CN107427517A - 用于痴呆症的预防及/或治疗的医药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药，所述医药作为有效成分含有具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的、式(I)所示的化合物。

Description

用于痴呆症的预防及/或治疗的医药
技术领域
本发明涉及一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药。
背景技术
近年来，随着老年人口占社会人口比例的增加，老年人痴呆症正变成社会问题。痴呆症大致分为阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体型痴呆症，尤其现在面临的一个问题是多数患者为难以治愈的阿尔茨海默型痴呆症。
一般认为脑中神经元纤维缠结和老年斑的增加，是引起阿尔茨海默型痴呆症的原因(Jack CR et al.(2010)Progress of Alzheimer disease.Lancet neurol.9.119，2010)。
脑中的大脑边缘系统对记忆起重要作用，特别是海马和乳头体是掌管记忆的重要器官。
目前为止，多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等乙酰胆碱酯酶抑制剂、及作为NMDA受体拮抗剂的二甲金刚胺已在临床应用，用于改善阿尔茨海默型痴呆症的症状，但是尚未取得良好的治疗效果。
除此之外，作为阿尔茨海默型痴呆症的临床试验，进行了淀粉样蛋白疫苗AN1792(Elan制药)、HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀(辉瑞制药)及辛伐他汀(默克)、抗组胺剂Dimebon(Dimebon，辉瑞制药)、作为NSAIDs的Tarenflurbil(Tarenflurbil，敏锐德)、作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的Phenserine(Phenserine，Axonyx公司)、作为PPARγ激动剂的罗格列酮(rosiglitazone，葛兰素史克公司)、作为β-淀粉样蛋白聚合抑制剂的高牛磺酸(Tramiprosate，Neurochem公司)、作为5-羟色胺1A受体激动剂的扎利罗登(Xaliproden，赛诺菲)、作为针对β-淀粉样蛋白N末端的抗体的Bapineuzumab(Bapineuzumab，辉瑞制药)、以β-淀粉样蛋白中间部分为表位的单克隆抗体的Solanezumab(Solanezumab，礼来)、作为与β-淀粉样蛋白生成相关的γ-分泌酶抑制剂的Semagacestat(Semagacestat，礼来)等的临床试验，均由于存在有效性或副作用的问题，而无法显示对阿尔茨海默型痴呆症的有用性。
目前，虽然进行着与β-淀粉样蛋白生成相关的β-分泌酶抑制剂的AZD3293(阿斯利康、礼来)、作为5-羟色胺5-HT6受体拮抗剂的LuAE58054(伦贝克、大冢制药)、作为β-淀粉样蛋白的缩氨酸疫苗的LuAF20513(伦贝克、大冢制药)的开发，但是大部分的阿尔茨海默症治疗药的临床开发都失败了，所以完全无法保证成功。
一方面，别嘌呤醇(Journal of the American Chemical Society(1956)，78，784～90.，Journal of the Chemical Society(1958)，2973-81.)、别嘌呤二醇(Bulletin desTravaux de la Societe de Pharmacie de Bordeaux(1928)，66，8-12.、Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44，2155-8.)、非布索坦(日本特许第2725886号、日本特许第2706037号、日本特许第3202607号)、托匹司他(TOPIROXOSTAT)(日本特许第3600832号、日本特许第3779725号、日本特开第2005-041802号公报)等黄嘌呤氧化酶抑制剂为一般情况下在高尿酸血症治疗中起作用的药剂。这些物质均为制作黄嘌呤衍生物的过程中获得的化合物。
关于黄嘌呤氧化酶抑制剂与痴呆症之间的关系，见于日本特表第2007-533751号公报和日本特开第2003-201255号公报，但未见于在先技术。
日本特表第2007-533751号公报中，权利要求25中提及了通过活性酶生成酶抑制剂而对阿尔茨海默病患者采取的治疗措施，作为活性酶生成酶抑制剂，列举了黄嘌呤氧化酶抑制剂。然而具体公开的仅仅是别嘌呤醇及硝基化别嘌呤醇对来自nNOS缺损的大鼠的分离心肌细胞的作为收缩指标的肌节长度及心脏收缩期钙瞬变的效果(日本特表2007-533751号公报，图1)。并且，由于与心力衰竭(权利要求6)、稳定型心绞痛(权利要求8)、缺血再灌注损伤(权利要求10)、镰状细胞病(权利要求12)、心力衰竭、骨骼肌无力及呼吸不全(权利要求17)、动脉粥样硬化(权利要求20)、帕金森病(权利要求22)、与糖尿病相关的下肢疼痛(权利要求27)、ALS(权利要求29)、哮喘(权利要求31)一起记载了阿尔茨海默病的治疗用途，可以说作为活性酶生成酶抑制剂的万能功效之一，也对阿尔茨海默病有效。作为日本特表第2007-533751号公报中关于阿尔茨海默病的记载，操作例XI中记载了“阿尔茨海默病的65岁患者，以300mg/日的量开始服用硝基化别嘌呤醇(16)。他的记忆及认知功能在3个月后稳定”，但没有记载具体的给药次数或具体的认知功能改善指标。并且，上述效果是现在时态的所谓的预言性的记载，不但没有提及作用机制，就连硝基化别嘌呤醇具有黄嘌呤氧化酶抑制活性一事也未确认，因此不能够详细说明活性酶生成酶抑制剂的功效。
日本特开第2003-201255号公报中，使蜕皮激素受体EcR和用于提高其感受性的类视黄醇X受体这两者在F11细胞株中稳定地过度表达，再通过添加蜕皮激素，准备通过表达早老素2的N141I突变体的质粒而转化的神经细胞，研究了由于添加蜕皮激素而导致的神经细胞死亡，其中，F11细胞株是大鼠原代培养神经细胞和小鼠神经神经母细胞瘤的融合细胞，早老素2是γ-分泌酶的催化亚基，早老素2的N141I突变体是家族性阿尔茨海默病的原因。其结果是，由于：(1)同时添加100μM的作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的别嘌呤二醇和100μM的作为半胱天冬酶抑制剂的乙酰-L-门冬氨酰-L-谷氨酰-L-异戊氨酰-L-门冬-1-醛(アセチル－L－アスパルチル－L－グルタミル－L－バリル－L－アスパルト－1－アール)、(2)同时添加100nM的作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的(-)-4-羟基-8-(3-甲氧基-4-苯基亚硫酰基苯基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪钠盐和100μM的作为半胱天冬酶抑制剂的乙酰-L-门冬氨酰-L-谷氨酰-L-异戊氨酰-L-门冬-1-醛(アセチル－L－アスパルチル－L－グルタミル－L－バリル－L－アスパルト－1－アール)、(3)同时添加100μM的作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的别嘌呤二醇和300μM的作为NADPH氧化酶抑制剂的夹竹桃麻素(APOCYNINE)，神经细胞死亡受到抑制，因此提议了一种特征是作为有效成分含有黄嘌呤氧化酶抑制剂、NADPH氧化酶抑制剂及/或半胱天冬酶抑制剂的阿尔茨海默病预防及治疗剂。
然而，在日本特开第2003-201255号公报中，仅有黄嘌呤氧化酶抑制剂时，完全观察不到神经细胞死亡的抑制，因此不能说是黄嘌呤氧化酶抑制剂单独的效果。另外，据日本特开第2003-201255号公报的记载，由于不过是细胞层面的研究结果，因此在动物个体中对于能否防止甚至改善神经细胞的变性或减少是完全不清楚的。另外，据日本特开第2003-201255号公报的记载，由于防止与大脑认知功能相关的部位的变性、或者防止现实认知功能的下降一事无法确认，所以黄嘌呤氧化酶抑制剂能否预防及/或治疗痴呆症完全不清楚的。
另外，提及关黄嘌呤氧化酶抑制剂与痴呆症关系的在先技术不为人知。所以，记载了黄嘌呤氧化酶抑制剂在痴呆症的认知功能的预防及/或治疗中可以单剂使用的在先技术也不为人知。
另外，国际公开WO2003/42185及国际公开WO2005/121153中公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物，这些化合物对高尿酸血症及痛风的预防或治疗很有用。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表第2007-533751号公报；
专利文献2：日本特开第2003-201255号公报；
专利文献3：国际公开WO2003/42185；
专利文献4：国际公开WO2005/121153；
专利文献5：日本特许第3600832号；
专利文献6：日本特许第2725886号；
专利文献7：日本特许第2706037号；
专利文献8：日本特许第3202607号；
专利文献9：日本特许第3779725号；
专利文献10：日本特开第2005-041802号公报。
非专利文献
非专利文献1：Jack CR et al.(2010)Progress of Alzheimer disease.Lancetneurol.9.119，2010；
非专利文献2：Journal of the American Chemical Society(1956)，78，784～90；
非专利文献3：Journal of the Chemical Society(1958)，2973-81；
非专利文献4：Bulletin des Travaux de la Societe de Pharmacie deBordeaux(1928)，66，8-12；
非专利文献5：Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44，2155-8。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药。
用于解决技术问题的手段
作为阿尔茨海默病的病因、病理，以下两种病理所见最受重视：即以β-淀粉样蛋白(Aβ)为核心蛋白质的淀粉样老年斑在脑内过度蓄积的病理所见，以及以微管结合蛋白质之一的tau蛋白质(tau protein)为核心蛋白质的神经元纤维多数出现的病理所见。基于该病理学所见，基因工程学上开发了高表达以下两种人类基因的双转基因小鼠：具有编码人类阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白(Aβ)前体蛋白质的695氨基酸的基因的瑞典型突变的基因；以及人类tau蛋白质基因的第301号的脯氨酸突变为亮氨酸(P301L)的突变基因。该阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中，确认了正常小鼠中绝不会出现的人类老年斑和人类神经元纤维缠结的组织病理学影像。
本发明者为了解决上述课题，使用此阿尔茨海默病模型双转基因小鼠，在阿尔茨海默病模型小鼠出生后经过1年后的1年期间内，给药下述通式(I)所示化合物，并进行组织学研究，所述化合物是一般认为对高尿酸血症的治疗起作用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，令人震惊的是发现了：此化合物在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中，可以抑制老年斑和神经元纤维缠结这两者的出现。基于此见解，本发明者确认上述化合物作为预防及/或治疗痴呆症医药的有效成分是有用的，从而完成了本发明。
本发明包括以下发明。
[A1]一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药，所述医药作为有效成分含有以下通式(A)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物。
[化1]
(式中，R1表示碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、OR4、CO2R5、S(O)nR6、或氢原子，其中，R4表示氢原子、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、碳数2～9的烷羰基、芳基羰基(芳基部分的碳数为6～10)、芳烷羰基(芳基部分的碳数为6～10、烷羰基部分的碳数为2～5)或碳数6～10的芳基，R5及R6表示氢原子或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、或碳数6～10的芳基，n表示0～2的整数，
R2表示被氢原子、卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、或CO2R7，其中R7表示与上述R5相同的物质，X表示碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子，
Z1表示碳原子或氮原子，
Z2及Z3分别独立地表示碳原子、氮原子、或硫原子，
L1和L2分别独立地表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2-8的烯基、碳数1～8的烷氧基、碳数6～10的芳基、或碳数4～9的杂芳基，或者L1与L2键结，并可与其键结的5元环一起形成二环杂芳基环，另外该二环杂芳基环可被卤素原子、羟基、氨基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基或烷基氨基羰基(烷基的碳数1～8)取代，其中R8、R9、及R10表示与上述R5相同的物质，m表示与上述n相同的数。)
[A2]上述[1]所述的医药，其中，Z1为氮原子或碳原子，且R1为OR4(R4为作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的基团或原子的碳数1～8的烷基、或碳数6～10的芳基)或氢原子。
[A3]上述[A2]所述的医药，其中，R4为碳数1～8的烷基或苯基。
[A4]上述[A1]～[A3]任一所述的医药，其中，R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基。
[A5]上述[A4]所述的医药，R2为氰基。
[A6]上述[A1]～[A5]任一所述的医药，Z2为碳原子、Z3为碳原子或氮原子。
[A7]上述[A1]～[A6]任一所述的医药，L1为碳数1～8的烷基或碳数4～9的杂芳基，L2为氢原子或碳数1～8的烷基。
[A8]上述[A1]～[A7]任一所述的医药，L1为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、或5-嘧啶基，且L2为氢原子、甲基、乙基、或丙基，或者L1与L2键结，并可与其键结的5元环一起形成选自噻唑并[5，4-d]嘧啶、恶唑并[5，4-d]嘧啶、7H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、9H-嘌呤、噻唑并[4，5-d]哒嗪、恶唑并[4，5-d]哒嗪、7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪、噻唑并[5，4-c]哒嗪、恶唑并[5，4-c]哒嗪、7H-咪唑并[4，5-c]哒嗪、噻唑并[4，5-d]三嗪、恶唑并[4，5-d]三嗪、或7H-咪唑并[4，5-d]三嗪的二环杂芳基环，另外该二环杂芳基环可被羟基、或作为取代基可具有羟基的碳数1～8的烷基取代，。
[A9]上述[A1]～[A8]任一所述的医药，X为硫原子或氮原子。
[A10]上述[A1]～[A9]任一所述的医药，X为氮原子，Z2为碳原子，L1为4-吡啶基，Z3为氮原子，L2为氢原子。
[A11]上述[A1]～[A10]任一所述的医药，X为硫原子，Z2和Z3均为碳原子，并可与L1和L2一起形成选自噻唑并[5，4-d]嘧啶、恶唑并[5，4-d]嘧啶、7H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、或9H-嘌呤的二环杂芳基环，进一步该二环杂芳基环可被羟基取代。
[A12]上述[A1]～[A11]任一所述的通式(A)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于制造上述[A1]～[A11]任一所述的医药的使用。
[A13]上述[A1]～[A11]任一所述的通式(A)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于痴呆症的预防及/或治疗的使用。
[A14]一种预防及/或治疗人类的痴呆症的方法，所述方法包括将预防及/或治疗有效量的上述[A1]～[A11]任一所述的通式(A)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物给药于人类的步骤。
[A15]上述[A1]～[A11]任一所述的通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于制造抑制大型老年斑或中型老年斑的数量或具有神经元纤维缠结的神经细胞数量的增加、及/或用于减少该数量的医药中的使用。
[A16]上述[A1]～[A15]任一所述的医药、使用、或方法，其中，痴呆症为阿尔茨海默型痴呆症。
[B1]一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药，所述医药作为有效成分含有以下通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物。
[化2]
(式中，R1表示碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、-OR4、-CO2R5、或-S(O)nR6，其中，R4表示氢原子、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、碳数2～9的烷羰基、芳基羰基(芳基部分的碳数为6～10)、芳烷羰基(芳基部分的碳数为6～10、烷羰基部分的碳数为2～5)或碳数6～10的芳基，R5及R6分别独立地表示氢原子或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、或碳数6～10的芳基，n表示0～2的整数，
R2表示被氢原子、卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、或CO2R7，其中R7表示与上述R5相同的物质，
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基或烷基氨基羰基(烷基的碳数1～8)，其中R8、R9、及R10表示与上述R5相同的物质，m表示与上述n相同的数，
X表示NR11、氧原子、或硫原子，其中，R11表示氢原子或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基，并且，
Y和Z表示CR12或氮原子，其中，R12表示与上述R3相同的物质。)
[B2]上述[B1]所述的医药，其中，R1为OR4。
[B3]上述[B2]所述的医药，其中，R4为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的取代基的碳数1～8的烷基或碳数6～10的芳基。
[B4]上述[B1]或[B2]所述的医药，其中，R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的取代基的碳数1～5的烷氧基或苯氧基。
[B5]上述[B1]～[B4]任一所述的医药，其中，R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基。
[B6]上述[B1]～[B5]任一所述的医药，其中，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基。
[B7]上述[B1]～[B6]任一所述的医药，其中，X为氧原子或硫原子。
[B8]上述[B1]～[B7]任一所述的医药，其中，Y和Z均为氮原子。
[B9]上述[B1]～[B8]任一所述的医药，其中，R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的取代基的碳数1～5的烷氧基或苯氧基，R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基，X为氧原子或硫原子，Y和Z均为氮原子。
[B10]上述[B1]-[B9]任一所述的医药，其中，R1为碳数1～5的烷氧基或苯氧基，R2为氰基，R3为羟基，X为氧原子或硫原子，Y和Z均为氮原子。
[B11]下述(1)～(30)中的任一医药。
(1)5-(7-羟基恶唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-苯甲腈
[化3]
(2)5-(7-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2-苯氧-苯甲腈
[化4]
(3)2-[4-(2-氟苯氧)-3-硝基-苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇
[化5]
(4)1，2-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
(5)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
(6)2-[4-(4-氟苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(7)2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
(8)2-[3-氰基-4-(3-吡氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(9)8-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-9H-嘌呤
(10)2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(11)2-[3-氰基-4-(3-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(12)2-[3-氰基-4-(4-氟苯基硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(13)2-[3-氰基-4-(2-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(14)2-[4-(4-氯苯基氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(15)2-[3-氰基-4-(2-氟苯基硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(16)2-(3-氰基-4-苯硫苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
(17)2-(4-烯丙氧基-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
(18)2-(3-氰基-4-吗啉-4‐二苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
(19)2-[3-氰基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(20)2-[4-(3-氯苯基氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(21)2-[3-氰基-4-(硫吗啉-4-基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(22)2-[4-(2-氯苯基氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(23)2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]恶唑并[5，4-d]嘧啶
(24)2-[3-氰基-4-(3-氟苯基硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(25)2-[4-(2-氨苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(26)2-[3-氰基-4-(3-吡氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶盐酸盐
(27)2-[3-氰基-4-(4-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(28)2-[3-氰基-4-(2-羟基羰基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
(29)2-[3-氰基-4-(2-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
(30)2-[3-氰基-4-(4-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
[B12]上述[B1]～[B11]任一所述的通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于制造上述[B1]～[B11]任一所述的医药的使用。
[B13]上述[B1]～[B11]任一所述的通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于痴呆症的预防及/或治疗的使用。
[B14]预防及/或治疗人类痴呆症的方法，所述方法包括将预防及/或治疗有效量的上述[B1]～[B11]任一所述的通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物给药于人类的步骤。
[B15]上述[B1]～[B11]任一所述的通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物的、用于制造抑制大型老年斑或中型老年斑的数量或具有神经元纤维缠结的神经细胞数量的增加、及/或减少该数量的医药中的使用。
[B16]上述[B1]～[B15]任一所述的医药、使用、或方法，痴呆症为阿尔茨海默型痴呆症。
发明的效果
由于本发明医药可显著抑制老年斑和神经元纤维缠结这两者的出现，因此作为预防及/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的医药是有用的。
附图说明
图1是示出对阿尔茨海默(Alzheimer)病模型小鼠的药剂给药协议的示意图。考虑了以阿尔茨海默病发病、且临床确诊诊断为阿尔茨海默病而开始治疗药的给药的实际的人的临床试验方法，设计出阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的给药方法。即，进行跟踪观察直至出生后1年龄时，自阿尔茨海默病在病理组织学上发病后的出生后1年龄开始，化合物A治疗组中用胃管每日口服给药化合物A 5mg/kg。0.5％甲基纤维素对照组中用胃管仅每日口服给予0.5％甲基纤维素，按照小鼠体重每1kg10mL(10mL/kg)的量每日口服给药。约给药1年后的出生后730-745日龄时对小鼠进行安乐死，进行脏器组织的采样(Sampling)。
图2是示出阿尔茨海默(Alzheimer)病的中枢神经系统的组织病理学影像的图。左图示出人类阿尔茨海默病，右图示出阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的病理。在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中也确认到如下神经细胞，所述神经细胞引起作为人类阿尔茨海默病的神经病理组织学标志(hallmark)的老年斑(Senile Plaque)和神经元纤维(Neurofibrillary Tangle)缠结，并且具有神经病理学上完全相同的结构物的老年斑和神经元纤维缠结(右图)。老年斑(Senile Plaque)通过抗β-淀粉样蛋白(1～40)小鼠单克隆抗体(克隆No.BA27)和抗β-淀粉样蛋白(1～42)小鼠单克隆抗体(克隆No.BC05)检测。神经元纤维缠结通过抗磷酸化tau蛋白质(phosphorylated tau protein；PHF-tau)小鼠单克隆抗体(克隆：AT8)检测。
图3是示出药剂治疗效果的评价方法的概要(スキーム)的图。阿尔茨海默性病模型双转基因小鼠的大脑切面中，关于老年斑(Senile Plaque)的个数，除了HE染色之外，也通过Aβ40和Aβ42的β-淀粉样蛋白的免疫组织化学染色来评价。关于引起神经元纤维(Neurofibrillary Tangle)缠结的神经细胞的个数，通过AT8(磷酸化tau蛋白质)的免疫组织化学染色来评价。
图4是示出老年斑(Senile Plaque)大小的评价方法的图。人类阿尔茨海默病中，老年斑(Senile Plaque)伴随着阿尔茨海默病的进展而出现很多，各老年斑伴随着阿尔茨海默病的进展而生长，因此考虑到老年斑数量和老年斑的大小(老年斑的生长程度)这两个因素进行检索。关于老年斑大小的评价方法中，将老年斑的直径在100μm以上的分类为大型老年斑(大型老年斑)、将直径在50μm以下的分类为小型老年斑(小型老年斑)、将老年斑的直径在50μm和100μm之间的分类为中型老年斑(中型老年斑)，之后计量各自数量。
图5是示出0.5％甲基纤维素(安慰剂)给药对照组的海马中的HE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色的结果的图。用箭头示出老年斑的位置。可以确认多数的大型化老年斑。
图6是示出化合物A治疗组的海马中的HE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色的结果的图。箭头表示老年斑的位置。相较0.5％甲基纤维素(安慰剂)给药对照组，化合物A治疗组中的大型老年斑明显较少。
图7是示出基于化合物A给药组和对照(Control)组中的老年斑(Senile Plaque)大小的老年斑数量的图。对老年斑的大小进行分类，老年斑的直径在100μm以上的为大型老年斑(大老年斑，大SP)，直径在50μm以下的为小型老年斑(小老年斑，小SP)，老年斑的直径在50μm和100μm中间的为中型老年斑(中老年斑，中SP)。图中，“化合物A大老年斑”表示化合物A给药组的大型老年斑数量，“对照大老年斑”表示安慰剂给药组的大型老年斑数量，“化合物A中老年斑”表示化合物A给药组的中型老年斑数量、“对照中老年斑”表示安慰剂给药组的中型老年斑数量，“化合物A小老年斑”表示化合物A给药组的小型老年斑数量，“对照小老年斑”表示安慰剂给药组的小型老年斑数量。可知，化合物A给药组中特别是大型中型各老年斑的形成被显著抑制(*p<0.05)，通过化合物A给药，老年斑的生长(＝大型化)被显著抑制。
图8是示出确定对照组的作为扁桃体和下丘脑中的神经元纤维缠结的核心蛋白质的磷酸化tau蛋白质的AT8免疫染色的结果的图。左：扁桃体和下丘脑的弱放大图像。右：扁桃体和下丘脑的各部位的强放大图像。扁桃体和下丘脑中确认到很多具有AT8免疫染色强阳性神经元纤维缠结的神经细胞。
图9是示出化合物A给药组的扁桃体和下丘脑中的AT8免疫染色的结果的图。左：扁桃体和下丘脑的弱放大图像。右：扁桃体和下丘脑的各部位的强放大图像。扁桃体和下丘脑中确认到具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞，但是与对照组相较，化合物A给药组的AT8免疫染色阳性细胞数较少。
图10是示出化合物A给药组和对照组(对照组)中具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数(Tangle数)的比较的图。化合物A给药组的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数(Tangle数)为对照组的36％。化合物A治疗组中具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数显著减少(*p<0.05)。显示了通过化合物A给药，阿尔茨海默病的神经病理学组织所见的显著特征(标志)之一的神经元纤维缠结被显著抑制。
具体实施方式
本说明书中，包括烷基或烷基部分的取代基(芳烷基等)的烷基部分可为直链状、支链状、环状、或其组合。
本说明书中，作为L1和L2分别所示的烷基、R1所示的烷基、R1所示的被1～3个卤素原子取代的烷基、R4所示的烷基、R4所示的烷羰基的烷基部分、R5或R6所示的烷基、R2所示的烷基、R2所示的被1～3个卤素原子取代的烷基、R3所示的烷基、R3所示的烷基氨基羰基的烷基部分、及R11所示的烷基，可以使用碳数1～8的烷基。作为碳数1～8的烷基或烷基部分，例如除了甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲丁基、1-甲丁基、新戊基、1，2-二甲丙基、1-乙丙基、正已基、4-甲戊基、3-甲戊基、正庚基、正辛基等之外，还可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基的环烷基、或者环丙甲基、环丙丁基等，但并不以此为限。
本说明书中，作为L1和L2分别所示的烯基，可以使用碳数2-8的烯基。烯基可包括1个或2个以上的双键，若产生几何异构则可为任意异构体。作为烯基，例如可以是乙烯基、丙-1-烯-1-基、烯丙基、异丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-2-烯-1-基、己-3-烯-1-基、己-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、2-环丙烯-1-基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、或1-环戊烯-1-基等，但并不以此为限。
本说明书中，作为L1和L2分别所示的烷氧基，可以使用碳数1～8的烷氧基。作为烷氧基，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲丁氧基、1-甲丁氧基、新戊氧基、1，2-二甲丙氧基、1-乙丙氧基、正己氧基、4-甲戊氧基、3-甲戊氧基、2-甲戊氧基、1-甲戊氧基、3，3-二甲丁氧基、2，2-二甲丁氧基、1，1-二甲丁氧基、1，2-二甲丁氧基、1，3-二甲丁氧基、2，3-二甲丁氧基、2-乙丁氧基、1-乙丁氧基、1-乙-1-甲丙氧基、正庚氧基、或正辛氧基等，但并不以此为限。
本说明书中，作为R4所示的芳烷基的烷基部分、R4所示的芳烷羰基的烷基部分、R5或R6所示的芳烷基的烷基部分，可以使用碳数1～4的烷基。作为碳数1～4的烷基或烷基部分，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基等，但并不以此为限。
本说明书中，作为“卤素原子”，可以使用氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。若卤素原子有2个以上，则可为2种以上的卤素原子的组合。
作为R1或R2所示的被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基，例如可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等，但并不以此为限。
本说明书中，在如R4所示的烷基那样，对某个官能团可具有特定取代基的情况下，意味着其官能团未取代，或者化学可能的位置上具有1个或2个以上的特定取代基。官能团中存在的取代基的个数及取代位置无特别限制，在存在2个以上的取代基的情况下，它们可相同也可不同。
本说明书中，包括芳烷基、或芳烷基部分的芳烷羰基的芳烷基部分意味着被1个或2个以上的芳基取代的碳数1～4的烷基，优选为被1个芳基取代的碳数1～4的烷基。
本说明书中，作为包括芳基、或芳基部分的芳烷基、芳基羰基、或构成芳烷羰基的芳基部分，可以使用碳数6～10的单环或二环芳香族烃。作为芳基或芳基部分，例如可以是苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、苊基等。
作为芳烷基，例如可以是苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、蒽甲基、菲甲基、苊甲基、二苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-苯丙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、4-苯丁基、4-(1-萘基)丁基、或4-(2-萘基)丁基等，但并不以此为限。
本说明书中，芳基或芳基部分可具有取代基。在芳基具有取代基的情况下，作为取代基，例如可以是卤素原子、氧代基、硫基、硝基、亚硝基、氰基、异氰基、氰氧基、氰硫基、异氰氧基、异氰硫基、羟基、硫基、羧基、硫羰基、草酰基、中草酰基、硫代羧基、二硫代羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺基、亚磺基氨酰基、亚磺基、氨磺酰基、膦羧基、羟基膦酰基、烃基、杂环基、烃-氧基、杂环-氧基、烃-硫基、杂环-硫基、酰基、氨基、肼基、亚联氨基、二氮烯基、脲基、硫脲基、胍基、羧甲基亚氨基(脒基)、叠氮基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、氨基氧基、重氮基、脲亚氨基、异戊烯酰基、脲羰基、乙内酰脲基、膦基、氧膦基、二氧膦基、硼基、甲硅烷基、甲锡烷基、硒基(セラニル基)、氧化物基等，但并不以此为限。
本说明书中，作为L1和L2分别所示的碳数4～9的杂芳基，可以使用作为环构成原子含有至少1个选自氧原子、硫原子、及氮原子等构成的组的杂原子的单环或稠环式杂芳基。在包括2个以上的环构成杂原子的情况下，它们可相同也可不同。
作为单环杂芳基，例如可以是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、(1，2，3-恶二唑基)-4-基、(1，2，3-恶二唑基)-5-基、(1，2，4-恶二唑基)-3-基、(1，2，4-恶二唑基)-5-基、(1，2，5-恶二唑基)-3-基、(1，2，5-恶二唑基)-4-基、(1，3，4-恶二唑基)-2-基、(1，3，4-恶二唑基)-5-基、呋喃唑基、(1，2，3-噻二唑基)-4-基、(1，2，3-噻二唑基)-5-基、(1，2，4-噻二唑基)-3-基、(1，2，4-噻二唑基)-5-基、(1，2，5-噻二唑基)-3-基、(1，2，5-噻二唑基)-4-基、(1，3，4-噻二唑基)-2-基、(1，3，4-噻二唑基)-5-基、(1H-1，2，3-三唑基)-1-基、(1H-1，2，3-三唑基)-4-基、(1H-1，2，3-三唑基)-5-基、(2H-1，2，3-三唑基)-2-基、(2H-1，2，3-三唑基)-4-基、(1H-1，2，4-三唑基)-1-基、(1H-1，2，4-三唑基)-3-基、(1H-1，2，4-三唑基)-5-基、(4H-1，2，4-三唑基)-3-基、(4H-1，2，4-三唑基)-4-基、(1H-四唑基)-1-基、(1H-四唑基)-5-基、(2H-四唑基)-2-基、(2H-四唑基)-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、(1，2，3-三嗪基)-4-基、(1，2，3-三嗪基)-5-基、(1，2，4-三嗪基)-3-基、(1，2，4-三嗪基)-5-基、(1，2，4-三嗪基)-6-基、(1，3，5-三嗪基)-2-基、1-氮杂基(アゼピニル基)、1-氮杂基、2-氮杂基、3-氮杂基、4-氮杂基、(1，4-恶二嗪基)-2-基、(1，4-恶二嗪基)-3-基、(1，4-恶二嗪基)-5-基、(1，4-恶二嗪基)-6-基、(1，4-恶二嗪基)-7-基、(1，4-硫氮杂卓基)-2-基、(1，4-硫氮杂卓基)-3-基、(1，4-硫氮杂卓基)-5-基、(1，4-硫氮杂卓基)-6-基、或(1，4-硫氮杂卓基)-7-基等的5至7元单环杂芳基，但并不以此为限。
作为稠环式杂芳基，例如可以是出2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并〔b〕噻吩基、3-苯并〔b〕噻吩基、4-苯并〔b〕噻吩基、5-苯并〔b〕噻吩基、6-苯并〔b〕噻吩基、7-苯并〔b〕噻吩基、1-苯并〔c〕噻吩基、4-苯并〔c〕噻吩基、5-苯并〔c〕噻吩基、1-吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、(2H-异吲哚基)-1-基、(2H-异吲哚基)-2-基、(2H-异吲哚基)-4-基、(2H-异吲哚基)-5-基、(1H-吲唑基)-1-基、(1H-吲唑基)-3-基、(1H-吲唑基)-4-基、(1H-吲唑基)-5-基、(1H-吲唑基)-6-基、(1H-吲唑基)-7-基、(2H-吲唑基)-1-基、(2H-吲唑基)-2-基、(2H-吲唑基)-4-基、(2H-吲唑基)-5-基、2-苯并恶唑基、2-苯并恶唑基、4-苯并恶唑基、5-苯并恶唑基、6-苯并恶唑基、7-苯并恶唑基、(1，2-苯并异恶唑基)-3-基、(1，2-苯并异恶唑基)-4-基、(1，2-苯并异恶唑基)-5-基、(1，2-苯并异恶唑基)-6-基、(1，2-苯并异恶唑基)-7-基、(2，1-苯并异恶唑基)-3-基、(2，1-苯并异恶唑基)-4-基、(2，1-苯并异恶唑基)-5-基、(2，1-苯并异恶唑基)-6-基、(2，1-苯并异恶唑基)-7-基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、(1，2-苯并异噻唑基)-3-基、(1，2-苯异噻唑基)-4-基、(1，2-苯异噻唑基)-5-基、(1，2-苯异噻唑基)-6-基、(1，2-苯异噻唑基)-7-基、(2，1-苯异噻唑基)-3-基、(2，1-苯异噻唑基)-4-基、(2，1-苯异噻唑基)-5-基、(2，1-苯异噻唑基)-6-基、(2，1-苯异噻唑基)-7-基、(1，2，3-苯并恶二唑基)-4-基、(1，2，3-苯并恶二唑基)-5-基、(1，2，3-苯并恶二唑基)-6-基、(1，2，3-苯并恶二唑基)-7-基、(2，1，3-苯并恶二唑基)-4-基、(2，1，3-苯并恶二唑基)-5-基、(1，2，3-苯并噻二唑基)-4-基、(1，2，3-苯并噻二唑基)-5-基、(1，2，3-苯并噻二唑基)-6-基、(1，2，3-苯并噻二唑基)-7-基、(2，1，3-苯噻二唑基)-4-基、(2，1，3-苯并噻二唑基)-5-基、(1H-苯并三唑基)-1-基、(1H-苯并三唑基)-4-基、(1H-苯并三唑基)-5-基、(1H-苯并三唑基)-6-基、(1H-苯并三唑基)-7-基、(2H-苯并三唑基)-2-基、(2H-苯并三唑基)-4-基、(2H-苯并三唑基)-5-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基、1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基、9-咔唑基、2-(α-咔啉)基、3-(α-咔啉)基、4-(α-咔啉)基、5-(α-咔啉)基、6-(α-咔啉)基、7-(α-咔啉)基、8-(α-咔啉)基、9-(α-咔啉)基、1-(β-咔啉)基、3-(β-咔啉)基、4-(β-咔啉)基、5-(β-咔啉)基、6-(β-咔啉)基、7-(β-咔啉)基、8-(β-咔啉)基、9-(β-咔啉)基、1-(γ-咔啉)基、2-(γ-咔啉)基、4-(γ-咔啉)基、5-(γ-咔啉)基、6-(γ-咔啉)基、7-(γ-咔啉)基、8-(γ-咔啉)基、9-(γ-咔啉)基、1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基、1-吩恶嗪基、2-吩恶嗪基、3-吩恶嗪基、4-吩恶嗪基、10-吩恶嗪基、1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基、10-吩噻嗪基、1-吩嗪基、2-吩嗪基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、6-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基、10-菲啶基、2-菲罗啉基、3-菲罗啉基、4-菲罗啉基、5-菲罗啉基、6-菲罗啉基、7-菲罗啉基、8-菲罗啉基、9-菲罗啉基、10-菲罗啉基、1-噻蒽基、2-噻蒽基、1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基、8-吲哚嗪基、1-吩恶嗪基、2-吩恶嗪基、3-吩恶嗪基、4-吩恶嗪基、噻吩并〔2，3-b〕呋喃基、吡咯并〔1，2-b〕哒嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔11，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕哒嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基、或1，2，4-三唑并〔4，3-a〕哒嗪基等的8至14元稠环式杂芳基，但并不以此为限。
在上述通式(A)中，在Z1为碳原子的情况下，优选R1为OR4，此时，更优选地，R4为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～8的烷基，或者地R4为碳数6～10的芳基。另外，更优选地，R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～5的烷氧基，或者R1为苯氧基。优选地，在L1与L2相互键结形成二环杂芳基环的情况下，R1为甲氧基或苯氧基。优选地，在L1与L2不键结的情况下，R1为碳数1～5的烷氧基，特别优选地R1为异丁氧基。
在上述通式(A)中，优选地，R2为卤素原子、硝基、氰基、或CO2R7，更优选地，R2为卤素原子、硝基、氰基、或羧基。特别优选地，R2为氰基。
在上述通式(A)中，优选地，Z2为碳原子，此时优选地，L1为碳数1～8的烷基或碳数4～9的杂芳基，更优选地，L1为甲基或4-吡啶基。
另外，在上述通式(A)中，优选地，X为硫原子或氮原子。优选地，在X为硫原子的情况下，Z3为碳原子，且L2为羧基，优选地，在X为氮原子的情况下，Z3为-NH-。
另外，在上述通式(A)中，优选地，在Z2及Z3为碳原子的情况下，则L1与L2相互键结，并可与其键结的5元环一起形成二环杂芳基环。优选地，L1与L2相互键结形成的环(其键结的5元环除外)为6元环，更优选地，包括1个或2个杂原子。优选的是包括2个氮原子的情况，特别优选的是上述通式(I)中形成二环杂芳基环。
在上述通式(I)中，优选地，R1为OR4，此时，更优选地，R4为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～8的烷基，或者R4为碳数6～10的芳基。另外，更优选地，R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～5的烷氧基，或者R1为苯氧基。
在上述通式(I)中，优选地，R2为卤素原子、硝基、氰基、或CO2R7，更优选地，R2为卤素原子、硝基、氰基、或羧基。特别优选地，R2为氰基。
在上述通式(I)中，优选地，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或CO2R8，更优选地，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基。
在上述通式(I)中，优选地，X为氧原子或硫原子。另外，优选地，在上述通式中，Y和Z均为氮原子。
在上述通式(I)中，特别优选地，R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～5的烷氧基或苯氧基、R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基，X为氧原子或硫原子，且Y和Z均为氮原子，最优选地，R1为碳数1～5的烷氧基或苯氧基，R2为氰基，R3为羟基，X为氧原子或硫原子，且Y和Z均为氮原子。
作为本发明医药的有效成分，除了通式(A)或通式(I)所示游离形态的化合物，还可以使用盐形态的物质。盐的种类并无特别限制，可以使用任意生理学上可接受的盐。作为盐，例如可以是钠、钾等碱金属盐；钙、镁等碱土类金属盐；甲胺、乙胺、二羟乙基胺等有机胺盐等、或者盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等矿酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐、酒石酸盐等有机酸盐等，但并不以此为限。
作为本发明医药的有效成分，可以使用通式(A)或通式(I)所示化合物或其盐的任意溶剂化物。形成溶剂化物的溶剂种类无特别限制，例如可以是水(即水合物)、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等。通式(A)或通式(I)所示化合物，有时根据取代基的种类存在光学异构体、非对映异构体、或互变异构体等异构体，除了纯粹形态的任意异构体之外，任意异构体的混合物都可以作为本发明医药的有效成分使用。另外，作为本发明医药的有效成分，可以使用任意性状的结晶物质、非结晶物质、或结晶物质和非结晶物质的任意混合物等。
通式(A)或通式(I)所示化合物的获取方法无特别限制，例如，可以按照国际公开WO2003/42185、国际公开WO2005/121153、国际公开WO2007/4688、日本特许第3600832号、日本特许第3779725号、日本特开第2005-41802号公报、日本特许第2725886号、日本特许第2706037号、及日本特许第3202607号等公开的方法，从可容易获取的原料化合物合成。作为本说明书的公开包括上述专利公报的所有公开。
本发明医药可以作为用于痴呆症的预防及/或治疗的医药使用。本发明中痴呆症的预防及/或治疗包括防止已发病的痴呆症的进展。作为本发明医药的适用对象的痴呆症，例如可以是阿尔茨海默型痴呆症。
另外，本发明医药可以适用于选自老人性痴呆症、轻度认知障碍、轻度认识障碍、年龄增长性记忆障碍(AAMI)、老年性痴呆症、AIDS痴呆症、皮克氏病、唐氏综合征相关的痴呆症、脑血管性痴呆症、年龄增长造成的记忆障碍、学习障碍、海马变性症、认知功能障碍、轻微梗塞痴呆症构成的组的痴呆症。话虽如此，不过本发明医药的提供对象并不限于此，对于熟练医生诊断的疑似痴呆症或有痴呆症发病可能的早期患者或者发病前患者都可适用。
本发明医药一般情况下使用1种或2种以上的业界通用的制剂添加物，以医药组合物的形式提供。例如以胶囊、片剂、糖浆、粉剂、颗粒剂、细粒剂、或溶液剂等口服给药医药组合物、静脉给药用注射剂或点滴剂、肌肉给药用或皮下给药用的注射剂、吸入剂、或经皮吸收制剂等形式提供，但并不限于这些形态。本发明医药、制剂添加物可以根据医药组合物的形式适当选择，通过本领域工作人员熟知的方法制备。
本发明医药的给药方法及给药时间并无特别限制，可根据预防或治疗的目的或痴呆症的严重度适当选择。另外，本发明医药的给药量，例如除了患者的年龄、体重、体质、及症状之外，是否将其他成分作为有效成分进行给药等，可考虑各种因素适当选择。
实施例
下面通过实施例进一步具体的说明本发明，但本发明的范围不限于下述实施例。
例1
(a)材料及方法
作为具有高效抑制黄嘌呤氧化还原酶作用的化合物，使用5-(7-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2-苯氧-苯甲腈(日本特许第4914210号的权利要求1中记载的化合物2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5.4-d]嘧啶：以下称为化合物A)。
化合物A的浓度调整和给药量和给药方法按照以下要点进行。
作为基剂，制作0.5％甲基纤维素。化合物A给药药剂的调整中，为了避免微量药剂的计量误差和药效下降，在将化合物A溶解于作为溶剂的0.5％甲基纤维素时，临时制作10倍浓度的储备液。即，将化合物A在玛瑙制的乳钵中研碎后，加入少量的0.5％甲基纤维素，并使之悬浮。接着，缓慢加入少量的0.5％甲基纤维素，使之完全悬浮和或溶解。最终使化合物A 50mg悬浮和或溶解于10mL的0.5％甲基纤维素中，制作50mg的化合物A-0.5％甲基纤维素10mL(50mg/10mL)的10倍浓度的储备液。每周制作10倍浓度的储备液[50mg化合物-A0.5％甲基纤维素10mL(50mg/10mL)]并冷藏保存，给药当天每次都将10倍浓度的储备液充分搅拌并稀释10倍，对小鼠给药时也在搅拌状态下将药剂用胃管吸引，作为给药浓度。
通过以上方法，即，制作作为给药浓度最终是5mg的化合物A悬浮并溶解在10mL的0.5％甲基纤维素中的浓度、即5mg化合物A-0.5％甲基纤维素10mL(5mg/10mL)的试验液，每1kg小鼠体重使用化合物A5mg(5mg/kg)进行口服给药，1日1次。
作为安慰剂，仅将作为溶剂的0.5％甲基纤维素按照每1kg小鼠体重10mL(10mL/kg)的量、即、与药剂给药小鼠的溶剂等容量地进行口服给药，1日1次。
口服给药的方法，用塑料注射器正确测量容量，塑料注射器直接连接小鼠用胃管，口服经食道可靠给药。
作为实验动物使用高表达以下两种人类基因的Tg(APPSWE)2576KhaTg(Prnp-MAPT*P301L)JNPL3HImc系统的阿尔茨海默病模型双转基因小鼠(Taconic Farms，Inc.，Hudson，NY，美国购入)，所述两种人类基因为：具有编码人类阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白(Aβ)前体蛋白质的695氨基酸的基因的瑞典型突变的基因、以及人体tau蛋白质基因第301号的脯氨酸突变为亮氨酸(P301L)的突变基因。该阿尔茨海默病模型双转基因小鼠为SPF(specific pathogen free:无特定病原体的微生物控制状态)下饲养，大约可生存2年。
由于实验涉及长期间，因此为了排除携带有自然存活的微生物的小鼠中的感染症等，尽可能地将个体差异最小化，购买该阿尔茨海默病模型双转基因小鼠后，个别地隔离4周，再次确认为SPF。将雄性小鼠10每5只分成一组，分成2组(化合物A治疗给药组(n＝5)和对照组(n＝5)甲基纤维素给药组)。
在该小鼠中，作为自然过程，在出生后1年龄(365日龄)以上的脑中确认到作为人类阿尔茨海默病的组织病理学影像的标志的老年斑和神经元纤维缠结的出现，但在出生后2年龄的正常小鼠的脑中确认不到老年斑和神经元纤维缠结。基于此见解和人类阿尔茨海默病的神经病理所见，得出结论：该小鼠在出生后1年龄时发生了相当于人类中的阿尔茨海默病的疾病。基于此结论，也考虑到实际对人类的临床应用，在该小鼠中出现作为阿尔茨海默病的组织病理学影像的标志的老年斑和神经元纤维缠结的出生后1年龄时(阿尔茨海默病发病后)开始给药。
进行跟踪观察直至出生后1年时，自出生后1年龄时起，化合物A治疗组(n＝5)中使用胃管每日口服给药化合物A5mg/kg。0.5％甲基纤维素对照组(n＝5)中0.5％甲基纤维素使用胃管按照小鼠体重每1kg 10mL(10mL/kg)的量每日口服给药(图1)。
由于出生后700日以前的化合物A治疗组和0.5％甲基纤维素对照组突然各死了1只小鼠，因此作为实验动物采用了出生后存活大于700日的化合物A治疗组的4只和0.5％甲基纤维素对照组的4只共8只。
在出生后730～745日龄时，化合物A治疗组的小鼠4只和对照组的小鼠4只共8只的个体脏器组织的采样方法按照如下进行实施。
对8只小鼠，每1g体重腹腔内注射1mL的戊巴比妥钠(商品名ネンブタール(戊巴比妥钠)、大日本住友制药)，实施全身麻醉。确认处于完全麻醉下后，将处于麻醉下的每个个体通过二酸化碳处理使之安乐死，进行开腹及开胸。从右心室采血后，经由左心室的大动脉，通过生理盐水去除全身脏器的血液。接着立即采取大脑的右前头叶的一部分、脊髓的一部分、心脏的左右两心室的一部分、右肺的一部分、肝脏的一部分、左右肾脏的一部分、左精巢的各新鲜脏器，用干冰瞬间冻结。之后，将各新鲜脏器和血清保存在-80℃的超低温冰箱中。作为和各新鲜脏器的瞬间冻结操作同时并行操作，将去除作为各新鲜脏器而采取的部分的剩余脏器部分和其他的所有脏器在4％多聚甲醛-0.1M二甲胂酸缓冲液(pH 7.3)中立即浸润固定。
将大脑、小脑、脑干、脊髓等的全部脏器包埋在石蜡中用切片机切薄片。脏器组织的处理通过脏器组织的固定、脱水、脱乙醇、石蜡浸透、石蜡包埋、及石蜡切片制作的下述6步操作来实施。
1)脏器组织的固定，将各组织在4％多聚甲醛-0.1M二甲胂酸缓冲液(pH 7.3)中浸润固定。
2)脏器组织的脱水，磷酸缓冲生理食盐水(Phosphate buffered saline:PBS)中清洗3次。接着用自来水流水清洗一晩后，70％乙醇中室温下12小时、80％乙醇中室温下12小时、90％乙醇中室温下12小时、99.5％乙醇中室温下12小时、再次99.5％乙醇中室温下12小时、100％乙醇中室温下12小时、无水乙醇中室温下12小时浸透，脏器组织的水分被乙醇完全取代。
3)为了去除脱水用的乙醇，用三氯甲烷置换。三氯甲烷置换在三氯甲烷槽内室温下2小时浸透3次。
4)脏器组织的石蜡浸透步骤，通过将脏器组织从三氯甲烷槽移动至60℃石蜡槽进行实施。
5)在60℃石蜡槽内2小时浸透4次，完全去除三氯甲烷，在脏器组织中完全实施石蜡浸透。接着用包埋石蜡，将脏器组织包埋在石蜡内。
6)石蜡切片的制作，将石蜡包埋的脏器组织的石蜡块，在切片机上切成6μm厚。
为了评价小鼠的大脑的神经组织病理学影像，特别是，老年斑和神经元纤维缠结的神经组织病理学影像的正当性，使用被临床神经病理学确诊诊断的阿尔茨海默病的4例尸检病例的大脑石蜡块。
从底面观察小鼠的大脑确认乳头体。在碳素钢双刃刀片(FA-10、羽毛安全剃刀股份有限公司、大阪)的中央，切断双刃，将双刃刀片制成两个单刃刀片。使用这样制作的碳素钢单刃刀片，在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的大脑的乳头体中央，制作最初的冠状切面。
从该乳头体冠状切面，在延髓方向和尾部方向两个方向，连续切取约2mm厚的大脑冠状切面。在脑干小脑部位，包括脑桥左右的三叉神经，且在与脑干长轴成直角的切面平面上制作最初切面。与大脑一样，在延髓方向和尾部方向两个方向，连续切取约2mm厚的脑干小脑切面。
组织化学染色和免疫组织化学染色通过以下方法进行。
1)在石蜡切片的组织化学及免疫组织化学染色之前，先进行以下脱石蜡、亲水操作。作为脱石蜡操作，将石蜡切片放入二甲苯槽内5分钟4次、接着作为亲水操作将脱石蜡切片放入100％乙醇槽内5分钟2次、放入95％乙醇槽内5分钟1次、放入90％乙醇槽内5分钟1次、放入80％乙醇槽内5分钟1次。接着，用自来水流水清洗5分钟。
2)作为组织化学染色进行苏木精-曙红(hematoxylin and eosin:HE)染色。对HE染色操作后的切片实施脱水、透明、封入的各步骤。首先脱水步骤按照以下顺序进行。50％乙醇1分钟1次、70％乙醇1分钟1次、80％乙醇1分钟1次、90％乙醇1分钟1次、95％乙醇1分钟1次、100％乙醇5分钟1次、及无水乙醇5分钟1次。透明步骤为二甲苯浸透5分钟4次。封入步骤为将封入剂(New MX；松浪玻璃工业股份有限公司、大阪)少量滴入盖玻片，覆盖组织切片防止空气进入。
3)关于免疫组织化学染色，作为老年斑的核心蛋白质的β-淀粉样蛋白的检测和作为神经元纤维缠结的核心蛋白质的磷酸化tau蛋白质的检测通过以下方法进行实施。
(1)β-淀粉样蛋白检测方法：
使用β-淀粉样蛋白免疫组织化学染色试剂盒(Code No.299-56701、和光纯药工业股份有限公司，大阪)。石蜡切片中的Aβ40检测中，使用试剂盒内的抗β-淀粉样蛋白(1～40)小鼠单克隆抗体(克隆No.BA27)。Aβ42的检测，使用试剂盒内的抗β-淀粉样蛋白(1～42)小鼠单克隆抗体(克隆No.BC05)。最终作为发色剂使用3，3’-diaminobenzidinetetrahydrochloride(DAB；Dako，Glostrup，Denmark)进行可视化。
(2)磷酸化tau蛋白的检测方法：
通过以下一级抗体和ABC(avidin-biotin-immunoperoxidase complex)法的组合进行实施。
作为一级抗体，使用抗磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau protein；PHF-tau)小鼠单克隆抗体(克隆：AT8、Innogenetics:目前公司名为富士电视(Fujirebio)股份有限公司，东京)。作为ABC试剂盒，使用Vectastain ABC Kit(Vector Laboratories，Burlingame，CA，美国)。
最终，将DAB作为发色剂进行可视化。封入步骤中，与HE染色同样，在封入剂中封入组织切片。
将HE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色、AT8免疫染色的各染色标本用封入剂干燥后，用装备了3CCD数码摄像系统(FX380:奥林巴斯)的光学显微镜(BX41:奥林巴斯)进行显微镜检查，其中数码摄像系统中安装有图像成像分析软件(FLVFS-LS Ver.1.12:奥林巴斯，东京)，用该装置进行图片拍摄和实施图像分析。
为了证明阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的病理在神经病理学上与人类阿尔茨海默病相同，作为预备实验，使用了10只雄性小鼠。通过免疫组织化学分析，阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中，在700日龄以上的小鼠中出现了许多作为人类阿尔茨海默病的神经病理诊断学标志的、Aβ40和Aβ42为核心蛋白质的淀粉样老年斑，及磷酸化tau蛋白质为核心蛋白质的神经元纤维，但在Age-match的正常小鼠中没有确认到出现。关于阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的老年斑，仅通过作为常规染色的HE染色，即可与人类阿尔茨海默病的老年斑一样可容易地确定其结构。阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑和神经元纤维缠结、和在作为人类阿尔茨海默病的神经病理组织学标志的老年斑或神经元纤维缠结，在神经病理学上是同一结构物(图2)。
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的被免疫染色确定的、Aβ40及Aβ42为核心蛋白质的淀粉样老年斑及被HE染色确定的老年斑的好发部位为海马(Ammon角)、海马台、大脑皮质(特别是entorhinal cortex(嗅内皮质))。磷酸化tau蛋白质为核心蛋白质的神经元纤维缠结的好发部位为下丘脑、扁桃体。基于该神经病理学分析预备实验，作为药剂治疗效果的评价方法，在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的大脑切面和脑干小脑切面中，以作为人类阿尔茨海默病的神经病理组织学标志的老年斑和神经元纤维缠结的好发部位的切面为中心，进行组织化学及免疫组织化学定量分析(图3)。
药剂对阿尔茨海默病的治疗效果定中，对小鼠中的作为人类阿尔茨海默病的神经病理组织学标志的老年斑的出现数量和具有神经元纤维缠结的神经细胞数量的抑制，按照以下方法进行定量分析判断。
关于老年斑，考虑老年斑数量和老年斑的大小(老年斑的生长程度)这两个因素来进行检索。即，老年斑的直径在100μm以上的为大型老年斑，直径在50μm以下的为小型老年斑，老年斑的直径在50μm和100μm之间的为中型老年斑，分类之后计量各自的数量(图4)。关于数量计量，通过双盲来实施。即，神经病理学定量分析中，标本上只记载了个体识别编号，在测定标本中的细胞数时，以不能知晓其是为安慰剂还是化合物A的给药组的状态进行实施。
关于神经元纤维缠结，仅对具有神经元纤维缠结(Neurofibrillary Tangle)的神经细胞的数量进行评价。在计测数量时，与老年斑的个数一样通过双盲来实施。
老年斑的出现数量和伴随神经元纤维缠结的神经细胞数的定量数值，由平均值±标准偏差来表示。关于该研究中的统计分析，使用麦金塔软件的Statview(Ver.5.0，SASInstitute Inc.，加利福尼亚州、美国)来实施。显著差异检验中使用Mann‐Whitney的U检验，以危险率P＜0.05判断为具有统计学显著差异。
(b)结果
1.老年斑
1)老年斑的神经病理学形态特征
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的大脑中包括海马的乳头体冠状切面的病理组织标本如图5及图6所示。
700日龄以下和超过700日龄的正常小鼠中未出现的老年斑，在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的海马中通过HE染色可容易确定。阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑，作为神经病理学形态特征，存在如下两种老年斑：由表现为中心部被HE染色浓染色的内核的部位、其周边被HE染色淡染色的晕状物(hallo)的结构物构成的类型的老年斑；以及仅由被HE染色轻度染色晕状物(halo)的构成的老年斑。与人类阿尔茨海默病中出现的老年斑在HE染色上相同。在HE染色上，阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑中，前者的老年斑相当于人类阿尔茨海默病中出现的老年斑的经典型老年斑(classical typesenile plaques)，后者的老年斑相当于人类阿尔茨海默病中出现的老年斑的弥漫性老年斑(diffuse type senile plaques)。
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中出现的、HE染色可确定的老年斑，通过抗β-淀粉样蛋白_Aβ40抗体(克隆No.BA27)和抗β-淀粉样蛋白_Aβ42抗体(克隆No.BC05)，或者双方的抗体都可确定。0.5％甲基纤维素给药对照组中出现的老年斑(图5)和化合物A治疗组中出现的老年斑(图6)在神经病理学形态及染色学上相同。另外，两组的阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中出现的Aβ40、Aβ42免疫染色阳性老年斑与人类阿尔茨海默病中出现的Aβ40、Aβ42免疫染色阳性老年斑在神经病理学形态及染色学上相同。
2)老年斑数量的定量分析结果
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的老年斑的神经病理组织学特征，与人类阿尔茨海默病的老年斑的神经病理组织学特征相同，且由于对照组和化合物A治疗组的两者中的老年斑的神经病理组织学特征相同，因此关于老年斑，以老年斑数量和其直径的大小(生长程度)的定量分析结果，对化合物A对人类阿尔茨海默病抑制的有效性进行评价。
考虑到阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的老年斑的好发部位，基于HE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色的三连续染色，对乳头体的冠状切面(包括海马和海马台)和嗅内皮质(entorhinal cortex)的大脑冠状切面(包括海马、海马台、和嗅内皮质(entorhinalcortex)的大脑皮质中出现的老年斑进行计测。
下面将描述个别性数据。
化合物A(1)：乳头体冠状切面:大型老年斑21、中型老年斑33、小型老年斑、113。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑16、中型老年斑78、小型老年斑、96。
化合物A(2)：乳头体冠状切面:大型老年斑12、中型老年斑12、小型老年斑、38。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑10、中型老年斑24、小型老年斑、78。
化合物A(3)：乳头体冠状切面:大型老年斑12、中型老年斑25、小型老年斑、106。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑11、中型老年斑31、小型老年斑、110。
化合物A(4)：乳头体冠状切面:大型老年斑5、中型老年斑30、小型老年斑、130。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑2、中型老年斑14、小型老年斑、164。
对照(1)：乳头体冠状切面:大型老年斑8、中型老年斑27、小型老年斑、42。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑13、中型老年斑36、小型老年斑、76。
对照(2)：乳头体冠状切面:大型老年斑29、中型老年斑37、小型老年斑、108。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑21、中型老年斑45、小型老年斑、102。
对照(3)：乳头体冠状切面:大型老年斑40、中型老年斑66、小型老年斑、139。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑42、中型老年斑65、小型老年斑、124。
对照(4)：乳头体冠状切面:大型老年斑35、中型老年斑46、小型老年斑、63。嗅内皮质冠状切面:大型老年斑27、中型老年斑32、小型老年斑、52。
化合物A治疗组的每个大脑1冠状切面的大型老年斑的数量为11.1±5.9、对照组为26.9±12.3、中型老年斑的数量为30.9±20.5、对照组为44.3±14.5、小型老年斑的数量104.4±36.8、对照组为88.3±35.2。
统计学分析结果显示，大型老年斑数量与中型老年斑数量相比较，化合物A治疗组与对照组相较老年斑数量著减少(p＝0.013，p＝0.036，Mann‐Whitney的U检验)。小型老年斑数量中没有确认到显著差异(p＝0.400，Mann‐Whitney的U检验)(图7)。
2.神经元纤维缠结
1)神经元纤维缠结的神经病理学形态特征
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的大脑中包括扁桃体及下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本如图8及图9所示。
700日龄以下和超过700日龄的正常小鼠中未出现的神经元纤维缠结，在阿尔茨海默病模型双转基因小鼠的下丘脑和扁桃体中，通过确定神经元纤维缠结的核心蛋白质磷酸化tau蛋白质的AT8免疫染色可容易确定。0.5％甲基纤维素给药对照(control)组的小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞(图8)、和化合物A给药治疗组的小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞(图9)在神经病理学形态及染色学上相同。另外，两组小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞、和人类阿尔茨海默病中出现的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞在神经病理学形态及染色学上相同。
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结通过作为常规染色的HE染色难以确定。另一方面，人类阿尔茨海默病出现的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结则是精通人类阿尔茨海默病的神经病理学者仅通过HE染色即可确定具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的一部分的结构物。基于此经验事实，在HE染色上，认为阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结和人类阿尔茨海默病中出现的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结，在该所见上不相同。然而，人类阿尔茨海默病中出现的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结与阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结两者在神经元纤维缠结的检测灵敏度方面，AT8免疫染色都远远高于HE染色，基于此事实，关于具有神经元纤维缠结的神经细胞，以AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结来进行评价。
2)具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数的定量分析
阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的神经病理组织学特征、和人类阿尔茨海默病的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的神经病理组织学特征相同，且对照组和化合物A治疗组两者中具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的神经病理组织学特征相同。基于此结果，关于AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结，根据具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的定量分析结果，对化合物A对人类阿尔茨海默病抑制的有效性进行评价。
考虑到阿尔茨海默病模型双转基因小鼠中具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞的好发部位，对包括下丘脑的大脑冠状切面和扁桃体的最大直径出现的大脑冠状切面中出现的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞进行计测。
下面将描述个别数据。
化合物A(1)：下丘脑冠状切面:149。扁桃体最大直径冠状切面:103。
化合物A(2)：下丘脑冠状切面:119。扁桃体最大直径冠状切面:175。
化合物A(3)：下丘脑冠状切面:26。扁桃体最大直径冠状切面：13。
化合物A(4)：下丘脑冠状切面:13。扁桃体最大直径冠状切面：18。
对照(1)：下丘脑冠状切面:259。扁桃体最大直径冠状切面：237。
对照(2)：下丘脑冠状切面:204。扁桃体最大直径冠状切面：153。
对照(3)：下丘脑冠状切面:283。扁桃体最大直径冠状切面：198。
对照(4)：下丘脑冠状切面:180。扁桃体最大直径冠状切面：165。
化合物A治疗组的每个大脑1冠状切面的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数为77.0±67.1，0.5％甲基纤维素给药对照组的每个大脑1冠状切面的具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数为209.9±46.0。
统计学分析结果显示，化合物A治疗组与对照组相较，具有AT8免疫染色阳性神经元纤维缠结的神经细胞数显著减少(p＝0.016，Mann‐Whitney的U检验)(图10)。
如上所示，作为黄嘌呤氧化还原酶的选择性抑制剂的化合物A，对于基于阿尔茨海默病的病因基因的模型小鼠从其病理学所见可知，可显著抑制病情发展。即，可知，作为黄嘌呤氧化还原酶的选择性抑制剂的化合物A通过口服给药可显著抑制阿尔茨海默病模型小鼠的大型老年斑和中型老年斑的数量。另外，可知，化合物A通过口服药，可大大抑制阿尔茨海默病模型小鼠中的神经元纤维缠结，即磷酸化tau蛋白质在神经细胞内的蓄积。

Claims (11)

1.一种用于痴呆症的预防及/或治疗的医药，所述医药作为有效成分含有以下通式(I)所示化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或其结晶或溶剂化物，
[化1]
式中，R1表示碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、-OR4、-CO2R5、或-S(O)nR6，其中，R4表示氢原子、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、碳数2～9的烷羰基、芳基羰基(芳基部分的碳数为6～10)、芳烷羰基(芳基部分的碳数为6～10、烷羰基部分的碳数为2～5)或碳数6～10的芳基，R5及R6分别独立地表示氢原子或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基、芳烷基(芳基部分的碳数为6～10、烷基部分的碳数1～4)、或碳数6～10的芳基，n表示0～2的整数，
R2表示被氢原子、卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、或CO2R7，其中R7表示与上述R5相同的物质，
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基或烷基氨基羰基(烷基的碳数1～8)，其中R8、R9、及R10表示与上述R5相同的物质，m表示与上述n相同的数，
X表示NR11、氧原子、或硫原子，其中，R11表示氢原子或作为取代基可具有选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、或氨基的基团或原子的碳数1～8的烷基，并且，
Y和Z表示CR12或氮原子，其中，R12表示与上述R3相同的物质。
2.根据权利要求1所述的医药，其中，
R1为OR4。
3.权利要求2所述的医药，其中，
R4为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～8的烷基或碳数6～10的芳基。
4.根据权利要求1或2所述的医药，其中，
R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组中的取代基的碳数1～5的烷氧基或苯氧基。
5.根据权利要求1至4中任一所述的医药，其中，
R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基。
6.根据权利要求1至5中任一所述的医药，其中，
R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基。
7.根据权利要求1至6中任一所述的医药，其中，
X为氧原子或硫原子。
8.根据权利要求1至7中任一所述的医药，其中，
Y和Z均为氮原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药，其中，
R1为可具有选自卤素原子、羟基、硝基、或氰基构成的组的取代基的碳数1～5的烷氧基或苯氧基，R2为硝基、氰基、卤素原子、或羧基，R3为氢原子、氨基、羟基、卤素原子、或羧基，X为氧原子或硫原子，Y和Z均为氮原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的医药，其中，
R1为碳数1～5的烷氧基或苯氧基，R2为氰基，R3为羟基，X为氧原子或硫原子，Y和Z均为氮原子。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的医药，其中，
痴呆症为阿尔茨海默型痴呆症。
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