WO2016136727A1 - 認知症の予防及び／又は治療のための医薬 - Google Patents

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WO2016136727A1
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cyano
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武士 西野
加藤　信介
雅子 加藤
鈴木　秀典
研 岡本
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国立大学法人鳥取大学
学校法人日本医科大学
日本ケミファ株式会社
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing and / or treating dementia.
  • Alzheimer-type dementia which has many patients and is difficult to counter, is a problem.
  • Neurofibrillary tangles and increased senile plaques in the brain are thought to cause Alzheimer's dementia.
  • the limbic system plays an important role in memory, and in particular, the hippocampus and papillary body are important organs that control memory.
  • acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine, an NMDA receptor antagonist, have been used clinically for the improvement of symptoms of Alzheimer's dementia. The effect has not been obtained.
  • Alzheimer-type dementia include amyloid vaccine AN1792 (Elan Pharmaceutical), HMG-CoA reductase inhibitors atorvastatin (Pfizer) and simvastatin (Merck), and antihistamine dimebon (Dimebon, Pfizer), NSAIDs, tarenflurbil (Mariad), acetylcholinesterase inhibitor phenserine (Phenserine, Axonyx), PPAR ⁇ agonist rosiglitazone (rosiglitazone, GlaxoSmithKline), amyloid ⁇ polymerization inhibitor Tramiprosate (Neurochem), zaliproden (Sanofi), a serotonin 1A receptor agonist, bapineuzumab (Bapineuzumab, an antibody to the N-terminus of ⁇ -amyloid) Clinical trials such as solanezumab (Solanezumab, Eli Lilly), a monoclonal antibody whose epitope is the central part
  • LuAE58054 Lilly
  • serotonin 5-HT6 receptor antagonist a serotonin 5-HT6 receptor antagonist
  • Heart failure (Claim 6), stable angina (Claim 8), ischemic reperfusion injury (Claim 10), sickle cell disease (Claim 12), heart failure, skeletal muscle weakness and respiratory failure (Claim) 17), atherosclerosis (Claim 20), Parkinson's disease (Claim 22), diabetes-related leg pain (Claim 27), ALS (Claim 29), asthma (Claim 31) Since the treatment use for the disease is described, it is equivalent to saying that it is effective for Alzheimer's disease as one of the universal effects of the active oxygen producing enzyme inhibitor.
  • both the ecdysone receptor EcR and the retinoid X receptor for increasing its sensitivity are stably added to the F11 cell line, which is a fusion cell of rat primary cultured neurons and mouse neuroblastoma.
  • a neuronal cell transformed with a plasmid that expresses the N141I mutant of presenilin 2 which is a mutant causing the familial Alzheimer's disease of presenilin 2 which is a catalytic subunit of ⁇ -secretase by addition of ecdysone is prepared.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201255 the suppression of neuronal cell death is not observed with the xanthine oxidase inhibitor alone, and thus cannot be said to be the effect of the xanthine oxidase inhibitor alone.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201255 since the description in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201255 is only a result of examination at the cell level, it is completely unknown whether or not it is possible to prevent or improve neuronal degeneration or reduction in an animal individual.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201255 it is not possible to confirm that degeneration of a site involved in brain cognitive function or prevention of actual cognitive function can be prevented. It is completely unknown whether dementia can be prevented and / or treated.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating dementia.
  • the pathogenesis of Alzheimer's disease is the pathological findings of excessive accumulation of amyloid senile plaques with amyloid ⁇ peptide (A ⁇ ) as a core protein in the brain, and tau protein, one of the microtubule-binding proteins. Both of the pathological findings in which a large number of neurofibrils having a core protein as a core protein appear are regarded as most important pathologically. Based on this pathological finding, a gene with a Swedish mutation in the gene encoding 695 amino acids of the amyloid ⁇ (A ⁇ ) precursor protein of human Alzheimer's disease and the 301st proline of the human tau protein gene were mutated to leucine.
  • a genetically engineered double transgenic mouse that highly expresses both human genes with the mutant gene of (P301L) has been developed.
  • This Alzheimer's disease model double transgenic mouse has a histopathological image of human senile plaques and human neurofibrillary tangles that never appear in normal mice.
  • the present inventors use this Alzheimer's disease model double transgenic mouse, which is a xanthine oxidase inhibitor generally considered to be useful for treatment of hyperuricemia.
  • the compound represented by the general formula (I) was administered to an Alzheimer's disease model mouse for 1 year after birth and histologically examined, it was surprisingly found that this compound is an Alzheimer's disease model double trans. It was found that the appearance of both senile plaques and neurofibrillary tangles was significantly suppressed in the transgenic mice. Based on this finding, the present inventors have completed the present invention by confirming that the above compounds are useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of dementia.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a compound represented by the following general formula (A), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a crystal or solvate thereof as an active ingredient A medicament for the prevention and / or treatment of dementia.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, OR 4 , CO 2 R 5 , S (O) n R 6 , or hydrogen
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C 1-8 alkyl group optionally having a group or atom selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group as a substituent
  • Aralkyl groups aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms
  • arylcarbonyl groups aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms
  • aralkyl carbon number 6-10 aryl moiety, the number of carbon atoms in the alkyl carbonyl moiety 2-5) carbonyl group represents a or an aryl group having 6 to
  • R 8 , R 9 and R 10 represent the same as R 5 described above, and m represents the same as n described above.
  • Z 1 is a nitrogen atom or a carbon atom
  • R 1 is OR 4
  • R 4 may have a group or atom selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group as a substituent.
  • (1) a good alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms
  • a hydrogen atom or a hydrogen atom.
  • R 2 is a nitro group, a cyano group, a halogen atom, or a carboxyl group, a medicament according to any one of the above [A1] ⁇ [A3].
  • [A5] The medicament according to [A4] above, wherein R 2 is a cyano group.
  • [A6] Z 2 is a carbon atom, Z 3 is a carbon atom or a nitrogen atom, a pharmaceutical according to any one of the above [A1] ⁇ [A5].
  • L 1 is an alkyl group or a heteroaryl group having a carbon number of 4-9 with 1 to 8 carbon atoms
  • L 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the pharmaceutical according to any one of.
  • L 1 is a phenyl group, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, or 5-pyrimidinyl group
  • L 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, or L 1 and L 2 are bonded to each other, and together with the five-membered ring to which they are bonded, thiazolo [5 , 4-d] pyrimidine, oxazolo [5,4-d] pyrimidine, 7H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 9H-purine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, oxazolo [4,5-d Pyridazine, 7H-imidazo [4,5-d] pyridazine, thi
  • X is a sulfur atom
  • Z 2 and Z 3 are both carbon atoms
  • L 1 and L 2 are combined to form thiazolo [5,4-d] pyrimidine
  • oxazolo [5,4-d ] May form a bicyclic heteroaryl ring selected from pyrimidine, 7H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, or 9H-purine, and the bicyclic heteroaryl ring is substituted with a hydroxyl group
  • the medicament according to any one of the above [A1] to [A10], which may be included.
  • a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a crystal or solvate thereof use.
  • [A14] A method for preventing and / or treating dementia in humans, wherein the method is a general formula (A) according to any one of the above [A1] to [A11] in an effective amount for prevention and / or treatment.
  • a method comprising administering to a human a represented compound, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or crystal or solvate thereof of the compound.
  • [A15] The above for suppressing the increase in the number of large senile plaques or medium-sized senile plaques or the number of neurons having neurofibrillary tangles and / or for producing a medicament for reducing the number [ A1] to [A11]
  • a compound represented by the general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a crystal or solvent thereof Use of Japanese products.
  • [A16] The medicament, use, or method according to any one of [A1] to [A15] above, wherein the dementia is Alzheimer's dementia.
  • a compound represented by the following general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a crystal or solvate thereof as an active ingredient A medicament for the prevention and / or treatment of dementia.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, —OR 4 , —CO 2 R 5 , or —S (O) n R It represents 6, wherein, R 4 is a hydrogen atom, or a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, a nitro group, or a group or atom carbon atoms, which may have 1-8 alkyl groups selected from cyano group, Aralkyl groups (aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms), alkyl carbonyl groups having 2 to 9 carbon atoms, arylcarbonyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a formyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or CO 2 R 7 , where R 7 is the same as R 5 above, R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, CO 2 R 8 , PO 3 H, PO (OH) (OR 9 ), S (O) m R 10 , or a halogen atom, hydroxyl group, nitro as a substituent.
  • Y and Z represent CR 12 or a nitrogen atom, wherein R 12 represents the same as R 3 described above.
  • R 1 is OR 4, medicament according to the [B1].
  • R 4 may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group
  • R 2 is A nitro group, a cyano group, a halogen atom, or a carboxyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a carboxyl group
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y and Z are both The medicament according to any one of the above [B1] to [B8], which is a nitrogen atom.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy group
  • R 2 is a cyano group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • both Y and Z are The medicament according to any one of the above [B1] to [B9], which is a nitrogen atom.
  • [B12] A compound represented by the general formula (I) according to any one of the above [B1] to [B10] for the manufacture of a medicament according to any one of the above [B1] to [B11], Use of tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or crystals or solvates thereof.
  • [B13] A compound represented by the general formula (I) according to any one of [B1] to [B11] above for prevention and / or treatment of dementia, a tautomer, stereoisomerism of the compound Or a pharmaceutically acceptable salt or crystal or solvate thereof.
  • [B14] A method for preventing and / or treating dementia in humans, wherein the method is a general formula (I) according to any one of the above [B1] to [B11] in an effective amount for prevention and / or treatment.
  • a method comprising administering to a human a represented compound, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or crystal or solvate thereof of the compound.
  • [B15] For suppressing the increase in the number of large senile plaques or medium-sized senile plaques or the number of nerve cells having neurofibrillary tangles and / or for producing a medicament for reducing the number [ B1] to [B11], a compound represented by the general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a crystal or solvent thereof Use of Japanese products.
  • the medicament of the present invention can remarkably suppress the appearance of both senile plaques and neurofibrillary tangles, it is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of Alzheimer-type dementia.
  • FIG. 1 It is a schematic diagram showing a drug administration protocol to an Alzheimer disease model mouse.
  • the administration method of the Alzheimer's disease model double transgenic mouse was designed in consideration of an actual human clinical trial method in which Alzheimer's disease develops and administration of the therapeutic agent is started with a clinically confirmed diagnosis of Alzheimer's disease. That is, follow-up is performed until the age of 1 year of age, and from the age of 1 year of age when Alzheimer's disease developed histopathologically, Compound A treatment group was administered 5 mg / kg of Compound A using a stomach tube. It was orally administered every day. In the 0.5% methylcellulose control group, only 0.5% methylcellulose was orally administered every day using a stomach tube for 10 mL (10 mL / kg) per kg of mouse body weight.
  • mice were euthanized at the age of 730-745 days after administration for about 1 year, and organ tissue sampling was performed. It is the figure which showed the histopathological image of the central nervous system of Alzheimer's disease (Alzheimer) disease.
  • the left figure shows the pathology of human Alzheimer's disease, and the right figure shows the Alzheimer's disease model double transgenic mouse.
  • Senile plaques and neurofibrillary tangles which are neuropathologically identical, are caused by changes in senile plaque (Senile Plaque) ⁇ and neurofibrillary tangle, which are neuropathological hallmarks of human Alzheimer's disease Are also observed in Alzheimer's disease model double transgenic mice (right figure).
  • Senile plaques are detected with anti-amyloid ⁇ -protein (1-40) mouse monoclonal antibody (clone No. BA27) and anti-amyloid ⁇ -protein (1-42) mouse monoclonal antibody (clone No. BC05). did. Neurofibrillary tangles were detected with an anti-phosphorylated tau protein (PHF-tau) mouse monoclonal antibody (clone: AT8). It is the figure which showed the scheme of the evaluation method of a drug treatment effect.
  • PHF-tau anti-phosphorylated tau protein
  • the number of senile plaques was evaluated by immunohistochemical staining of amyloid ⁇ protein of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 in addition to HE staining.
  • the number of neurons that caused neurofibrillary tangle changes was evaluated by immunohistochemical staining of AT8 (phosphorylated tau protein). It is the figure which showed the evaluation method of the magnitude
  • the evaluation method for the size of senile plaques is: large senile plaques (large SP) with a senile plaque diameter of 100 ⁇ m or more, small senile plaques (small SP) with a diameter of 50 ⁇ m or less, senile plaque diameters of 50 ⁇ m and 100 ⁇ m
  • the senile plaques that were in the middle were classified into medium senile plaques (medium SP), and the number of each was measured.
  • FIG. 5 shows the results of HE staining, A ⁇ 40 immunostaining, and A ⁇ 42 immunostaining in the hippocampus of a 0.5% methylcellulose (Placebo) administration control group. The position of senile plaque is indicated by an arrow.
  • the size of senile plaques is large senile plaques (large SP) with a senile plaque diameter of 100 ⁇ m or more, small senile plaques (small SP) with a diameter of 50 ⁇ m or less, and the diameter of senile plaques between 50 ⁇ m and 100 ⁇ m.
  • the senile plaques were classified as medium senile plaques (medium SP).
  • Compound A large SP indicates the number of large senile plaques in the group administered Compound A
  • Control Large SP indicates the number of large senile plaques in the group administered with placebo
  • SP in Compound A Is the number of medium-sized senile plaques in the group receiving Compound A
  • SP during control is the number of medium-sized senile plaques in the group receiving placebo
  • compound A small SP is the small elderly in the group receiving Compound A
  • Control small SP indicates the number of small senile plaques in the group administered with placebo, respectively.
  • FIG. 4 is a view showing the results of AT8 immunostaining in the amygdala and hypothalamus in the compound A administration group. Left: A weakly enlarged image of the amygdala and hypothalamus. Right: Strongly magnified images of the amygdala and hypothalamus. Nerve cells with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles are found in the amygdala and hypothalamus, but the number of AT8 immunostaining positive cells in the compound A administration group is smaller than in the control group.
  • the alkyl part of the alkyl group or a substituent containing an alkyl part may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • an alkyl group represented by L 1 and L 2 are each an alkyl group represented by R 1, an alkyl group substituted with 1-3 halogen atoms represented by R 1, an alkyl group represented by R 4, R 4 An alkyl moiety of the alkylcarbonyl group represented by R 5 , an alkyl group represented by R 5 or R 6 , an alkyl group represented by R 2 , an alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms represented by R 2 , an alkyl group represented by R 3
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms can be used.
  • alkyl group or alkyl moiety having 1 to 8 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n- Pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 1-methylbutyl group, neopentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, In addition to n-heptyl group, n-octyl group, and the like, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group of cyclohexyl, cyclopropylmethyl group, cyclopropylbutyl group and the like are exemplified
  • alkenyl group represented by L 1 and L 2 an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms can be used.
  • the alkenyl group may contain one or more double bonds and may be any isomer when geometric isomerism occurs.
  • alkenyl groups include vinyl, prop-1-en-1-yl, allyl, isopropenyl, but-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but -3-en-1-yl group, 2-methylprop-2-en-1-yl group, 1-methylprop-2-en-1-yl group, penta-1-en-1-yl group, penta-2 -En-1-yl group, penta-3-en-1-yl group, penta-4-en-1-yl group, 3-methylbut-2-en-1-yl group, 3-methylbut-3-ene -1-yl group, hexa-1-en-1-yl group, hexa-2-en-1-yl group, hexa-3-en-1-yl group, hexa-4-en-1-yl group, Hex-5-en-1-yl group, 2-cyclopropen-1-yl group, 2-cyclobuten-1-yl group, 2 Cyclopenten-1-yl group, 3-
  • an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms can be used as the alkoxy group represented by L 1 and L 2 .
  • the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an isopentyloxy group.
  • the alkyl part of the aralkyl group represented by R 4 , the alkyl part of the aralkyl carboni group represented by R 4 , and the alkyl part of the aralkyl group represented by R 5 or R 6 include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group or alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. Although it is mentioned, it is not limited to these.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom can be used.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • it may be a combination of two or more halogen atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms represented by R 1 or R 2 include, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, and dichloromethyl.
  • Group, trichloromethyl group, bromomethyl group, dibromomethyl group, tribromomethyl group, iodomethyl group, diiodomethyl group, triiodomethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group However, it is not limited to these.
  • an alkyl group represented by R 4 may have a specific substituent for a certain functional group
  • the functional group is unsubstituted or chemically possible. It means having one or more specific substituents at any position.
  • the number and position of the substituents present in the functional group are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • an aralkyl group or an aralkyl part of an aralkylcarbonyl group containing an aralkyl moiety means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by one or more aryl groups, preferably one An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by an aryl group.
  • the aryl group or the aryl moiety constituting the aralkyl group, arylcarbonyl group, or aralkylcarbonyl group containing an aryl moiety is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. Groups can be used. Examples of the aryl group or aryl moiety include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and an acenaphthylenyl group.
  • aralkyl group examples include benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, anthracenylmethyl group, phenanthrenylmethyl group, acenaphthylenylmethyl group, diphenylmethyl group, 1-phenethyl group.
  • 2-phenethyl group 1- (1-naphthyl) ethyl group, 1- (2-naphthyl) ethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-naphthyl) ethyl group, 3-phenylpropyl Group, 3- (1-naphthyl) propyl group, 3- (2-naphthyl) propyl group, 4-phenylbutyl group, 4- (1-naphthyl) butyl group, 4- (2-naphthyl) butyl group, etc. It can be mentioned, but is not limited to these.
  • the aryl group or the aryl moiety may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom, an oxo group, a thioxo group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, an isocyano group, a cyanato group, a thiocyanato group, an isocyanato group, an isothiocyanato group, and a hydroxy group.
  • Sulfanyl group carboxy group, sulfanylcarbonyl group, oxalo group, mesooxalo group, thiocarboxy group, dithiocarboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfo group, sulfamoyl group, sulfino group, sulfinamoyl group, sulfeno group, sulfenamoyl group, Phosphono group, hydroxyphosphonyl group, hydrocarbon group, heterocyclic group, hydrocarbon-oxy group, heterocyclic-oxy group, hydrocarbon-sulfanyl group, heterocyclic-sulfanyl group, acyl group, amino group, hydrazino group, hydrazono Group, dia Zenyl group, ureido group, thioureido group, guanidino group, carbamoimidoyl group (amidino group), azido group,
  • the heteroaryl group having 4 to 9 carbon atoms represented by each of L 1 and L 2 includes at least a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a ring atom.
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group containing one can be used. When two or more ring-constituting heteroatoms are contained, they may be the same or different.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2-oxazolyl group.
  • Examples of the condensed polycyclic heteroaryl group include 2-benzofuranyl group, 3-benzofuranyl group, 4-benzofuranyl group, 5-benzofuranyl group, 6-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, 1-isobenzofuranyl group, 4-isobenzofuranyl group, 5-isobenzofuranyl group, 2-benzo [b] thienyl group, 3-benzo [b] thienyl group, 4-benzo [b] thienyl group, 5-benzo [b] thienyl Group, 6-benzo [b] thienyl group, 7-benzo [b] thienyl group, 1-benzo [c] thienyl group, 4-benzo [c] thienyl group, 5-benzo [c] thienyl group, 1-indolyl Group, 1-indolyl group, 2-indolyl group, 3-indolyl group, 4-indolyl group, 5-ind
  • R 1 is preferably OR 4 , and in this case, R 4 is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group. More preferably, it is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent selected from the group, or R 4 is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, and a cyano group, or R 1 is a phenoxy group. Is more preferable.
  • R 1 is preferably a methoxy group or a phenoxy group.
  • R 1 is preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and R 1 is particularly preferably an isobutoxy group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or CO 2 R 7 , and R 2 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a carboxyl group. Is more preferable. R 2 is particularly preferably a cyano group.
  • Z 2 is preferably a carbon atom, and in this case, L 1 is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a heteroaryl group having 4 to 9 carbon atoms. L 1 is more preferably a methyl group or a 4-pyridyl group.
  • X is a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • Z 3 is preferably a carbon atom and L 2 is preferably a carboxyl group, and when X is a nitrogen atom, Z 3 may be —NH—. preferable.
  • L 1 and L 2 are bonded to each other, and together with the 5-membered ring to which they are bonded, a bicyclic hetero It is preferable to form an aryl ring.
  • the ring formed by bonding L 1 and L 2 to each other (excluding the 5-membered ring to which they are bonded) is preferably a 6-membered ring, and more preferably contains 1 or 2 heteroatoms. . More preferred is the case containing two nitrogen atoms, and particularly preferred is the case where a bicyclic heteroaryl ring in the above general formula (I) is formed.
  • R 1 is preferably OR 4 , and in this case, R 4 has a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group. More preferably, it is an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R 4 is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, and a cyano group, or R 1 is a phenoxy group. Is more preferable.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or CO 2 R 7 , and R 2 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a carboxyl group. Is more preferable. R 2 is particularly preferably a cyano group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, halogen atom, or CO 2 R 8 , and R 3 is a hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, halogen atom, or carboxyl. More preferably, it is a group.
  • X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Y and Z are preferably nitrogen atoms.
  • R 1 may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy group
  • R 2 is a nitro group, a cyano group, a halogen atom, or a carboxyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a carboxyl group
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy group
  • R 2 is a cyano group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • X is Most preferred is an oxygen atom or a sulfur atom
  • both Y and Z are nitrogen atoms.
  • a salt form substance may be used in addition to a free form compound represented by the general formula (A) or the general formula (I).
  • the type of salt is not particularly limited, and any salt can be used as long as it is physiologically acceptable.
  • the salt include alkali metal salts with sodium, potassium, etc .; alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc .; organic amine salts with methylamine, ethylamine, diethanolamine, etc., or hydrochlorides, sulfates, nitrates And the like, and organic acid salts such as p-toluenesulfonate, maleate, and tartrate, but are not limited thereto.
  • any solvate of the compound represented by the general formula (A) or the general formula (I) or a salt thereof may be used.
  • the kind of solvent which forms a solvate is not specifically limited, For example, water (namely, hydrate), ethanol, ethyl acetate, acetone, etc. can be illustrated.
  • the compound represented by formula (A) or formula (I) may exist as an isomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, or a tautomer depending on the type of substituent.
  • any mixture of isomers can be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • a crystalline substance having an arbitrary property, an amorphous substance, or an arbitrary mixture of a crystalline substance and an amorphous substance can be used.
  • the method for obtaining the compound represented by the general formula (A) or the general formula (I) is not particularly limited.
  • International Publication WO2003 / 42185, International Publication WO2005 / 121153, International Publication WO2007 / 4688, Patent No. 3600832 According to the methods disclosed in Japanese Patent No. 3797725, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-41802, Japanese Patent No. 2725886, Japanese Patent No. 2706037, Japanese Patent No. 3202607, etc., it can be synthesized from readily available starting compounds.
  • the entire disclosure of the above patent publication is incorporated herein by reference.
  • the medicament of the present invention can be used as a medicament for the prevention and / or treatment of dementia.
  • prevention and / or treatment of dementia includes preventing progression of dementia that has already developed.
  • dementia to which the medicament of the present invention is applied include Alzheimer type dementia.
  • the medicament of the present invention includes senile dementia, mild cognitive impairment, mild cognitive impairment, age-related memory impairment (AAMI), senile dementia, AIDS dementia, Pick's disease, Down syndrome related dementia, brain It can also be applied to dementia selected from the group consisting of vascular dementia, memory impairment due to aging, learning impairment, hippocampal degeneration, cognitive impairment, and microinfarct dementia.
  • the provision target of the medicine of the present invention is not limited to these, and for an early patient or a patient before onset diagnosed by a skilled doctor as suspected of having dementia or having the possibility of developing dementia. Even can be applied.
  • the medicament of the present invention is generally provided in the form of a pharmaceutical composition using one or more additives for pharmaceutical preparations generally used in the art.
  • pharmaceutical compositions for oral administration such as capsules, tablets, syrups, powders, granules, fine granules, or solutions, injections or drops for intravenous administration, intramuscular or subcutaneous administration
  • the present invention is not limited to these forms.
  • the pharmaceutical of the present invention can be prepared by a method well known to those skilled in the art by appropriately selecting additives for formulation according to the form of the pharmaceutical composition.
  • the administration method and timing of the medicament of the present invention are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose of prevention or treatment, the severity of dementia, and the like.
  • the dosage of the medicament of the present invention is appropriately selected in consideration of various factors such as the age, weight, constitution, and symptoms of the patient and the presence or absence of administration of a medicament containing other ingredients as an active ingredient. be able to.
  • Example 1 Materials and Methods 5- (7-Hydroxythiazolo [5,4-d] pyrimidin-2-yl) -2-phenoxy-benzonitrile (patented) as a compound having a strong inhibitory effect on xanthine oxidoreductase
  • the compound described in claim 1 of No. 4914210 was 2- (3-cyano-4-phenoxyphenyl) -4-hydroxythiazolo [5.4-d] pyrimidine: hereinafter referred to as compound A).
  • Compound A concentration adjustment and dosage / administration method were performed as follows. As a base, 0.5% methylcellulose was prepared. To adjust the compound A administration drug, a 10-fold concentration stock solution was once prepared when compound A was dissolved in 0.5% methylcellulose as a solvent in order to avoid measurement errors and a decrease in drug efficacy of a minute amount of drug. That is, after compound A was ground in a smoked mortar, a small amount of 0.5% methylcellulose was added and suspended. Thereafter, a small amount of 0.5% methylcellulose was gradually added to completely suspend and dissolve.
  • the concentration at which 5 mg of Compound A is suspended and dissolved in 10 mL of 0.5% methylcellulose, i.e., 5 mg of Compound A mg / 10 mL) of a test solution was prepared, and 5 mg (5 mg / kg) of Compound A per kg of mouse body weight was orally administered once a day.
  • a placebo only 0.5% methylcellulose as a solvent was orally administered once a day in an amount of 10 mL (10 mL / kg) per 1 kg body weight of a mouse, that is, an equivalent volume of a solvent of a drug-administered mouse.
  • the volume was accurately measured with a plastic syringe, and a gastric sonde for mice was directly connected to the plastic syringe, which was reliably administered orally and transesophageally.
  • Alzheimer's disease model double transgenic mouse (purchased from Taconic Farms, Inc., Hudson, NY, USA).
  • the Alzheimer's disease model double transgenic mouse is bred under SPF (specific pathogen free) and can survive for about 2 years.
  • organs such as cerebrum, cerebellum, brain stem, spinal cord, etc. were embedded in paraffin and sliced with a microtome.
  • the treatment of the organ tissue was performed by the following six steps of organ tissue fixation, dehydration, deethanol, paraffin infiltration, paraffin embedding, and paraffin section preparation.
  • Organ tissues were fixed by infiltration with 4% paraformaldehyde / 0.1 M cacodylate buffer (pH 7.3). 2) The organ tissue was dehydrated by washing 3 times with phosphate buffered saline (PBS). After washing overnight with running tap water, 70% ethanol for 12 hours at room temperature, 80% ethanol for 12 hours at room temperature, 90% ethanol for 12 hours at room temperature, 99.5% ethanol for 12 hours at room temperature, once more The tissue was infiltrated with 99.5% ethanol for 12 hours at room temperature, 100% ethanol for 12 hours at room temperature, and absolute ethanol for 12 hours at room temperature to completely replace the water in the organ tissue with ethanol.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the mouse cerebrum was observed from the bottom to confirm the papillary body.
  • the double-edged blade was cut into two single-edged blades.
  • the first coronal fracture face was prepared in the central part of the cerebral papillary body of the Alzheimer's disease model double transgenic mouse.
  • a cerebral coronal split surface having a thickness of about 2 mm was continuously cut out from the papillary coronal split surface in both rostral and caudal directions.
  • the first cleavage plane was prepared on a cleavage plane that includes the left and right trigeminal nerves of the bridge and is perpendicular to the long axis of the brainstem.
  • a brain stem cerebellar fracture plane with a thickness of about 2 mm was cut continuously in both rostral and caudal directions.
  • Histochemical staining and immunohistochemical staining were performed by the following methods. 1) Prior to the histochemistry and immunohistochemical staining of paraffin sections, the following deparaffinization and hydrophilic operations were performed. For deparaffinization, place the paraffin section in the xylene bath 4 times for 5 minutes, and then for the hydrophilic operation, place the deparaffin section in the 100% ethanol bath twice for 5 minutes, in the 95% ethanol bath once for 5 minutes, It was placed once in a 90% ethanol bath for 5 minutes and once in a 80% ethanol bath for 5 minutes. Thereafter, washing with running tap water was performed for 5 minutes.
  • hematoxylin and eosin ( ⁇ ⁇ ⁇ HE) staining was performed.
  • the sections after HE staining were subjected to the steps of dehydration, penetration, and encapsulation.
  • the dehydration step was performed according to the following procedure. 50% ethanol once per minute, 70% ethanol once per minute, 80% ethanol once per minute, 90% ethanol once per minute, 95% ethanol once per minute, 100% ethanol once per minute, 100% ethanol once per minute Ethanol once for 5 minutes.
  • xylene was permeated 4 times for 5 minutes.
  • encapsulating agent New M ⁇ X; Matsunami Glass Industrial Co., Ltd., Osaka
  • cover glass a small amount of encapsulating agent (New M ⁇ X; Matsunami Glass Industrial Co., Ltd., Osaka) was applied to the cover glass, and the tissue section was covered so as not to allow air to enter.
  • Amyloid ⁇ protein detection method An amyloid ⁇ protein immunohistochemical staining kit (Code No. 299-56701, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka) was used. For detection of A ⁇ 40 in paraffin sections, an anti-amyloid ⁇ protein (1-40) mouse monoclonal antibody (clone No. BA27) in the kit was used.
  • an anti-amyloid ⁇ -protein (1-42) mouse monoclonal antibody (clone No. BC05) in the kit was used. Finally, it was visualized using 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Dako, Glostrup, Denmark) as a color former.
  • DAB 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride
  • Phosphorylated tau protein detection method The following primary antibodies were combined with ABC (avidin-biotin-immunoperoxidase complex) method.
  • ABC anti-phosphorylated tau protein
  • clone: AT8, Innogenetics: currently under the name Fujirebio Inc., Tokyo was used.
  • the ABC kit used was Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA).
  • DAB was visualized as a color former.
  • the tissue section was encapsulated with an encapsulating agent as in the HE staining.
  • Each stained sample of HE staining, A ⁇ 40 immunostaining, A ⁇ 42 immunostaining, and AT8 immunostaining is dried with the mounting medium, and then the image image analysis software FL (FLVFS-LS Ver. 1.12: Olympus, Tokyo) 3 CCD digital camera system (FX380: The microscope was examined with an optical microscope (BX41: Olympus) equipped with Olympus), and photography and image analysis were performed with the apparatus.
  • Alzheimer's disease model double transgenic mouse In order to prove that the pathological condition of the Alzheimer's disease model double transgenic mouse is neuropathologically identical to that of human Alzheimer's disease, 10 male mice were used as a preliminary experiment. According to immunohistochemical analysis, in Alzheimer's disease model double transgenic mice, A ⁇ 40 and A ⁇ 42, which are neuropathological diagnostic hallmarks of human Alzheimer's disease, are amyloid senile plaques and phosphorylated tau protein are core proteins. Many neurofibrils appeared in mice over 700 days of age, but no appearance was found in Age-matched normal mice.
  • senile plaques in Alzheimer's disease model double transgenic mice it was possible to easily identify the structure of the senile plaques as with human Alzheimer's disease senile plaques only by routine staining of HE staining.
  • Senile plaques and neurofibrillary tangles appearing in Alzheimer's disease model double transgenic mice are the same structure as senile plaques and neurofibrillary tangles that are neuropathological hallmarks of human Alzheimer's disease. ( Figure 2).
  • Alzheimer's disease model double transgenic mice A ⁇ 40 and A ⁇ 42 identified by immunostaining are amyloid senile plaques that are core proteins and senile plaques identified by HE staining are the hippocampus (Ammon angle), hippocampus, It was cerebral cortex (especially entorhinal cortex). The most common sites of neurofibrillary tangles in which phosphorylated tau protein is the core protein were the hypothalamus and the amygdala. Based on this neuropathological analysis preliminary experiment, as a method for evaluating the effect of drug treatment, the neuropathologic hallmark of human Alzheimer's disease was used in the cerebral and brain stem / cerebellar planes of Alzheimer's disease model double transgenic mice. Histochemically and immunohistochemically analyzed quantitatively, focusing on the facets of certain senile plaques and neurofibrillary tangles (Fig. 3).
  • Senile plaques were searched considering two factors: the number of senile plaques and the size of senile plaques (the degree of growth of senile plaques). That is, senile plaques with a diameter of 100 ⁇ m or more are classified as large senile plaques, diameters of 50 ⁇ m or less with small senile plaques, and senile plaques with a diameter between 50 ⁇ m and 100 ⁇ m are classified as medium senile plaques. The number of each was measured (Fig. 4). The number was measured using double blind. That is, in a neuropathological quantitative analysis, only the individual identification number is written on the sample, and when measuring the number of cells in the sample, it is known whether it was in the placebo or compound A administration group It was conducted in a situation where it was not possible.
  • the neurofibrillary tangle was evaluated based only on the number of nerve cells having a neurofibrillary tangle change. The number was measured by double blind like the number of senile plaques.
  • Quantitative values of the number of appearance of senile plaques and the number of neurons with neurofibrillary tangles were expressed as mean ⁇ standard deviation.
  • Statistical analysis for this study was performed using Macintosh software Statview (Ver. 5.0, SAS Institute, Inc., California, USA). Mann-Whitney U test was used for the significant difference test, and it was judged that there was a statistically significant difference with a risk factor P ⁇ 0.05.
  • Senile plaque 1 Neuropathological morphological features of senile plaques Fig. 5 and Fig. 6 show the histopathological specimens of the coronal cleavage plane including the hippocampus in the cerebrum of Alzheimer's disease model double transgenic mice. Senile plaques that did not appear in normal mice up to 700 days of age and over 700 days of age were easily identified by HE staining in the hippocampus of Alzheimer's disease model double transgenic mice. Senile plaques that appear in Alzheimer's disease model double transgenic mice have a neuropathological morphological feature that is expressed as a core that is darkly stained with HE staining at the center and lightly stained around the periphery with HE staining.
  • senile plaques There were two types of senile plaques, a type of senile plaque composed of a structure having a hallo and a senile plaque composed of only halo stained palely with HE staining. Senile plaques appearing in human Alzheimer's disease and HE staining were identical. Among the senile plaques that appear in Alzheimer's disease model double transgenic mice on HE staining, the former senile plaques correspond to the classic type senile plaques of senile plaques that appear in human Alzheimer's disease, and the latter senile plaques are human Alzheimer's It was equivalent to diffuse type senile plaques of senile plaques that appeared due to illness.
  • Senile plaques identified by HE staining in Alzheimer's disease model double transgenic mice are either anti-amyloid ⁇ protein_A ⁇ 40 antibody (clone No. BA27) or anti-amyloid ⁇ protein_A ⁇ 42 antibody (clone No. BC05) Or with both antibodies.
  • the senile plaques that appeared in the 0.5% methylcellulose administration control group (FIG. 5) and the senile plaques that appeared in the compound A treatment group (FIG. 6) were the same in terms of neuropathology and chromocytosis.
  • a ⁇ 40 / A ⁇ 42 immunostaining-positive senile plaques appearing in both groups of Alzheimer's disease model double transgenic mice are similar to A ⁇ 40 / A ⁇ 42 immunostaining-positive senile plaques appearing in human Alzheimer's disease. Were identical.
  • the coronal cleavage plane (hippocampus / hippocampus) of the papillary body was determined based on three consecutive stainings of HE staining, A ⁇ 40 immunostaining, and A ⁇ 42 immunostaining.
  • Senile plaques appearing on the cerebral coronal cleavage plane including cerebral cortex including hippocampus, hippocampus, and enteralhinal cortex.
  • Compound A (1) Papillary coronal cleavage plane: large senile plaque 21, medium senile plaque 33, small senile plaque, 113. Entorhinal cortex coronal cleavage plane: large senile plaque 16, medium senile plaque 78, small senile plaque 96.
  • Entorhinal cortex coronal cleavage plane large senile plaque 13, medium senile plaque 36, small senile plaque 76.
  • Entorhinal cortex coronal cleavage plane large senile plaque 21, medium senile plaque 45, small senile plaque, 102.
  • the number of large senile plaques per coronal cleavage plane in the Compound A treatment group is 11.1 ⁇ 5.9, the control group is 26.9 ⁇ 12.3, the number of medium-sized senile plaques is 30.9 ⁇ 20.5, the control group is 44.3 ⁇ 14.5, and the size is small
  • the number of senile plaques was 104.4 ⁇ 36.8, and the control group was 88.38 ⁇ 35.2.
  • Neurofibrillary tangle 1 Neuropathological morphological features of neurofibrillary tangles The histopathological specimens of the coronal cleavage plane including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of Alzheimer's disease model double transgenic mice are shown in FIGS. Neurofibrillary tangles that do not appear in normal mice up to 700 and older than 700 days are phosphorylated tau, a core protein of neurofibrillary tangles in the hypothalamus and amygdala of Alzheimer's disease model double transgenic mice It could be easily identified by AT8 immunostaining to identify the protein.
  • neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing in both groups of mice are the same as those with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing in human Alzheimer's disease. Were identical.
  • AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease model double transgenic mice were difficult to identify by routine staining HE staining.
  • the AT8 immunostaining-positive neurofibrillary tangle that appears in human Alzheimer's disease is a neuropathologist familiar with human Alzheimer's disease, with HE staining alone, and is one of the neurons that have AT8 immunostaining-positive neurofibrillary tangles. The part is an identifiable structure.
  • coronal fractures including the coronal cleavage plane including the hypothalamus and the maximum diameter of the amygdaloid nucleus appear Neurons having AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing on the cleavage plane were counted.
  • the individual data is described below.
  • the number of neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangle per coronal fracture plane of Compound A treatment group is 77.0 ⁇ 67.1, and per 0.5% methylcellulose administration control group per coronal fracture plane
  • the number of neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles was 209.9 ⁇ 46.0.
  • compound A which is a selective inhibitor of xanthine oxidoreductase

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Abstract

　キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する認知症の予防及び／又は治療のための医薬。

Description

認知症の予防及び／又は治療のための医薬
　本発明は認知症の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
　近年、社会人口に占める高齢者比率の増加に伴い、高齢者の認知症が社会問題化している。認知症は、大きく、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症に分類され、特に患者が多く、対策の困難なアルツハイマー型認知症が問題となっている。
　脳における神経原線維変化と老人斑の増加は、アルツハイマー型認知症の原因と考えられている。（Jack CR et al. (2010) Progress of Alzheimer disease. Lancet neurol. 9. 119, 2010）
　脳の中でも、大脳辺縁系が記憶に重要な役割を担っており、特に海馬と乳頭体は、記憶を司る重要な器官である。
　これまでに、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及び、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるメマンチンがアルツハイマー型認知症の症状の改善のために臨床使用されているが、未だ、十分な治療効果は得られていない。
　これらの他に、アルツハイマー型認知症の臨床治験として、アミロイドワクチンであるＡＮ１７９２（Ｅｌａｎ製薬）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチン（ファイザー）及びシンバスタチン（メルク）、抗ヒスタミン剤であるディメボン（Dimebon、ファイザー）、ＮＳＡＩＤｓであるタレンフルルビル（Tarenflurbil、ミリアッド）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフェンセリン（Phenserine、Axonyx社）、ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾン（rosiglitazone、グラクソスミスクライン）、アミロイドβ重合阻害剤であるトラミプロセート（Tramiprosate、Neurochem社）、セロトニン1Ａ受容体アゴニストであるザリプロデン（Xaliproden、サノフィ）、βアミロイドのＮ末端に対する抗体であるバピネオズマブ（Bapineuzumab、ファイザー）、βアミロイドの中央部分をエピトープとするモノクローナル抗体であるソラネズマブ（Solanezumab、イーライリリー）、βアミロイドタンパクの生成に関与するγセクレターゼの阻害剤であるセマガセスタット（Semagacestat、イーライリリー）などの臨床治験が行われてきたが、いずれも有効性や副作用の問題からアルツハイマー型認知症に対する有用性を示すことができなかった。
　現在、βアミロイドタンパクの生成に関与するβセクレターゼの阻害剤であるAZD3293（アストラゼネカ、イーライリリー）、セロトニン5-HT6受容体拮抗剤であるLuAE58054（ルンドベック、大塚製薬）、βアミロイドのペプチドワクチンであるLuAF20513（ルンドベック、大塚製薬）の開発がすすめられているが、ほとんどのアルツハイマー症治療薬の臨床開発が失敗したことに鑑みると、成功の保証は全くない。
　一方、アロプリノール（Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 784-90.、Journal of the Chemical Society (1958), 2973-81.）、オキシプリノール（Bulletin des Travaux de la Societe de Pharmacie de Bordeaux (1928), 66, 8-12.、Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 2155-8.）、フェブキソスタット（特許第2725886号、特許第2706037号、特許第3202607号）、トピロキソスタット（特許第3600832号、特許第3779725号、特開2005-041802号公報）などのキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、一般的には高尿酸血症の治療に役立つと考えられている薬剤である。これらの物質は、いずれも、キサンチンの誘導体を作製する過程で得られた化合物である。
　キサンチンオキシダーゼ阻害剤と認知症との関係については、特表2007-533751号公報と特開2003-201255号公報があり、他に先行技術は見つかっていない。
　特表2007-533751号公報では、請求項25において活性酸素生成酵素阻害剤によるアルツハイマー病患者の処置法に言及しており、活性酸素生成酵素阻害剤として、キサンチンオキシダーゼ阻害剤が例示されている。しかしながら、具体的な開示があるのは、ｎＮＯＳ欠損ラット由来の単離した心筋細胞の収縮の指標である筋節長及び心収縮期カルシウムトランジエントに対する、アロプリノール及びニトロ化アロプリノールの効果（特表2007-533751号公報；図1）のみである。しかも、心不全（請求項6）、安定狭心症（請求項8）、虚血性再灌流傷害（請求項10）、鎌状赤血球疾患（請求項12）、心不全、骨格筋力低下および呼吸不全（請求項17）、アテローム性動脈硬化症（請求項20）、パーキンソン病（請求項22）、糖尿病関連下肢痛（請求項27）、ＡＬＳ（請求項29）、喘息（請求項31）と同列にアルツハイマー病治療用途が記載されているので、活性酸素生成酵素阻害剤の万能な効能の一つとしてアルツハイマー病にも効くと言っているに等しい。特表2007-533751号公報中のアルツハイマー病に関する記載としては、作業例XIに「アルツハイマー病の６５歳患者が、３００mg／日 ニトロ化アロプリノール(１６)を開始する。彼の記憶および認知機能は３ヶ月後安定化する。」と記載されているものの、具体的な投与回数や具体的な認知機能改善指標の記載を伴う記載ではない。しかも、現在形のいわゆる予言的な記載であり、作用メカニズムには言及されていないばかりか、ニトロ化アロプリノールがキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することも確認されていないのであるから、活性酸素生成酵素阻害剤の効能として敷衍することはできない。
　特開2003-201255号公報においては、ラット初代培養神経細胞とマウス神経芽腫の融合細胞であるF11細胞株にエクダイソン受容体ＥｃＲと、その感受性を上げるためのレチノイドＸ受容体の両方を安定に過剰発現させ、さらに、エクダイソン添加によってγ セクレターゼの触媒サブユニットであるプレセニリン２の家族性アルツハイマー病の原因となる変異体であるプレセニリン２のＮ１４１Ｉ変異体を発現するプラスミドで形質転換した神経細胞を用意して、エクダイソン添加による神経細胞死を検討している。その結果、（１）キサンチンオキシダーゼ阻害剤である100μＭのオキシプリノール及びカスパーゼ阻害剤である100μＭのアセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－バリル－Ｌ－アスパルト－１－アールの同時添加、（２）キサンチンオキシダーゼ阻害剤である100nMの（－）－４－ヒドロキシ－８－（３－メトキシ－４－フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5－ａ］－1,3,5－トリアジン・ナトリウム塩及びカスパーゼ阻害剤である100μＭのアセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－バリル－Ｌ－アスパルト－１－アールの同時添加、（３）キサンチンオキシダーゼ阻害剤である100μＭのオキシプリノール及びＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤である300μＭのアポシニン（ＡＰＯＣＹＮＩＮＥ）の同時添加によって神経細胞死が抑制されたことから、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカスパーゼ阻害剤とを有効成分として含有することを特徴とするアルツハイマー病予防及び治療剤を提案している。
　しかしながら、特開2003-201255号公報においては、キサンチンオキシダーゼ阻害剤単独では、神経細胞死の抑制は全く観察されていないので、キサンチンオキシダーゼ阻害剤単独の効果であるとは言えない。また、特開2003-201255号公報の記載は、細胞レベルでの検討結果に過ぎないので、動物個体において、神経細胞の変性や減少を防止ないし改善できるかどうかについては全く不明である。さらに、特開2003-201255号公報の記載からは、脳の認知機能に関与する部位の変性を防止したり、現実の認知機能の低下を防止しうることは確認できないので、キサンチンオキシダーゼ阻害剤が認知症の予防及び／又は治療をし得るかどうかは全く不明である。
　他に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と認知症との関係について言及した先行技術は知られていない。したがって、キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、認知症の認知機能の予防及び／又は治療に単剤で用い得ることを記載する先行技術は知られていない。
　なお、国際公開WO2003/42185及び国際公開WO2005/121153にはキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物が開示されており、これらの化合物が高尿酸血症及び痛風の予防又は治療剤として有用であることが教示されている。
特表2007-533751号公報 特開2003-201255号公報 国際公開WO2003/42185 国際公開WO2005/121153 特許第3600832号 特許第2725886号 特許第2706037号 特許第3202607号 特許第3779725号 特開2005-041802号公報
Jack CR et al. (2010) Progress of Alzheimer disease. Lancet neurol. 9. 119, 2010 Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 784-90. Journal of the Chemical Society (1958), 2973-81. Bulletin des Travaux de la Societe de Pharmacie de Bordeaux (1928), 66, 8-12. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 2155-8.
　本発明の課題は、認知症の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。
　アルツハイマー病の病因・病態として、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）を中核的蛋白質とするアミロイド老人斑が過剰に蓄積する病理所見と、微小管結合タンパク質の一つであるタウ蛋白質(tau protein)を中核的蛋白質とする神経原線維が多数出現する病理所見の両者が最も病理学的には重要視されている。この病理学的所見に基づいて、ヒトアルツハイマー病のアミロイドβ（Aβ）前駆体タンパク質の695アミノ酸をコードする遺伝子のスウェーデン変異を有する遺伝子と、ヒトタウタンパク質遺伝子の301番目のプロリンがロイシンに変異した（P301L）の変異遺伝子との両ヒト遺伝子を高発現するダブルトランスジェニックマウスが遺伝子工学的に開発されている。このアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスは、正常マウスには決して出現しないヒト老人斑とヒト神経原線維変化の出現という病理組織像が認められる。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく、このアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスを使用し、一般的には高尿酸血症の治療に役立つと考えられているキサンチンオキシダーゼ阻害剤である下記一般式（Ｉ）で表される化合物をアルツハイマー病モデルマウスに生後１年経過後１年間にわたって投与して組織学的な検討を行ったところ、驚くべきことに、この化合物がアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいて老人斑と神経原線維変化の両者の出現を有意に抑制することを見出した。この知見を基にして、本発明者らは上記の化合物が認知症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを確認して本発明を完成した。
　本発明は、以下の発明を包含する。
［Ａ１］次の一般式（Ａ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び／又は治療のための医薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、
　Ｒ１は炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、又は水素原子を表し、ここで、Ｒ４は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、炭素数２～９のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０）、アラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２～５）若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、ｎは０～２の整数を表し、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、又はＣＯ２Ｒ７を表し、ここでＲ７は上記のＲ５と同じものを表し、
　Ｘは炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
　Ｚ１は炭素原子又は窒素原子を表し、
　Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に炭素原子、窒素原子、又はイオウ原子を表し、
　Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数６～１０のアリール基、又は炭素数４～９のヘテロアリール基を表すか、あるいはＬ１及びＬ２が互いに結合して、それらが結合する５員環と一緒になって２環式のヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該２環式ヘテロアリール環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ＣＯ２Ｒ８、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、（アルキル基の炭素数は１～８）で置換されていてもよく、ここでＲ８、Ｒ９、及びＲ１０は上記のＲ５と同じものを表し、ｍは上記ｎと同じものを表す。）
［Ａ２］Ｚ１が窒素原子または炭素原子であり、かつＲ１がＯＲ４（Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、又は炭素数６～１０のアリール基である）又は水素原子である、上記［１］に記載の医薬。
［Ａ３］Ｒ４が炭素数１～８のアルキル基又はフェニル基である、上記［Ａ２］に記載の医薬。
［Ａ４］Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記［Ａ１］～［Ａ３］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ５］Ｒ２がシアノ基である、上記［Ａ４］に記載の医薬。
［Ａ６］Ｚ２が炭素原子であり、Ｚ３が炭素原子又は窒素原子である、上記［Ａ１］～［Ａ５］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ７］Ｌ１が炭素数１～８のアルキル基又は炭素数４～９のヘテロアリール基であり、Ｌ2が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である、上記［Ａ１］～［Ａ６］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ８］Ｌ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、又は５－ピリミジニル基であり、かつＬ2が水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であるか、あるいはＬ１及びＬ２が互いに結合して、それらが結合する５員環と一緒になって、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン、7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン、9H-プリン、チアゾロ[4,5-d]ピリダジン、オキサゾロ[4,5-d]ピリダジン、7H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン、チアゾロ[5,4-c]ピリダジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリダジン、7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン、チアゾロ[4,5-d]トリアジン、オキサゾロ[4,5-d]トリアジン、又は7H-イミダゾ[4,5-d]トリアジンから選択される２環式ヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該２環式ヘテロアリール環は、水酸基、又は置換基として水酸基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基で置換されていてもよい、上記［Ａ１］～［Ａ７］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ９］Ｘが硫黄原子又は窒素原子である、上記［Ａ１］～「Ａ８」のいずれかに記載の医薬。
［Ａ１０］Ｘが窒素原子であり、Ｚ２が炭素原子であり、Ｌ１が４－ピリジル基であり、Ｚ３が窒素原子であり、Ｌ2が水素原子である、上記［Ａ１］～［Ａ９］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ１１］Ｘが硫黄原子であり、Ｚ２とＺ３が共に炭素原子であり、Ｌ１とＬ2が一緒になって、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン 、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン 、7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン、又は9H-プリンから選択される２環式ヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該２環式ヘテロアリール環は、水酸基で置換されていてもよい、上記［Ａ１］～［Ａ１０］のいずれかに記載の医薬。
［Ａ１２］上記［Ａ１］～［Ａ１１］のいずれかに記載の医薬の製造のための、上記［Ａ１］～［Ａ１１］のいずれかに記載の一般式（Ａ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用
［Ａ１３］認知症の予防及び／又は治療のための、上記［Ａ１］～［Ａ１１］のいずれかに記載の一般式（Ａ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
［Ａ１４］ヒトにおける認知症を予防及び／又は治療する方法であって、前記方法が予防及び／又は治療有効量の上記［Ａ１］～［Ａ１１］のいずれかに記載の一般式（Ａ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
［Ａ１５］大型老人斑もしくは中型老人斑の数又は神経原繊維変化を有する神経細胞の数の増加を抑制するための、及び／又は該数を減少させるための医薬の製造のための、上記［Ａ１］～［Ａ１１］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
［Ａ１６］認知症が、アルツハイマー型認知症である、上記［Ａ１］～［Ａ１５］のいずれかに記載の医薬、使用、又は方法。
［Ｂ１］次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び／又は治療のための医薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、
　Ｒ１は炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、－ＯＲ４、－ＣＯ２Ｒ５、又は－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６を表し、ここで、Ｒ４は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、炭素数２～９のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０）、アラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２～５）若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、ｎは０～２の整数を表し、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、又はＣＯ２Ｒ７を表し、ここでＲ７は上記のＲ５と同じものを表し、
　Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ＣＯ２Ｒ８、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、（アルキル基の炭素数は１～８）を表し、ここでＲ８、Ｒ９、及びＲ１０は上記のＲ５と同じものを表し、ｍは上記ｎと同じものを表し、
　ＸはＮＲ１１、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、Ｒ１１は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基を表し、そして、
　Ｙ及びＺはＣＲ１２又は窒素原子を表し、ここで、Ｒ１２は上記のＲ３と同じものを表す。）
［Ｂ２］Ｒ１がＯＲ４である、上記［Ｂ１］に記載の医薬。
［Ｂ３］Ｒ４がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基又は炭素数６～１０のアリール基である、上記［Ｂ２］に記載の医薬。
［Ｂ４］Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基である、上記［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の医薬。
［Ｂ５］Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記［Ｂ１］～［Ｂ４］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ６］Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記［Ｂ１］～［Ｂ５］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ７］Ｘが酸素原子又は硫黄原子である、上記［Ｂ１］～［Ｂ６］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ８］Ｙ及びＺが共に窒素原子である、上記［Ｂ１］～［Ｂ７］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ９］Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙ及びＺが共に窒素原子である、上記［Ｂ１］～［Ｂ８］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ１０］Ｒ１が炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がシアノ基であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙ及びＺが共に窒素原子である、上記［Ｂ１］～［Ｂ９］のいずれかに記載の医薬。
［Ｂ１１］下記（ア）～（ホ）のいずれかの医薬。
（ア）5-(7-ヒドロキシオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （イ）5-(7-ヒドロキシチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-フェノキシ-ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （ウ）2-[4-(2-フルオロフェノキシ)-3-ニトロ-フェニル]チアゾロ [5,4-d]ピリミジン-7-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （カ）２－［４－（４－フルオロフェノキシ）－３－シアノフェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（キ）２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ク）２－［３－シアノ－４－（３－ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ケ）８－［３－シアノ－４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－９Ｈ－プリン
（コ）２－［３－シアノ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（サ）２－［３－シアノ－４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（シ）２－［３－シアノ－４－（４－フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ス）２－［３－シアノ－４－（２－ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（セ）２－［４－（４－クロロフェニルオキシ）－３－シアノフェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ソ）２－［３－シアノ－４－（２－フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（タ）２－（３－シアノ－４－フェニルチオフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（チ）２－（４－アリルオキシ－３－シアノフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ツ）２－（３－シアノ－４－モルホリン－４‐イルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（テ）２－［３－シアノ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ト）２－［４－（３－クロロフェニルオキシ）－３－シアノフェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ナ）２－［３－シアノ－４－（チオモルホリン－４－イル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ニ）２－［４－（２－クロロフェニルオキシ）－３－シアノフェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ヌ）２－［３－シアノ－４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ネ）２－［３－シアノ－４－（３－フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ノ）２－［４－（２－アミノフェノキシ）－３－シアノフェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ハ）２－［３－シアノ－４－（３－ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン　塩酸塩
（ヒ）２－［３－シアノ－４－（４－ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（フ）２－［３－シアノ－４－（２－ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
（ヘ）２－［３－シアノ－４－（２－ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン　カリウム塩
（ホ）２－［３－シアノ－４－（４－ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン　カリウム塩
［Ｂ１２］上記［Ｂ１］～［Ｂ１１］のいずれかに記載の医薬の製造のための、上記［Ｂ１］～［Ｂ１０］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
［Ｂ１３］認知症の予防及び／又は治療のための、上記［Ｂ１］～［Ｂ１１］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
［Ｂ１４］ヒトにおける認知症を予防及び／又は治療する方法であって、前記方法が予防及び／又は治療有効量の上記［Ｂ１］～［Ｂ１１］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
［Ｂ１５］大型老人斑もしくは中型老人斑の数又は神経原繊維変化を有する神経細胞の数の増加を抑制するための、及び／又は該数を減少させるための医薬の製造のための、上記［Ｂ１］～［Ｂ１１］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
［Ｂ１６］認知症が、アルツハイマー型認知症である、上記［Ｂ１］～［Ｂ１５］のいずれかに記載の医薬、使用、又は方法。
　本発明の医薬は、老人斑と神経原線維変化の両者の出現を顕著に抑制することができるので、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
アルツハイマー(Alzheimer)病モデルマウスへの薬剤投与プロトコールを示す模式図である。アルツハイマー病が発症し、且つアルツハイマー病との臨床的確定診断をもって治療薬の投与を開始する実際のヒトにおける臨床治験方法を考慮して、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの投与方法をデザインした。即ち、生後1年齢の時点までは経過観察を行い、アルツハイマー病を病理組織学的に発症した生後1年齢の時点から、化合物A治療群には化合物Aの 5 mg/kgを胃ゾンデを用いて連日経口投与した。0.5%メチルセルロースコントロール群 には0.5%メチルセルロースのみをマウス体重1kg当たり10mL(10mL/kg) を胃ゾンデを用いて連日経口投与した。約1年間投与した生後730-745日齢の時点でマウスを安楽死させて臓器組織のサンプリング（Sampling）を行った。 アルツハイマー(Alzheimer)病の中枢神経系の病理組織像を示した図である。左図はヒトアルツハイマー病、右図はアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの病態を示す。ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的hallmarkである老人斑(Senile Plaque) と神経原線維(Neurofibrillary Tangle)変化を惹起され、神経病理学的には全く同一構造物である老人斑と神経原線維変化を有する神経細胞がアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいても認められる(右図)。老人斑(Senile Plaque)は、抗アミロイドβ-プロテイン（1-40）マウスモノクローナル抗体（クローンNo.BA27）と抗アミロイドβ-プロテイン（1-42）マウスモノクローナル抗体（クローンNo.BC05）にて検出した。神経原線維変化は、抗リン酸化タウ蛋白(phosphorylated tau protein; PHF-tau) マウスモノクローナル抗体(クローン：AT8) にて検出した。 薬剤治療効果の評価方法のスキームを示した図である。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳割面において、老人斑(Senile Plaque)の個数に関しては、HE染色に加えて、Aβ40とAβ42のアミロイドβ蛋白質の免疫組織化学的染色をもって評価した。神経原線維(Neurofibrillary Tangle)変化を惹起した神経細胞の個数に関しては、AT8（リン酸化タウ蛋白質）の免疫組織化学的染色をもって評価した。 老人斑(Senile Plaque)の大きさの評価方法を示した図である。ヒトアルツハイマー病においては、老人斑(Senile Plaque)はアルツハイマー病の進行とともに多数出現し、各老人斑はアルツハイマー病の進行とともに成長するので、老人斑数と老人斑の大きさ(老人斑の成長度合い)との二つの要素を考慮して検索した。老人斑の大きさについての評価方法は、老人斑の直径が100 μm以上を大型老人斑(大型SP)、直径が50μm以下を小型老人斑(小型SP)、老人斑の直径が50μmと100 μmの中間であった老人斑を中型老人斑(中型SP)とに分類したうえで、それぞれの数を計測した。 0.5%メチルセルロース(Placebo)投与コントロール群の海馬におけるHE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色の結果を示した図である。矢印で老人斑の位置を示している。多数の大型化した老人斑が確認できる。 化合物A治療群の海馬におけるHE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色の結果を示した図である。矢印で老人斑の位置を示している。0.5%メチルセルロース(Placebo)投与コントロール群に比べて、化合物A治療群では、大きな老人斑が明らかに少ない。 化合物A投与群とコントロール(Control)群における老人斑(Senile Plaque)の大きさに基づいた老人斑数を示した図である。老人斑の大きさは、老人斑の直径が100 μm以上を大型老人斑(大SP)、直径が50μm以下を小型老人斑(小SP)、老人斑の直径が50μmと100 μmの中間であった老人斑を中型老人斑(中SP)として分類した。図中において、「化合物A大SP」は化合物Aを投与した群の大型老人斑の数を、「Control大SP」はプラセボを投与した群の大型老人斑の数を、「化合物A中SP」は化合物Aを投与した群の中型老人斑の数を、「Control中SP」はプラセボを投与した群の中型老人斑の数を、「化合物A小SP」は化合物Aを投与した群の小型老人斑の数を、「Control小SP」はプラセボを投与した群の小型老人斑の数を、夫々表す。化合物A投与群において特に大型・中型の各老人斑の形成が有意に抑制されており(*p<0.05)、化合物A投与によって老人斑の成長（＝大型化）が有意に抑制されていることが分かる。 対照群の扁桃核と視床下部における神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白質を同定するAT8免疫染色の結果を示した図である。左：扁桃核と視床下部の弱拡大像。右：扁桃核と視床下部のそれぞれの部位の強拡大像。AT8免疫染色強陽性神経原線維変化を有する神経細胞が扁桃核と視床下部に多数認められる。 化合物A投与群の扁桃核と視床下部におけるAT8免疫染色の結果を示した図である。左：扁桃核と視床下部の弱拡大像。右：扁桃核と視床下部のそれぞれの部位の強拡大像。AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞が扁桃核と視床下部に認められるが、対照群に比べて、化合物A投与群のAT8免疫染色陽性細胞の数は少ない。 化合物A投与群とコントロール群（Control群）におけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞数（Tangle数）の比較を示した図である。化合物A投与群のAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞数（Tangle数）は、コントロール群の36％であった。化合物A治療群において、AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数が有意に減少しており (*p <0.05)。化合物A投与によってアルツハイマー病の神経病理学的組織所見の顕著な特徴（hallmark）の１つである神経原線維変化が有意に抑制されることが示された。
　本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基(アラルキル基など)のアルキル部分は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せのいずれであってもよい。
　本明細書において、Ｌ１及びＬ２がそれぞれ示すアルキル基、Ｒ１が示すアルキル基、Ｒ１が示す１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、Ｒ４が示すアルキル基、Ｒ４が示すアルキルカルボニル基のアルキル部分、Ｒ５又はＲ６が示すアルキル基、Ｒ２が示すアルキル基、Ｒ２が示す１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、Ｒ３が示すアルキル基、Ｒ３が示すアルキルアミノカルボニル基のアルキル部分、及びＲ１１が示すアルキル基としては炭素数１～８のアルキル基を用いることができる。炭素数１～８のアルキル基又はアルキル部分としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などのほか、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのシクロアルキル基、あるいはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルブチル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、Ｌ１及びＬ２がそれぞれ示すアルケニル基としては、炭素数２～８のアルケニル基を用いることができる。アルケニル基は１個又は２個以上の二重結合を含んでいてもよく、幾何異性が生じる場合には任意の異性体であってもよい。アルケニル基として、例えば、ビニル基、プロパ－１－エン－１－イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ－１－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、ブタ－３－エン－１－イル基、２－メチルプロパ－２－エン－１－イル基、１－メチルプロパ－２－エン-1-イル基、ペンタ－１－エン－１－イル基、ペンタ－２－エン－１－イル基、ペンタ－３－エン－１－イル基、ペンタ－４－エン－１－イル基、３－メチルブタ－２－エン－１－イル基、３－メチルブタ－３－エン－１－イル基、ヘキサ－１－エン－１－イル基、ヘキサ－２－エン－１－イル基、ヘキサ－３－エン－１－イル基、ヘキサ－４－エン－１－イル基、ヘキサ－５－エン－１－イル基、２－シクロプロペン－１－イル基、２－シクロブテン－１－イル基、２－シクロペンテン－１－イル基、３－シクロペンテン－１－イル基、２－シクロヘキセン－１－イル基、３－シクロヘキセン－１－イル、１－シクロブテン-1-イル基、又は１－シクロペンテン－１－イル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、Ｌ１及びＬ２がそれぞれ示すアルコキシ基としては、炭素数１～８のアルコキシ基を用いることができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２－メチルブトキシ基、１－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１－エチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、又はｎ－オクチルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、Ｒ４が示すアラルキル基のアルキル部分、Ｒ４が示すアラルキルカルボニ基のアルキル部分、Ｒ５又はＲ６が示すアラルキル基のアルキル部分としては炭素数１～４のアルキル基を用いることができる。炭素数１～４のアルキル基又はアルキル部分としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を用いることができる。ハロゲン原子を２個以上有する場合には、２種以上のハロゲン原子の組み合わせであってもよい。
　Ｒ１又はＲ２が示す１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、Ｒ４が示すアルキル基のように、ある官能基について特定の置換基を有していてもよいという場合には、その官能基は無置換であるか、あるいは化学的に可能な位置に１個又は２個以上の特定の置換基を有することを意味する。官能基に存在する置換基の個数及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本明細書において、アラルキル基、又はアラルキル部分を含むアラルキルカルボニル基のアラルキル部分は１個又は２個以上のアリール基が置換した炭素数１～４のアルキル基を意味するが、好ましくは１個のアリール基により置換された炭素数１～４のアルキル基である。
　本明細書において、アリール基、又はアリール部分を含むアラルキル基、アリールカルボニル基、若しくはアラルキルカルボニル基を構成するアリール部分としては、炭素数６～１０の単環式又は2環式の芳香族炭化水素基を用いることができる。アリール基又はアリール部分としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。
　アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－ナフチルメチル基、２－ナフチルメチル基、アントラセニルメチル基、フェナントレニルメチル基、アセナフチレニルメチル基、ジフェニルメチル基、１－フェネチル基、２－フェネチル基、１－（１－ナフチル）エチル基、１－（２－ナフチル）エチル基、２－（１－ナフチル）エチル基、２－（２－ナフチル）エチル基、３－フェニルプロピル基、３－（１－ナフチル）プロピル基、３－（２－ナフチル）プロピル基、４－フェニルブチル基、４－（１－ナフチル）ブチル基、又は４－（２－ナフチル）ブチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、アリール基又はアリール部分は置換基を有していてもよい。アリール基が置換基を有する場合、置換基として、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、炭化水素基、ヘテロ環基、炭化水素-オキシ基、ヘテロ環-オキシ基、炭化水素-スルファニル基、ヘテロ環-スルファニル基、アシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基(アミジノ基)、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本明細書において、Ｌ１及びＬ２がそれぞれ示す炭素数４～９のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子等からなる群から選択されたヘテロ原子を環構成原子として少なくとも１個含む単環式又は縮合多環式のヘテロアリール基を用いることができる。２個以上の環構成ヘテロ原子を含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　単環式ヘテロアリール基としては、例えば、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピラゾリル基、（１，２，３－オキサジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－オキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル基、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，５－オキサジアゾール）－３－イル基、（１，２，５－オキサジアゾール）－４－イル基、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル基、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル基、フラザニル基、（１，２，３－チアジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－チアジアゾール）－５－イル基、（１，２，４－チアジアゾール）－３－イル基、（１，２，４－チアジアゾール）－５－イル基、（１，２，５－チアジアゾール）－３－イル基、（１，２，５－チアジアゾール）－４－イル基、（１，３，４－チアジアゾリル）－２－イル基、（１，３，４－チアジアゾリル）－５－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－５－イル基、（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－２－イル基、（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－３－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－５－イル基、（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－３－イル基、（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－テトラゾール）－１－イル基、（１Ｈ－テトラゾール）－５－イル基、（２Ｈ－テトラゾール）－２－イル基、（２Ｈ－テトラゾール）－５－イル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、２－ピラジニル基、（１，２，３－トリアジン）－４－イル基、（１，２，３－トリアジン）－５－イル基、（１，２，４－トリアジン）－３－イル基、（１，２，４－トリアジン）－５－イル基、（１，２，４－トリアジン）－６－イル基、（１，３，５－トリアジン）－２－イル基、１－アゼピニル基、１－アゼピニル基、２－アゼピニル基、３－アゼピニル基、４－アゼピニル基、（１，４－オキサゼピン）－２－イル基、（１，４－オキサゼピン）－３－イル基、（１，４－オキサゼピン）－５－イル基、（１，４－オキサゼピン）－６－イル基、（１，４－オキサゼピン）－７－イル基、（１，４－チアゼピン）－２－イル基、（１，４－チアゼピン）－３－イル基、（１，４－チアゼピン）－５－イル基、（１，４－チアゼピン）－６－イル基、又は（１，４－チアゼピン）－７－イル基などの５ないし７員の単環式ヘテロアリール基を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、４－ベンゾフラニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、７－ベンゾフラニル基、１－イソベンゾフラニル基、４－イソベンゾフラニル基、５－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、３－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、４－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、５－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、６－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、７－ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、１－ベンゾ〔ｃ〕チエニル基、４－ベンゾ〔ｃ〕チエニル基、５－ベンゾ〔ｃ〕チエニル基、１－インドリル基、１－インドリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、７－インドリル基、（２Ｈ－イソインドール）－１－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－２－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－４－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－５－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－１－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－３－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－４－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－５－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－６－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－７－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－１－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－２－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－４－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－５－イル基、２－ベンゾオキサゾリル基、２－ベンゾオキサゾリル基、４－ベンゾオキサゾリル基、５－ベンゾオキサゾリル基、６－ベンゾオキサゾリル基、７－ベンゾオキサゾリル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－３－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－４－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－５－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－６－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－７－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－３－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－４－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－５－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－６－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－７－イル基、２－ベンゾチアゾリル基、４－ベンゾチアゾリル基、５－ベンゾチアゾリル基、６－ベンゾチアゾリル基、７－ベンゾチアゾリル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－３－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－４－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－５－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－６－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－７－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－３－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－４－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－５－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－６－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－７－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－６－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－７－イル基、（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール）－４－イル基、（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－６－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－７－イル基、（２，１，３－ベンゾチアジアゾール）－４－イル基、（２，１，３－ベンゾチアジアゾール）－５－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－５－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－６－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－７－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－２－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－４－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－５－イル基、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基、５－キノリル基、６－キノリル基、７－キノリル基、８－キノリル基、１－イソキノリル基、３－イソキノリル基、４－イソキノリル基、５－イソキノリル基、６－イソキノリル基、７－イソキノリル基、８－イソキノリル基、３－シンノリニル基、４－シンノリニル基、５－シンノリニル基、６－シンノリニル基、７－シンノリニル基、８－シンノリニル基、２－キナゾリニル基、４－キナゾリニル基、５－キナゾリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、８－キナゾリニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、６－キノキサリニル基、１－フタラジニル基、５－フタラジニル基、６－フタラジニル基、２－ナフチリジニル基、３－ナフチリジニル基、４－ナフチリジニル基、２－プリニル基、６－プリニル基、７－プリニル基、８－プリニル基、２－プテリジニル基、４－プテリジニル基、６－プテリジニル基、７－プテリジニル基、１－カルバゾリル基、２－カルバゾリル基、３－カルバゾリル基、４－カルバゾリル基、９－カルバゾリル基、２－（α―カルボリニル）基、３－（α―カルボリニル）基、４－（α―カルボリニル）基、５－（α―カルボリニル）基、６－（α―カルボリニル）基、７－（α―カルボリニル）基、８－（α―カルボリニル）基、９－（α―カルボリニル）基、１－（β―カルボニリル）基、３－（β―カルボニリル）基、４－（β―カルボニリル）基、５－（β―カルボニリル）基、６－（β―カルボニリル）基、７－（β―カルボニリル）基、８－（β―カルボニリル）基、９－（β―カルボニリル）基、１－（γ―カルボリニル）基、２－（γ―カルボリニル）基、４－（γ―カルボリニル）基、５－（γ―カルボリニル）基、６－（γ―カルボリニル）基、７－（γ―カルボリニル）基、８－（γ―カルボリニル）基、９－（γ―カルボリニル）基、１－アクリジニル基、２－アクリジニル基、３－アクリジニル基、４－アクリジニル基、９－アクリジニル基、１－フェノキサジニル基、２－フェノキサジニル基、３－フェノキサジニル基、４－フェノキサジニル基、１０－フェノキサジニル基、１－フェノチアジニル基、２－フェノチアジニル基、３－フェノチアジニル基、４－フェノチアジニル基、１０－フェノチアジニル基、１－フェナジニル基、２－フェナジニル基、１－フェナントリジニル基、２－フェナントリジニル基、３－フェナントリジニル基、４－フェナントリジニル基、６－フェナントリジニル基、７－フェナントリジニル基、８－フェナントリジニル基、９－フェナントリジニル基、１０－フェナントリジニル基、２－フェナントロリニル基、３－フェナントロリニル基、４－フェナントロリニル基、５－フェナントロリニル基、６－フェナントロリニル基、７－フェナントロリニル基、８－フェナントロリニル基、９－フェナントロリニル基、１０－フェナントロリニル基、１－チアントレニル基、２－チアントレニル基、１－インドリジニル基、２－インドリジニル基、３－インドリジニル基、５－インドリジニル基、６－インドリジニル基、７－インドリジニル基、８－インドリジニル基、１－フェノキサチイニル基、２－フェノキサチイニル基、３－フェノキサチイニル基、４－フェノキサチイニル基、チエノ〔２，３－ｂ〕フリル基、ピロロ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル基、ピラゾロ〔１，５－ａ〕ピリジル基、イミダゾ〔１１，２－ａ〕ピリジル基、イミダゾ〔１，５－ａ〕ピリジル基、イミダゾ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル基、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリミジニル基、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ａ〕ピリジル基、又は１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ａ〕ピリダジニル基などの８ないし１４員の縮合多環式ヘテロアリール基を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　上記の一般式（Ａ）において、Ｚ１が炭素原子である場合にはＲ１はＯＲ４であることが好ましく、この場合に、Ｒ４がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基であるか、又はＲ４が炭素数６～１０のアリール基であることがより好ましい。また、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基であるか、又はＲ１がフェノキシ基である場合がさらに好ましい。Ｌ１とＬ２とが互いに結合して２環式のヘテロアリール環を形成する場合には、Ｒ１がメトキシ基又はフェノキシ基であることが好ましい。Ｌ１とＬ２とが互いに結合しない場合には、Ｒ１が炭素数１～５のアルコキシ基であることが好ましく、Ｒ１がイソブトキシ基であることが特に好ましい。
　上記の一般式（Ａ）において、Ｒ２がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又はＣＯ２Ｒ７であることが好ましく、Ｒ２がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又はカルボキシル基であることがより好ましい。Ｒ２がシアノ基であることが特に好ましい。
　上記の一般式（Ａ）において、Ｚ２が炭素原子であることが好ましく、この場合において、Ｌ１が炭素数１～８のアルキル基又は炭素数４～９のヘテロアリール基であることが好ましく、Ｌ１がメチル基又は４－ピリジル基であることがより好ましい。
　また、上記の一般式（Ａ）において、Ｘが硫黄原子又は窒素原子であることが好ましい。Ｘが硫黄原子である場合には、Ｚ３が炭素原子であり、かつＬ２がカルボキシル基であることが好ましく、Ｘが窒素原子である場合には、Ｚ３が－ＮＨ－であることが好ましい。
　さらに、上記の一般式（Ａ）において、Ｚ２及びＺ３が炭素原子である場合には、Ｌ１とＬ２とが互いに結合して、それらが結合する５員環とともに２環式のヘテロアリール環を形成することが好ましい。Ｌ１とＬ２とが互いに結合して形成される環（それらが結合する５員環を除く）は６員環であることが好ましく、１個又は２個のヘテロ原子を含むことがより好ましい。さらに好ましいのは２個の窒素原子を含む場合であり、特に好ましいのは上記の一般式（Ｉ）における２環式のヘテロアリール環が形成される場合である。
　上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ１はＯＲ４であることが好ましく、この場合に、Ｒ４がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基であるか、又はＲ４が炭素数６～１０のアリール基であることがより好ましい。また、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基であるか、又はＲ１がフェノキシ基である場合がさらに好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ２がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又はＣＯ２Ｒ７であることが好ましく、Ｒ２がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又はカルボキシル基であることがより好ましい。Ｒ２がシアノ基であることが特に好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はＣＯ２Ｒ８であることが好ましく、Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であることがより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であることが好ましい。また、上記の一般式において、Ｙ及びＺが共に窒素原子であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、かつＹ及びＺが共に窒素原子である場合が特に好ましく、Ｒ１が炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がシアノ基であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、かつＹ及びＺが共に窒素原子である場合が最も好ましい。
　本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ａ）又は一般式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、塩の形態の物質を用いてもよい。塩の種類は特に限定されず、生理学的に許容可能な塩であれば任意の塩を用いることができる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミンなどとの有機アミン塩など、あるいは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、p-トルエンスルホン酸塩やマレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
　本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ａ）又は一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の任意の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水（すなわち水和物）、エタノール、酢酸エチル、アセトンなどを例示することができる。一般式（Ａ）又は一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類に応じて光学異性体、ジアステレオ異性体、又は互変異性体などの異性体として存在する場合があるが、純粋な形態の任意の異性体のほか、任意の異性体の混合物を本発明の医薬の有効成分として使用することができる。さらに、本発明の医薬の有効成分としては、任意の性状の結晶物質、アモルファス状の物質、又は結晶物質とアモルファス物質との任意の混合物などを使用することもできる。
　一般式（Ａ）又は一般式（Ｉ）で表される化合物の入手方法は特に限定されないが、例えば、国際公開WO2003/42185、国際公開WO2005/121153、国際公開WO2007/4688、特許第3600832号、特許第3779725号、特開2005-41802号公報、特許第2725886号、特許第2706037号、及び特許第3202607号などに開示された方法に従って、容易に入手可能な原料化合物から合成することができる。上記の特許公報の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。
　本発明の医薬は、認知症の予防及び／又は治療のための医薬として使用することができる。本発明において、認知症の予防及び／又は治療とは、既に発症した認知症の進行を防止することも含む。本発明の医薬の適用対象となる認知症としては、例えば、アルツハイマー型認知症を挙げることができる。
また、本発明の医薬は、老人性認知症、軽度認知障害、軽度認識障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、ダウン症候群関連の認知症、脳血管性認知症、加齢による記憶障害、学習障害、海馬変性症、認知機能障害、微小梗塞痴呆症からなる群から選択する認知症に適用することもできる。もっとも、本発明の医薬の提供対象はこれらに限定されることはなく、熟練した医師により認知症の疑いあり又は認知症発症の可能性ありと診断される初期の患者もしくは発症前の患者に対しても適用することができる。
　本発明の医薬は、一般的には当業界で汎用の製剤用添加物を１種又は２種以上用いて医薬組成物の形態で提供される。例えば、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、又は溶液剤などの経口投与用の医薬組成物、静脈内投与用の注射剤若しくは点滴剤、筋肉内投与用若しくは皮下投与用の注射剤、吸入剤、又は経皮吸収製剤などの形態で提供されるが、これらの形態に限定されることはない。本発明の医薬は、製剤用添加物を医薬組成物の形態に応じて適宜選択し、当業者に周知の方法で調製することができる。
　本発明の医薬の投与方法及び投与時期は特に制限されず、予防又は治療の目的や認知症の重篤度などに応じて適宜選択することができる。また、本発明の医薬の投与量は、例えば患者の年齢、体重、体質、及び症状のほか、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
(a)材料及び方法
　キサンチン酸化還元酵素を強力に阻害する作用を有する化合物として5-(7-ヒドロキシチアゾロ [5,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-フェノキシ-ベンゾニトリル（特許第4914210号の請求項１に記載された化合物である2-(3-シアノ-4-フェノキシフェニル)-4-ヒドロキシチアゾロ[5.4-d]ピリミジン：以下、化合物Aと呼ぶ）を使用した。
　化合物Aの濃度調整と投与量・投与方法は次の要領で行った。
　基剤として、0.5%メチルセルロースを作製した。化合物A投与薬剤の調整は、微量薬剤の計量誤差と薬効の低下を回避するために、化合物Aを溶剤としての0.5%メチルセルロースに溶解する際に、10倍濃度のstock solutionを一旦作製した。即ち、化合物Aを瑪瑙製の乳鉢にてすりつぶした後、少量の0.5%メチルセルロースを加え、懸濁させた。その後、徐々に少量の0.5%メチルセルロースを加え、完全に懸濁・溶解させた。最終的に10 mLの0.5%メチルセルロースに化合物A 50 mgを懸濁・溶解させ、50 mg 化合物A・0.5%メチルセルロース10 mL(50 mg/10 mL)の10倍濃度のstock solutionを作製した。10倍濃度のstock solution[50 mg化合物A・0.5%メチルセルロース10 mL(50 mg/10 mL)]を１週間毎に作製して冷蔵保存し、投与当日その都度10倍濃度のstock solution を十二分に撹拌しながら10倍希釈し、マウスに投与時にも撹拌した状態で薬剤を胃ゾンデに吸引して、投与濃度にした。
　以上の方法により、即ち、投与濃度として、最終的に10 mLの0.5%メチルセルロースに5 mg の化合物Aが懸濁・溶解している濃度、即ち、5 mg 化合物A・0.5%メチルセルロース10 mL(5 mg/10 mL)の試験液を作製し、化合物Aをマウス体重1 kg当たり5 mg(5 mg/kg)を1日1回経口的に投与した。
　プラセボとしては、溶剤である0.5%メチルセルロースのみをマウス体重1 kg当たり10 mL(10 mL/kg)、すなわち、薬剤投与マウスの溶剤と等容量を1日1回経口投与した。
　経口投与の方法は、プラスチックシリンジにて正確に容量を測量し、プラスチックシリンジに直接マウス用胃ゾンデをつなげ、経口・経食道的に確実に投与した。
　実験動物として、ヒトアルツハイマー病のアミロイドβ（Aβ）前駆体タンパク質の695アミノ酸をコードする遺伝子のスウェーデン変異を有する遺伝子、及びヒトタウタンパク質遺伝子の301番目のプロリンがロイシンに変異した（P301L）の変異遺伝子の両ヒト遺伝子を高発現するTg(APPSWE)2576KhaTg(Prnp-MAPT＊P301L)JNPL3HImc系統のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウス(Taconic Farms, Inc., Hudson, NY，米国より購入）。当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスはSPF(specific pathogen free: 特定病原体のいない微生物制御状態)下で飼育され、およそ2年間生存可能である。
　実験期間が長期間に及ぶために、自然定着の微生物を保有するマウスにおける感染症等を排除し、可能な限り、個体差を最小限にさせる目的で、当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスを購入後、個別に4週間隔離し、SPFであることを再度確認した。雄性マウス10匹を5匹ずつ2群(化合物A治療投与群(n=5)とコントロール群(n=5)であるメチルセルロース投与群)に分けた。
　このマウスでは、自然経過として、生後1年齢(365日齢)以上の脳においてヒトアルツハイマー病の病理組織像のhallmarkである老人斑と神経原線維変化の出現が確認されるが、生後2年齢の正常マウスの脳においては、老人斑と神経原線維変化は認められない。この知見とヒトアルツハイマー病の神経病理所見に基づいて、このマウスは生後1年齢においてヒトにおけるアルツハイマー病に相当する疾病を発症していると結論づけた。この結論に基づいて、実際のヒトへの臨床応用をも考慮して、このマウスにおいてアルツハイマー病の病理組織像のhallmarkである老人斑と神経原線維変化が出現する生後1年齢の時点(アルツハイマー病発症後)に投与を開始した。
　生後1年齢の時点までは経過観察を行い、生後1年齢の時点から、化合物A治療群(n=5)には化合物Aの 5 mg/kgを胃ゾンデを用いて連日経口投与した。0.5%メチルセルロースコントロール群(n=5) には0.5%メチルセルロースのみをマウス体重1 kg当たり10 mL(10 mL/kg) を胃ゾンデを用いて連日経口投与した（図１）。
　生後700日以前の化合物A治療群と0.5%メチルセルロースコントロール群のそれぞれにおいて1匹ずつのマウスが突然死したため、生後700日以上生存した化合物A治療群の4匹と0.5%メチルセルロースコントロール群の4匹の合計8匹を実験動物として採用した。
　生後730-745日齢の時点で、化合物A治療群のマウス4匹とコントロール群のマウス4匹の合計8匹の各個体の臓器組織のサンプリング方法を以下のごとく実施した。
　8匹のマウスに個体体重1 g当たり1 mLのペントバルビタールナトリウム（商品名ネンブタール、大日本住友製薬）を腹腔内注射して全身麻酔を施行した。完全に麻酔下にあることを確認した後、麻酔下にある各個体を二酸化炭素処理により安楽死させ、開腹及び開胸を行った。右心室からの採血後、左心室の大動脈経由により、生理的食塩水にて全身臓器の血液を除去した。その後直ちに、大脳の右前頭葉の一部分、脊髄の一部分、心臓の左右両心室の一部分、右肺の一部分、肝臓の一部分、左右腎臓の一部分、左精巣の各新鮮臓器を採取し、ドライアイスにて瞬間凍結させた。その後、各新鮮臓器と血清を-80℃の超低温フリーザーに保存した。各新鮮臓器の瞬間凍結操作と同時並行操作として、各新鮮臓器として採取した部分を除く残存臓器部分と他の全ての臓器を4 %パラホルムアルデヒド・0.1 Mカコジル酸緩衝液（pH 7.3）にて直ちに浸潤固定した。
　大脳・小脳・脳幹・脊髄などの全臓器をパラフィンに包埋してミクロトームで薄切した。臓器組織の処理は、臓器組織の固定、脱水、脱エタノール、パラフィン浸透、パラフィン包埋、及びパラフィン切片作製の下記6ステップの操作にて実施した。
1）臓器組織の固定は、各組織を4 %パラホルムアルデヒド・0.1 Mカコジル酸緩衝液（pH 7.3）にて浸潤固定した。
2）臓器組織の脱水は、リン酸緩衝生理食塩水（Phosphate buffered saline: PBS）で3回洗浄した。その後、水道水の流水にて一晩洗浄後、70%エタノールにて12時間室温、80%エタノールにて12時間室温、90%エタノールにて12時間室温、99.5%エタノールにて12時間室温、もう一度99.5%エタノールにて12時間室温、100%エタノールにて12時間室温、無水エタノールにて12時間室温にて浸透させ、臓器組織の水分をエタノールに完全に置換した。
3）脱水用のエタノールを除去するために、クロロホルムにて置換した。クロロホルム置換は、クロロホルム槽内にて室温で2時間3回浸透させた。
4）臓器組織のパラフィン浸透工程は、臓器組織をクロロホルム槽から60℃パラフィン槽に移すことにより実施した。
5）60℃パラフィン槽内にて、2時間4回浸透させることにより、完全にクロロホルムを抜き、臓器組織にパラフィン浸透を完全に実施した。その後、包埋用パラフィンにて、臓器組織をパラフィン内に包埋した。
6）パラフィン切片の作製は、パラフィン包埋された臓器組織のパラフィンブロックを、ミクロトームにて6 μm厚で薄切した。
　マウスの大脳の神経病理組織像、特に、老人斑と神経原線維変化の神経病理組織像の正当性を評価する目的で、臨床神経病理学的確定診断がなされているアルツハイマー病の4例の剖検症例の大脳パラフィンブロックを使用した。
　マウスの大脳を底面から観察して乳頭体を確認した。炭素鋼両刃(FA-10、フェザー安全剃刀株式会社、大阪)の中央にて、両刃を切断し、両刃を二つの片刃とした。このようにして作製した炭素鋼片刃を使用して、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳の乳頭体中央部に、最初の冠状断の割面を作製した。
　この乳頭体冠状割面から約2 mm厚の大脳冠状割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。脳幹小脳の部位では、橋の左右の三叉神経を含み、且つ脳幹長軸に直角になる割面平面にて最初の割面を作製した。大脳と同様に約2 mm厚の脳幹小脳割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。
　組織化学的染色と免疫組織化学的染色は以下の方法により行った。
1)パラフィン切片の組織化学及び免疫組織化学的染色に先立ち、以下の脱パラフィン・親水操作を行った。脱パラフィン操作として、パラフィン切片をキシレン槽内に 5分間 4回入れ、次に親水操作として、脱パラフィン切片を100% エタノール槽内に 5分間 2回、95% エタノール槽内に 5分間1回、90% エタノール槽内に5分間1回、80% エタノール槽内に 5分間1回入れた。その後、水道水の流水にて洗浄を5分間行った。
2）組織化学的染色としてヘマトキシリン・エオシン(hematoxylin and eosin: HE)染色を行った。HE染色操作後の切片は、脱水・透徹・封入の各工程を実施した。まず脱水工程を以下の手順で行った。50％ エタノール1分間1回、70％ エタノール1分間1回、80％ エタノール1分間1回、90% エタノール1分間1回、95% エタノール1分間1回、100% エタノール5分間1回、及び無水エタノール5分間1回。透徹工程は、キシレン 5分 4回浸透させた。封入工程は、封入剤（New M・X；松浪硝子工業株式会社、大阪）をカバーグラスに少量たらし、空気を入れないように組織切片を覆った。
3) 免疫組織化学染色に関して、老人斑のコア蛋白質であるアミロイドβプロテインの検出と神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白の検出は以下の方法により実施した。
(1)アミロイドβプロテイン検出方法：
　アミロイドβプロテイン免疫組織化学染色キット(Code No.299-56701、和光純薬工業株式会社、大阪)を使用した。パラフィン切片におけるAβ40の検出には、キット内の抗アミロイドβプロテイン（1-40）マウスモノクローナル抗体（クローンNo.BA27）を使用した。Aβ42の検出には、キット内の抗アミロイドβ-プロテイン（1-42）マウスモノクローナル抗体（クローンNo.BC05）を使用した。最終的には、発色剤として、3,3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Dako, Glostrup, Denmark)を使用して可視化した。
(2)リン酸化タウ蛋白の検出方法：
　以下の一次抗体とABC（avidin-biotin-immunoperoxidase complex）法との組み合わせによって施行した。
　一次抗体としては、抗リン酸化タウ蛋白(phosphorylated tau protein; PHF-tau) マウスモノクローナル抗体(クローン：AT8、Innogenetics: 現在社名 富士レビオ(Fujirebio)株式会社、東京)を使用した。ABCキットは、Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA、米国)を使用した。
　最終的には、DABを発色剤として可視化した。封入工程は、HE染色と同様に封入剤にて組織切片を封入した。
　HE染色・Aβ40免疫染色・Aβ42免疫染色・AT8免疫染色の各染色標本を、封入剤乾燥後、画像イメージ解析ソフト (FLVFS-LS Ver. 1.12: オリンパス、東京) 搭載の 3CCD デジタルカメラシステム(FX380: オリンパス)装備の光学顕微鏡(BX41: オリンパス) にて検鏡し、当該装置にて写真撮影と共に画像解析を実施した。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの病態が神経病理学的にヒトアルツハイマー病と同一であることを証明するために、予備実験として、雄性マウス10匹を使用した。免疫組織化学的解析により、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいてはヒトアルツハイマー病の神経病理診断学的hallmarkであるAβ40とAβ42とがコア蛋白質であるアミロイド老人斑とリン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維が700日齢以上のマウスにおいて多数出現していたが、Age-matchさせた正常マウスにおいては出現は認められなかった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの老人斑に関しては、ルーチン染色であるHE染色のみで、ヒトアルツハイマー病の老人斑と同様にその構造を容易に同定することが可能であった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいて出現する老人斑と神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的hallmarkである老人斑や神経原線維変化と神経病理学的には、同一構造物であった(図2)。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける、免疫染色で同定されたAβ40及びAβ42がコア蛋白質であるアミロイド老人斑及びHE染色で同定された老人斑の好発部位は、海馬(Ammon角)、海馬台、大脳皮質(特に、entorhinal cortex(嗅内皮質))であった。リン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維変化の好発部位は、視床下部、扁桃核であった。この神経病理学的解析予備実験に基づいて、薬剤治療効果の評価方法として、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳割面と脳幹・小脳割面において、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的hallmarkである老人斑と神経原線維変化の好発部位の割面を中心に、組織化学的及び免疫組織化学的に定量的に解析した（図3）。
　薬剤のアルツハイマー病に対する治療効果判定は、マウスにおける、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的hallmarkである老人斑の出現数と神経原線維変化を有する神経細胞数の抑制を以下の方法に従って定量的に解析して判定した。
　老人斑に関しては、老人斑数と老人斑の大きさ(老人斑の成長度合い)との二つの要素を考慮して検索した。即ち、老人斑の直径が100 μm以上を大型老人斑、直径が50 μm以下を小型老人斑、老人斑の直径が50 μmと100 μmの中間であった老人斑を中型老人斑とに分類したうえで、それぞれの数を計測した(図4)。数の計測に際しては、double blindにて実施した。即ち、神経病理学的定量的解析では、標本に単なる個体識別番号しか記載せず、標本における細胞数を測定する際に、それがプラセボ又は化合物Aのいずれの投与群のものであったかを知ることができない状況にて実施した。
　神経原線維変化に関しては、神経原線維(Neurofibrillary Tangle)変化を有している神経細胞の個数のみをもって評価した。数の計測に際しては、老人斑数と同様にdouble blindにて実施した。
　老人斑の出現数と神経原線維変化を伴う神経細胞数の定量的数値は、平均値±標準偏差で表示した。当該研究に関しての統計解析はマッキントッシュソフトウエアのStatview（Ver.5.0, SAS Institute Inc., カリフォルニア、米国）を用いて実施した。有意差検定にはMann‐WhitneyのU検定を用い、危険率P＜0.05を持って統計的有意差があると判定した。
(b)結果
1．老人斑
1)老人斑の神経病理学的形態的特徴
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本を図5及び図6に示す。
　700日齢までと700日齢を超した正常マウスには出現しない老人斑が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの海馬において、HE染色で容易に同定できた。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑は、神経病理学的形態的特徴として、中心部がHE染色で濃く染色されるcoreと表現される部位が有り、その周辺がHE染色で淡く染色されるhalloを有する構造物からなるタイプの老人斑と、HE染色で淡く染色されるhaloのみからなる老人斑の二種類の老人斑が存在していた。ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑とHE染色上は同一であった。HE染色上、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑のうち、前者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のclassical type senile plaquesに相当し、後者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のdiffuse type senile plaquesに相当するものであった。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現するHE染色で同定できた老人斑は、抗アミロイドβプロテイン_Aβ40抗体（クローンNo.BA27）と抗アミロイドβプロテイン_Aβ42抗体（クローンNo.BC05）のいずれか、あるいは両方の抗体で同定できた。0.5%メチルセルロース投与コントロール群に出現した老人斑(図5)と、化合物A治療群に出現した老人斑(図6)とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現したAβ40・Aβ42免疫染色陽性老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現するAβ40・Aβ42免疫染色陽性老人斑と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
2)老人斑数の定量的解析結果
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の神経病理組織学的特徴が、ヒトアルツハイマー病の老人斑の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物A治療群の両者における老人斑の神経病理組織学的特徴が同一であったことから、老人斑に関しては、老人斑数とその直径の大きさ(成長度合い)の定量的解析結果をもって、化合物Aによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の好発部位を考慮して、HE染色・Aβ40免疫染色・Aβ42免疫染色の三連続染色に基づいて、乳頭体の冠状断割面(海馬・海馬台を含む)とentorhinal cortex(嗅内皮質)の大脳冠状断割面(海馬・海馬台・entorhinal cortex(嗅内皮質)を含む大脳皮質)において出現している老人斑を計測した。
以下に、個別のデータを記載する。 
化合物A(1): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑21、中型老人斑33、小型老人斑、113。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑16、中型老人斑78、小型老人斑、96。
化合物A(2): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑12、中型老人斑12、小型老人斑、38。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑10、中型老人斑24、小型老人斑、78。
化合物A(3): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑12、中型老人斑25、小型老人斑、106。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑11、中型老人斑31、小型老人斑、110。
化合物A(4): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑5、中型老人斑30、小型老人斑、130。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑2、中型老人斑14、小型老人斑、164。
コントロール(1): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑8、中型老人斑27、小型老人斑、42。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑13、中型老人斑36、小型老人斑、76。
コントロール(2): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑29、中型老人斑37、小型老人斑、108。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑21、中型老人斑45、小型老人斑、102。
コントロール(3): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑40、中型老人斑66、小型老人斑、139。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑42、中型老人斑65、小型老人斑、124。
コントロール(4): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑35、中型老人斑46、小型老人斑、63。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑27、中型老人斑32、小型老人斑、52。
　化合物A治療群の大脳１冠状断割面あたりの大型老人斑の数は、11.1 ± 5.9、コントロール群は26.9 ±12.3、中型老人斑の数は、30.9 ± 20.5、コントロール群は44.3 ±14.5、小型老人斑の数は、104.4 ± 36.8、コントロール群は88.3 ± 35.2であった。
　統計学的に解析した結果、大型老人斑の数と中型老人斑の数の比較では、化合物A治療群はコントロール群と比較して有意に老人斑の数は減少していた（p = 0.013 , p = 0.036, Mann‐WhitneyのU検定）。小型老人斑の数には有意差は認められなかった（p = 0.400, Mann‐WhitneyのU検定）(図7)。
2. 神経原線維変化
1)神経原線維変化の神経病理学的形態的特徴
 アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本を図8及び図9に示す。
　700日齢までと700日齢を超した正常マウスには出現しない神経原線維変化が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの視床下部と扁桃核において、神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白質を同定するAT8免疫染色にて容易に同定できた。0.5%メチルセルロース投与コントロール(対照)群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞(図8)と、化合物A投与治療群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞(図9)とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞は、ヒトアルツハイマー病で出現するAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化は、ルーチン染色のHE染色では同定困難であった。一方、ヒトアルツハイマー病で出現するAT8免疫染色陽性神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病に精通した神経病理学者においては、HE染色のみで、AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有した神経細胞の一部は同定可能の構造物である。この経験的事実に基づけば、HE染色上は、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化と、ヒトアルツハイマー病で出現するAT8免疫染色陽性神経原線維変化とは当該所見の点で同一でない点が認められた。しかしながら、ヒトアルツハイマー病で出現するAT8免疫染色陽性神経原線維変化もアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化も共に、神経原線維変化の検出感度は、AT8免疫染色の方が、HE染色よりも遙かに高いという事実に基づき、神経原線維変化を有する神経細胞に関しては、AT8免疫染色陽性神経原線維変化をもって評価した。
2)AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞数の定量的解析
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴は、ヒトアルツハイマー病のAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物A治療群の両者におけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴が同一であった。この結果に基づいて、AT8免疫染色陽性神経原線維変化に関しては、AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の定量的解析結果をもって、化合物Aによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の好発部位を考慮して、視床下部を含む大脳冠状断割面と扁桃核の最大径が出現する大脳冠状断割面において出現しているAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞を計測した。
以下に、個別のデータを記載する。 
化合物A(1): 視床下部冠状断割面: 149。扁桃核最大径冠状断割面: 103。
化合物A(2): 視床下部冠状断割面: 119。扁桃核最大径冠状断割面: 175。
化合物A(3): 視床下部冠状断割面: 26。扁桃核最大径冠状断割面: 13。
化合物A(4): 視床下部冠状断割面: 13。扁桃核最大径冠状断割面: 18。
コントロール(1): 視床下部冠状断割面: 259。扁桃核最大径冠状断割面: 237。
コントロール(2): 視床下部冠状断割面: 204。扁桃核最大径冠状断割面: 153。
コントロール(3): 視床下部冠状断割面: 283。扁桃核最大径冠状断割面: 198。
コントロール(4): 視床下部冠状断割面: 180。扁桃核最大径冠状断割面: 165。
　化合物A治療群の大脳１冠状断割面あたりのAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数は、77.0 ± 67.1であり、0.5%メチルセルロース投与コントロール群の大脳１冠状断割面あたりのAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数は、209.9 ± 46.0であった。
　統計学的に解析した結果、化合物A治療群はコントロール群に比べて、有意にAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数が減少していた（p= 0.016, Mann‐WhitneyのU検定）(図10)。
　以上のとおり、キサンチン酸化還元酵素の選択的な阻害剤である化合物Aはアルツハイマー病の原因遺伝子に基づくモデルマウスに対してその病理学的所見から、疾病の進行を著しく抑制することが示された。すなわち、キサンチン酸化還元酵素の選択的な阻害剤である化合物Aは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスの大型老人斑と中型老人斑の数を優位に抑制することがわかった。また、化合物Aは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスにおける神経原線維変化、すなわち、リン酸化されたtauタンパクの神経細胞内への蓄積を大幅に抑制することがわかった。

Claims (11)

  1. 次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び／又は治療のための医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１は炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、－ＯＲ４、－ＣＯ２Ｒ５、又は－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６を表し、ここで、Ｒ４は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、炭素数２～９のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０）、アラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２～５）若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６～１０で、アルキル部分の炭素数１～４）、若しくは炭素数６～１０のアリール基を表し、ｎは０～２の整数を表し、
    　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、又はＣＯ２Ｒ７を表し、ここでＲ７は上記のＲ５と同じものを表し、
    　Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ＣＯ２Ｒ８、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、（アルキル基の炭素数は１～８）を表し、ここでＲ８、Ｒ９、及びＲ１０は上記のＲ５と同じものを表し、ｍは上記ｎと同じものを表し、
    　ＸはＮＲ１１、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、Ｒ１１は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基を表し、そして、
    　Ｙ及びＺはＣＲ１２又は窒素原子を表し、ここで、Ｒ１２は上記のＲ３と同じものを表す。）
  2. Ｒ１がＯＲ４である、請求項１に記載の医薬。
  3. Ｒ４がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基又は炭素数６～１０のアリール基である、請求項２に記載の医薬。
  4. Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基である、請求項１又は２に記載の医薬。
  5. Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。
  6. Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. Ｘが酸素原子又は硫黄原子である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. Ｙ及びＺが共に窒素原子である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。
  9. Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｒ３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙ及びＺが共に窒素原子である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
  10. Ｒ１が炭素数１～５のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、Ｒ２がシアノ基であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙ及びＺが共に窒素原子である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬。
  11. 認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬。
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