 의약 조성물의 총 중량에 대하여 5 ∼ 30 중량％ 가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 15 중량％ 이다. 또, 정제에 배합하는 경우에는, 타정용 과립 중 1 ∼ 10 중량％ 가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 6 중량％ 이다.
본 발명의 의약 조성물에서 사용할 수 있는 부형제는, 반죽물, 조립물 및 후말에 배합할 수 있고, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스 등) 등의 셀룰로오스류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 α화 전분, 하이드록시프로필 녹말 등의 전분류, 포도당, 젖당, 백당, 정제 백당, 분당 (粉糖), 트레할로스, 덱스트란, 덱스트린 등의 당류, (D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올류, 글리세린지방산에스테르, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 인산수소칼슘 수화물, 탄산수소나트륨 등의 무기염을 들 수 있고, 바람직하게는 결정 셀룰로오스를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에서 사용할 수 있는 활택제로는, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 경질 무수 규산, 경화유, 글리세린지방산에스테르, 탤크 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산에스테르이다. 이들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 그 자체 공지된 제제화 공정에 제공함으로써, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제 등의 고형 제제, 또는 주사제 등의 액상 제제로 제제화하여 제공할 수 있다. 또한, 상기 주사제는, 본 발명의 의약 조성물을 고형 제제로서 제공하고, 사용시에 주사제로 조제하여 사용하는 형태여도 된다.
본 발명은 타정 장해의 억제 효과도 갖기 때문에, 특히 고형 제제가 정제인 경우가 바람직하다. 또, 이들 고형 제제는, 원하는 바에 따라 코팅을 실시할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 고체 분산체의 함량은, 의약 조성물의 총 중량에 대하여 10 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 60 ∼ 85 중량％ 여도 된다.
본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물은, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있어, 고요산혈증, 또는 통풍의 치료약으로서 유용하다. 본 명세서에 있어서, 「치료」에는, 치료에 더하여, 예방 또는 예방적 사용의 개념을 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 하나의 측면은, 본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물의 치료적 유효량을, 고요산혈증, 또는 통풍의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 고요산혈증, 또는 통풍의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은, 고요산혈증, 또는 통풍의 치료에 있어서의 사용을 위한, 본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 고요산혈증, 또는 통풍의 치료약의 제조를 위한, 본 발명의 고체 분산체의 사용이다.
본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물의 투여량은, 본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물에 있어서의, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량에 따라 조정할 수 있다. 또, 투여 방법, 투여 대상 연령, 체중, 성별, 증상, 약제에 대한 감수성 등에 따라 적절히 결정되지만, 증상의 개선의 상황에 따라 투여량을 조절해도 된다.
본 발명의 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물의 투여량은, 예를 들어 성인에 있어서는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량으로 환산하여, 통상적으로 주사제로는 1 일 약 0.1 mg ∼ 100 mg, 경구 투여로는 1 일 1 mg ∼ 2000 mg 이 되도록 투여할 수 있지만, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다. 또, 투여 횟수로는, 예를 들어 1 일당 1 ∼ 3 회, 바람직하게는 1 ∼ 2 회를 들 수 있다.
실시예
이하에 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1 및 비교예 1 ∼ 9. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (이하, 화합물 A 라고 칭하는 경우가 있다) 250 mg 을 테트라하이드로푸란에 용해시켜 100 mL 로 하였다. 표 2 에 나타내는 폴리머 각 125 mg 에 혼합 용액 (디클로로메탄/메탄올 = 50/15) 5 mL 를 첨가하여 용해시켰다. 화합물 A 용액 2 mL 를 시험관에 넣고, 상기 폴리머 용액 5 mL 를 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼합하여 균일하게 하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다 (비교예 9). 이들 시료에 질소 기류를 분사함으로써 용매를 증류 제거한 후, 하룻밤 감압 건조시켜 화합물 A 의 고체 분산체 시료를 얻었다.
실시예 1 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MF 형 (즉, 1 모노머 단위당 치환 비율이, 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이며, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
Figure pct00003
＜시험예 1. 용해도 시험＞
실시예 1 및 비교예 1 ∼ 8 의 고체 분산체 그리고 비교예 9 의 시료에 일본 약국방 용출 시험 제 1 액 (pH1.2) 5 mL 또는 제 2 액 (pH6.8) 5 mL 를 첨가하여, 유리 봉 또는 스페튤러로 고체 분산체를 분쇄한 후, 37 ℃ 에서 2 시간 진탕하였다. 0.45 ㎛ 의 필터로 여과한 시료 용액 600 μL 에 즉시 혼합 용액 (아세토니트릴/물 = 3/2) 400 μL 를 첨가하여, HPLC ((주) 시마즈 제작소) 에 의해 시료 용액 중의 화합물 A 의 농도를 측정하였다. 결과를 표 3 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 2 회 반복의 평균치이다.
Figure pct00004
비교예 9 에 있어서의 화합물 A 의 용해도는 제 1 액에서 0.39 μg/mL, 제 2 액에서 0.49 μg/mL 였지만, 실시예 1, 비교예 3 및 4 에서는 용해도가 상승하여 5.0 μg/mL 이상이 되었다. 특히, 산성 조건의 제 1 액에서는 비교예 3 의 염기성 폴리머인 Eudragit E-100 이, 중성 조건의 제 2 액에서는 실시예 1 의 산성 폴리머인 HPMCAS 가, 화합물 A 의 용해도를 향상시키는 효과가 컸다.
＜실시예 2, 비교예 10 및 11. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
화합물 A 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. 표 4 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 = 3/4) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 A 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록, 교반하면서 상기 폴리머 용액에 화합물 A 용액을 첨가하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다. 즉시 가지형 플라스크에 옮겨, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 도쿄 리카 기계 (주)) 로 유기 용제를 증류 제거하였다. 가지형 플라스크를 데시케이터에 옮기고, 진공 펌프로 약 16 시간 감압 건조시켜, 화합물 A 의 고체 분산체를 얻었다. 고체 분산체는 건조 후, 마노 유발로 분쇄, 또는 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 통과 (눈금간격 : 150 ㎛) 시켰다.
Figure pct00005
＜시험예 2. 화합물 A 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 ㈜) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 2 및 비교예 10 의 고체 분산체, 비교예 11 의 시료를 화합물 A 로 하여 10 mg/㎏, 또는 30 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서 화합물 A 의 결정성 원약을 사용하였다 (비교예 12). 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 3). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 A 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 5 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
실시예 2 및 비교예 10 의 고체 분산체, 그리고 비교예 11 의 시료는 원약에 비해, Cmax, AUC 모두 높은 흡수 개선 효과를 나타낸 점에서 화합물 A 는 아모르퍼스화, 나아가서는 고체 분산체화함으로써 흡수성이 향상되는 것이 나타났다. 또, HPMCAS 와의 고체 분산체는 Eudragit 와의 고체 분산체보다 높은 흡수 개선 효과를 나타내었다.
Figure pct00006
＜실시예 3, 4 및 5. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
화합물 A 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. 표 6 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 = 3/4) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 A 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록 혼합한 후, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 도쿄 리카 기계 ㈜) 에 의해 감압하, 약 50 ℃ 에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤) 시키고, 2 차 건조물에 대하여 적절히 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 통과 (눈금간격 : 300 ㎛) 시켰다.
실시예 3 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 LG 형 (즉, 1 모노머 단위당 치환 비율이 메톡시기 : 20.0 ∼ 24.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 5.0 ∼ 9.0 ％ 이며, 숙시노일기 : 14.0 ∼ 18.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
실시예 4 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MG 형 (즉, 1 모노머 단위당 치환 비율이 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이며, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
실시예 5 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 HG 형 (즉, 1 모노머 단위당 치환 비율이 메톡시기 : 22.0 ∼ 26.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 6.0 ∼ 10.0 ％, 아세틸기 : 10.0 ∼ 14.0 ％ 이며, 숙시노일기 : 4.0 ∼ 8.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
Figure pct00007
＜시험예 3. 화합물 A 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7-9 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 3, 실시예 4 및 실시예 5 의 고체 분산체를 화합물 A 로 하여 10 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 3). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 A 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 7 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
실시예 4 의 고체 분산체에 있어서, Cmax, AUC 모두 가장 높은 혈장 중 농도를 나타내었다.
Figure pct00008
＜실시예 6 ∼ 12. 고체 분산체 (HPMCAS-MG, 1 ∼ 10 배량) 의 제조＞
화합물 A 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 = 4/1) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 A 와 표 8 에 나타내는 폴리머의 중량비가 1 : 1 ∼ 1 : 10 이 되도록 혼합한 후, 페리스타 펌프 경유로 약 5 mL/분의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼 올려, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 에서 0.47 ㎥/분, 노즐 분무 공기 압력 1.0 에서 3.1 kgf/㎠ 의 조건으로 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시켜, 체 통과 (눈금간격 : 300 ㎛) 시켰다.
Figure pct00009
＜시험예 4. 화합물 A 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7-9 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 6 ∼ 8, 10 ∼ 12 의 고체 분산체를 화합물 A 로 하여 10 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 3). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 A 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 9 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
실시예 6 ∼ 8, 10 ∼ 12 의 고체 분산체에 있어서, 화합물 A 에 대한 HPMCAS-MG 의 중량비가 1, 2 및 3 배에서는 혈장 중 농도는 중량비에 의존하여 상승했지만, 3, 4, 5 및 10 배의 범위에서는 혈장 중 농도에 중량비에 의존한 차이는 관찰되지 않았다.
Figure pct00010
＜시험예 5. 화합물 A 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (분말 X 선 회절)＞
고체 분산체가 경일 (經日) 보관 후에 있어서도 비정질의 특성을 유지하고 있는 것은 매우 중요하기 때문에, 실시예 9 ∼ 11 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 보존하고, X 선 회절 장치 (D2 Phaser, Bruker) 를 사용하여 비정질 상태의 변화를 평가하였다. 결과를 도 1 ∼ 3 에 나타내었다.
실시예 9 ∼ 11 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건에서 보존했을 경우, 검토한 7 주간까지의 보존에 있어서 경일적인 분말 X 선 회절 패턴의 변화는 관찰되지 않았다.
＜시험예 6. 화합물 A 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (래트에 있어서의 흡수성)＞
실시예 9 ∼ 11 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 보존하고, 비정질 상태의 변화를 래트 흡수성에 의해 평가하였다.
절식하, 웅성 래트 (7-9 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 9 ∼ 11 의 고체 분산체를 화합물 A 로 하여 10, 30 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 3). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 A 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 10 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
실시예 9 ∼ 11 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH 로 개방 보존했을 경우, 검토한 7 주간까지의 보존에 있어서 경일적인 혈장 중 농도의 저하는 관찰되지 않았다.
Figure pct00011
＜시험예 7. 화합물 A 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 혈장 요산치 저하 작용＞
절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 11 의 고체 분산체를 화합물 A 로 하여 30 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 사용하였다. 채취 시점은, 투여 전 (0), 투여 후 2, 6, 12 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 5). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 요산의 농도를 HPLC ((주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 대조군과 실시예 11 의 각 시점의 혈장 요산치에 대하여, 웰치의 t 검정을 실시하였다. 유의 수준은 p＜0.05 (양측) 로 하였다. 결과를 도 4 에 나타내었다.
실시예 11 의 고체 분산체를 투여한 후의 혈장 요산치는 대조군과 비교하여 유의한 저치를 나타내고, 그 요산치 저하 작용은 지속적이었다.
＜실시예 13 및 14. 고체 분산체 (HPMCAS-MG 3 배량, 계면 활성제 0.03 배량) 의 제조＞
화합물 A 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 = 4/1) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 A 와 표 11 에 나타내는 폴리머, 계면 활성제 (폴리솔베이트 80 : Tween 80, 라우릴황산나트륨 : SLS) 의 중량비가 1 : 3 : 0.03 이 되도록 혼합한 후, 페리스타 펌프 경유로 약 5 mL/분의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼 올려, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 에서 0.47 ㎥/분, 노즐 분무 공기 압력 1.0 에서 3.1 kgf/㎠ 의 조건으로 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시켜, 체 통과 (눈금간격 : 300 ㎛) 시켰다.
Figure pct00012
＜시험예 8. 화합물 A 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7-9 주령, Crl : CD (SD), 니혼 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 13 및 14 의 고체 분산체를 화합물 A 로 하여 10 mg/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n = 3). 얻어진 혈액을 1500×g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 A 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 실시예 8 과 함께 결과를 표 12 에 나타내었다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
실시예 13 및 14 의 고체 분산체에 있어서, 계면 활성제를 포함하지 않는 실시예 8 의 혈장 중 농도와 차이는 관찰되지 않았다.
Figure pct00013
＜제제예 1＞
실시예 5 에서 얻어지는 고체 분산체 6.0 g 에, 통상적인 방법에 의해 카르복시메틸 녹말 나트륨 2.8 g, 젖당 3.01 g, 함수 이산화규소 2.1 g, 스테아르산마그네슘 0.1 g 을 첨가하여, 비닐 봉투 안에서 혼합하고, 로터리식 타정기 (VELA-5, (주) 키쿠스이 제작소) 로 타정하여 정제를 제조한다.
＜제제예 2＞
실시예 5 에서 얻어지는 고체 분산체 2 g 에, 스테아르산마그네슘 0.3 g 및 젖당 적당량을 첨가하여 전체량 23.5 g 으로 하고, 비닐 봉투 안에서 혼합하고, 1 호 캡슐에 손 충전하여 캡슐제를 제조한다.
＜제제예 3＞
실시예 5 에서 얻어지는 고체 분산체 1 g 에 젖당 16.0 g 을 첨가하여, 비닐 봉투 안에서 교반 혼합하고, 롤러 컴팩터 (TF-MINI, 프로인드 산업 (주)) 로 건식 조립하고, 오실레이터 (34-C-2, (주) 키쿠스이 제작소) 로 정립하여 과립제를 제조한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 고체 분산체는, 생체 내에 있어서의 높은 흡수성과 보존 안정성을 나타내므로, 고요산혈증 등의 치료약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)
    Figure pct00014

    (식 중, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R3 은 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 을 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 고체 분산체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 산소 원자인 고체 분산체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 황 원자인 고체 분산체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 비정질인 고체 분산체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 고체 분산체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이프로멜로오스 유도체가 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 고체 분산체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를, 스프레이 드라이법으로 제조하는 것을 특징으로 하는, 고체 분산체의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    고형 제제인 의약 조성물.
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