JP6891108B2 - 認知症の予防及び/又は治療のための医薬 - Google Patents
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Description
脳の中でも、大脳辺縁系が記憶に重要な役割を担っており、特に海馬と乳頭体は、記憶を司る重要な器官である。
[A1]次の一般式(A)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び/又は治療のための医薬。
R1は炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、OR4、CO2R5、S(O)nR6、又は水素原子を表し、ここで、R4は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、炭素数2〜9のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10)、アラルキルカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキルカルボニル部分の炭素数は2〜5)若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、R5及びR6は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、nは0〜2の整数を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はCO2R7を表し、ここでR7は上記のR5と同じものを表し、
Xは炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Z1は炭素原子又は窒素原子を表し、
Z2及びZ3はそれぞれ独立に炭素原子、窒素原子、又はイオウ原子を表し、
L1及びL2は、それぞれ独立に水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数6〜10のアリール基、又は炭素数4〜9のヘテロアリール基を表すか、あるいはL1及びL2が互いに結合して、それらが結合する5員環と一緒になって2環式のヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該2環式ヘテロアリール環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、(アルキル基の炭素数は1〜8)で置換されていてもよく、ここでR8、R9、及びR10は上記のR5と同じものを表し、mは上記nと同じものを表す。)
[A3]R4が炭素数1〜8のアルキル基又はフェニル基である、上記[A2]に記載の医薬。
[A4]R2がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記[A1]〜[A3]のいずれかに記載の医薬。
[A5]R2がシアノ基である、上記[A4]に記載の医薬。
[A7]L1が炭素数1〜8のアルキル基又は炭素数4〜9のヘテロアリール基であり、L2が水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である、上記[A1]〜[A6]のいずれかに記載の医薬。
[A8]L1がフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、又は5−ピリミジニル基であり、かつL2が水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であるか、あるいはL1及びL2が互いに結合して、それらが結合する5員環と一緒になって、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン、7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン、9H-プリン、チアゾロ[4,5-d]ピリダジン、オキサゾロ[4,5-d]ピリダジン、7H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン、チアゾロ[5,4-c]ピリダジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリダジン、7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン、チアゾロ[4,5-d]トリアジン、オキサゾロ[4,5-d]トリアジン、又は7H-イミダゾ[4,5-d]トリアジンから選択される2環式ヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該2環式ヘテロアリール環は、水酸基、又は置換基として水酸基を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基で置換されていてもよい、上記[A1]〜[A7]のいずれかに記載の医薬。
[A9]Xが硫黄原子又は窒素原子である、上記[A1]〜「A8」のいずれかに記載の医薬。
[A10]Xが窒素原子であり、Z2が炭素原子であり、L1が4−ピリジル基であり、Z3が窒素原子であり、L2が水素原子である、上記[A1]〜[A9]のいずれかに記載の医薬。
[A11]Xが硫黄原子であり、Z2とZ3が共に炭素原子であり、L1とL2が一緒になって、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン 、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン 、7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン、又は9H-プリンから選択される2環式ヘテロアリール環を形成してもよく、さらに該2環式ヘテロアリール環は、水酸基で置換されていてもよい、上記[A1]〜[A10]のいずれかに記載の医薬。
[A13]認知症の予防及び/又は治療のための、上記[A1]〜[A11]のいずれかに記載の一般式(A)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
[A14]ヒトにおける認知症を予防及び/又は治療する方法であって、前記方法が予防及び/又は治療有効量の上記[A1]〜[A11]のいずれかに記載の一般式(A)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
[A15]大型老人斑もしくは中型老人斑の数又は神経原繊維変化を有する神経細胞の数の増加を抑制するための、及び/又は該数を減少させるための医薬の製造のための、上記[A1]〜[A11]のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
R1は炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、−OR4、−CO2R5、又は−S(O)nR6を表し、ここで、R4は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、炭素数2〜9のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10)、アラルキルカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキルカルボニル部分の炭素数は2〜5)若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、nは0〜2の整数を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はCO2R7を表し、ここでR7は上記のR5と同じものを表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、(アルキル基の炭素数は1〜8)を表し、ここでR8、R9、及びR10は上記のR5と同じものを表し、mは上記nと同じものを表し、
XはNR11、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、R11は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基を表し、そして、
Y及びZはCR12又は窒素原子を表し、ここで、R12は上記のR3と同じものを表す。)
[B3]R4がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は炭素数6〜10のアリール基である、上記[B2]に記載の医薬。
[B4]R1がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基である、上記[B1]又は[B2]に記載の医薬。
[B5]R2がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記[B1]〜[B4]のいずれかに記載の医薬。
[B6]R3が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、上記[B1]〜[B5]のいずれかに記載の医薬。
[B8]Y及びZが共に窒素原子である、上記[B1]〜[B7]のいずれかに記載の医薬。
[B9]R1がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、R2がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、R3が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であり、Y及びZが共に窒素原子である、上記[B1]〜[B8]のいずれかに記載の医薬。
[B10]R1が炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、R2がシアノ基であり、R3が水酸基であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であり、Y及びZが共に窒素原子である、上記[B1]〜[B9]のいずれかに記載の医薬。
(ア)5-(7-ヒドロキシオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
(キ)2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ク)2−[3−シアノ−4−(3−ピリジルオキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ケ)8−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−9H−プリン
(コ)2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(サ)2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(シ)2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ス)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(セ)2−[4−(4−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ソ)2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(タ)2−(3−シアノ−4−フェニルチオフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(チ)2−(4−アリルオキシ−3−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ツ)2−(3−シアノ−4−モルホリン−4‐イルフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(テ)2−[3−シアノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ト)2−[4−(3−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ナ)2−[3−シアノ−4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ニ)2−[4−(2−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ヌ)2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ネ)2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ノ)2−[4−(2−アミノフェノキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ハ)2−[3−シアノ−4−(3−ピリジルオキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン 塩酸塩
(ヒ)2−[3−シアノ−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(フ)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
(ヘ)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン カリウム塩
(ホ)2−[3−シアノ−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン カリウム塩
[B13]認知症の予防及び/又は治療のための、上記[B1]〜[B11]のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
[B14]ヒトにおける認知症を予防及び/又は治療する方法であって、前記方法が予防及び/又は治療有効量の上記[B1]〜[B11]のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
[B15]大型老人斑もしくは中型老人斑の数又は神経原繊維変化を有する神経細胞の数の増加を抑制するための、及び/又は該数を減少させるための医薬の製造のための、上記[B1]〜[B11]のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物の使用。
また、本発明の医薬は、老人性認知症、軽度認知障害、軽度認識障害、加齢性記憶障害(AAMI)、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、ダウン症候群関連の認知症、脳血管性認知症、加齢による記憶障害、学習障害、海馬変性症、認知機能障害、微小梗塞痴呆症からなる群から選択する認知症に適用することもできる。もっとも、本発明の医薬の提供対象はこれらに限定されることはなく、熟練した医師により認知症の疑いあり又は認知症発症の可能性ありと診断される初期の患者もしくは発症前の患者に対しても適用することができる。
例1
(a)材料及び方法
キサンチン酸化還元酵素を強力に阻害する作用を有する化合物として5-(7-ヒドロキシチアゾロ [5,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-フェノキシ-ベンゾニトリル(特許第4914210号の請求項1に記載された化合物である2-(3-シアノ-4-フェノキシフェニル)-4-ヒドロキシチアゾロ[5.4-d]ピリミジン:以下、化合物Aと呼ぶ)を使用した。
基剤として、0.5%メチルセルロースを作製した。化合物A投与薬剤の調整は、微量薬剤の計量誤差と薬効の低下を回避するために、化合物Aを溶剤としての0.5%メチルセルロースに溶解する際に、10倍濃度のstock solutionを一旦作製した。即ち、化合物Aを瑪瑙製の乳鉢にてすりつぶした後、少量の0.5%メチルセルロースを加え、懸濁させた。その後、徐々に少量の0.5%メチルセルロースを加え、完全に懸濁・溶解させた。最終的に10 mLの0.5%メチルセルロースに化合物A 50 mgを懸濁・溶解させ、50 mg 化合物A・0.5%メチルセルロース10 mL(50 mg/10 mL)の10倍濃度のstock solutionを作製した。10倍濃度のstock solution[50 mg化合物A・0.5%メチルセルロース10 mL(50 mg/10 mL)]を1週間毎に作製して冷蔵保存し、投与当日その都度10倍濃度のstock solution を十二分に撹拌しながら10倍希釈し、マウスに投与時にも撹拌した状態で薬剤を胃ゾンデに吸引して、投与濃度にした。
プラセボとしては、溶剤である0.5%メチルセルロースのみをマウス体重1 kg当たり10 mL(10 mL/kg)、すなわち、薬剤投与マウスの溶剤と等容量を1日1回経口投与した。
経口投与の方法は、プラスチックシリンジにて正確に容量を測量し、プラスチックシリンジに直接マウス用胃ゾンデをつなげ、経口・経食道的に確実に投与した。
8匹のマウスに個体体重1 g当たり1 mLのペントバルビタールナトリウム(商品名ネンブタール、大日本住友製薬)を腹腔内注射して全身麻酔を施行した。完全に麻酔下にあることを確認した後、麻酔下にある各個体を二酸化炭素処理により安楽死させ、開腹及び開胸を行った。右心室からの採血後、左心室の大動脈経由により、生理的食塩水にて全身臓器の血液を除去した。その後直ちに、大脳の右前頭葉の一部分、脊髄の一部分、心臓の左右両心室の一部分、右肺の一部分、肝臓の一部分、左右腎臓の一部分、左精巣の各新鮮臓器を採取し、ドライアイスにて瞬間凍結させた。その後、各新鮮臓器と血清を-80℃の超低温フリーザーに保存した。各新鮮臓器の瞬間凍結操作と同時並行操作として、各新鮮臓器として採取した部分を除く残存臓器部分と他の全ての臓器を4 %パラホルムアルデヒド・0.1 Mカコジル酸緩衝液(pH 7.3)にて直ちに浸潤固定した。
2)臓器組織の脱水は、リン酸緩衝生理食塩水(Phosphate buffered saline: PBS)で3回洗浄した。その後、水道水の流水にて一晩洗浄後、70%エタノールにて12時間室温、80%エタノールにて12時間室温、90%エタノールにて12時間室温、99.5%エタノールにて12時間室温、もう一度99.5%エタノールにて12時間室温、100%エタノールにて12時間室温、無水エタノールにて12時間室温にて浸透させ、臓器組織の水分をエタノールに完全に置換した。
4)臓器組織のパラフィン浸透工程は、臓器組織をクロロホルム槽から60℃パラフィン槽に移すことにより実施した。
5)60℃パラフィン槽内にて、2時間4回浸透させることにより、完全にクロロホルムを抜き、臓器組織にパラフィン浸透を完全に実施した。その後、包埋用パラフィンにて、臓器組織をパラフィン内に包埋した。
6)パラフィン切片の作製は、パラフィン包埋された臓器組織のパラフィンブロックを、ミクロトームにて6 μm厚で薄切した。
1)パラフィン切片の組織化学及び免疫組織化学的染色に先立ち、以下の脱パラフィン・親水操作を行った。脱パラフィン操作として、パラフィン切片をキシレン槽内に 5分間 4回入れ、次に親水操作として、脱パラフィン切片を100% エタノール槽内に 5分間 2回、95% エタノール槽内に 5分間1回、90% エタノール槽内に5分間1回、80% エタノール槽内に 5分間1回入れた。その後、水道水の流水にて洗浄を5分間行った。
(1)アミロイドβプロテイン検出方法:
アミロイドβプロテイン免疫組織化学染色キット(Code No.299-56701、和光純薬工業株式会社、大阪)を使用した。パラフィン切片におけるAβ40の検出には、キット内の抗アミロイドβプロテイン(1-40)マウスモノクローナル抗体(クローンNo.BA27)を使用した。Aβ42の検出には、キット内の抗アミロイドβ-プロテイン(1-42)マウスモノクローナル抗体(クローンNo.BC05)を使用した。最終的には、発色剤として、3,3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Dako, Glostrup, Denmark)を使用して可視化した。
以下の一次抗体とABC(avidin-biotin-immunoperoxidase complex)法との組み合わせによって施行した。
一次抗体としては、抗リン酸化タウ蛋白(phosphorylated tau protein; PHF-tau) マウスモノクローナル抗体(クローン:AT8、Innogenetics: 現在社名 富士レビオ(Fujirebio)株式会社、東京)を使用した。ABCキットは、Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA、米国)を使用した。
最終的には、DABを発色剤として可視化した。封入工程は、HE染色と同様に封入剤にて組織切片を封入した。
1.老人斑
1)老人斑の神経病理学的形態的特徴
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本を図5及び図6に示す。
700日齢までと700日齢を超した正常マウスには出現しない老人斑が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの海馬において、HE染色で容易に同定できた。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑は、神経病理学的形態的特徴として、中心部がHE染色で濃く染色されるcoreと表現される部位が有り、その周辺がHE染色で淡く染色されるhalloを有する構造物からなるタイプの老人斑と、HE染色で淡く染色されるhaloのみからなる老人斑の二種類の老人斑が存在していた。ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑とHE染色上は同一であった。HE染色上、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑のうち、前者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のclassical type senile plaquesに相当し、後者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のdiffuse type senile plaquesに相当するものであった。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の神経病理組織学的特徴が、ヒトアルツハイマー病の老人斑の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物A治療群の両者における老人斑の神経病理組織学的特徴が同一であったことから、老人斑に関しては、老人斑数とその直径の大きさ(成長度合い)の定量的解析結果をもって、化合物Aによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
化合物A(1): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑21、中型老人斑33、小型老人斑、113。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑16、中型老人斑78、小型老人斑、96。
化合物A(2): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑12、中型老人斑12、小型老人斑、38。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑10、中型老人斑24、小型老人斑、78。
化合物A(3): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑12、中型老人斑25、小型老人斑、106。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑11、中型老人斑31、小型老人斑、110。
化合物A(4): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑5、中型老人斑30、小型老人斑、130。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑2、中型老人斑14、小型老人斑、164。
コントロール(1): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑8、中型老人斑27、小型老人斑、42。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑13、中型老人斑36、小型老人斑、76。
コントロール(2): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑29、中型老人斑37、小型老人斑、108。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑21、中型老人斑45、小型老人斑、102。
コントロール(3): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑40、中型老人斑66、小型老人斑、139。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑42、中型老人斑65、小型老人斑、124。
コントロール(4): 乳頭体冠状断割面: 大型老人斑35、中型老人斑46、小型老人斑、63。Entorhinal cortex冠状断割面: 大型老人斑27、中型老人斑32、小型老人斑、52。
1)神経原線維変化の神経病理学的形態的特徴
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本を図8及び図9に示す。
700日齢までと700日齢を超した正常マウスには出現しない神経原線維変化が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの視床下部と扁桃核において、神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白質を同定するAT8免疫染色にて容易に同定できた。0.5%メチルセルロース投与コントロール(対照)群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞(図8)と、化合物A投与治療群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞(図9)とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のマウスに出現したAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞は、ヒトアルツハイマー病で出現するAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴は、ヒトアルツハイマー病のAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物A治療群の両者におけるAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴が同一であった。この結果に基づいて、AT8免疫染色陽性神経原線維変化に関しては、AT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の定量的解析結果をもって、化合物Aによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
以下に、個別のデータを記載する。
化合物A(1): 視床下部冠状断割面: 149。扁桃核最大径冠状断割面: 103。
化合物A(2): 視床下部冠状断割面: 119。扁桃核最大径冠状断割面: 175。
化合物A(3): 視床下部冠状断割面: 26。扁桃核最大径冠状断割面: 13。
化合物A(4): 視床下部冠状断割面: 13。扁桃核最大径冠状断割面: 18。
コントロール(1): 視床下部冠状断割面: 259。扁桃核最大径冠状断割面: 237。
コントロール(2): 視床下部冠状断割面: 204。扁桃核最大径冠状断割面: 153。
コントロール(3): 視床下部冠状断割面: 283。扁桃核最大径冠状断割面: 198。
コントロール(4): 視床下部冠状断割面: 180。扁桃核最大径冠状断割面: 165。
統計学的に解析した結果、化合物A治療群はコントロール群に比べて、有意にAT8免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数が減少していた(p= 0.016, Mann‐WhitneyのU検定)(図10)。
Claims (14)
- 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び/又は治療のための医薬。
R1は炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、−OR4又は−CO2R5を表し、ここで、R4は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、炭素数2〜9のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10)、アラルキルカルボニル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキルカルボニル部分の炭素数は2〜5)若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、R5はそれぞれ独立に水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキル部分の炭素数1〜4)、若しくは炭素数6〜10のアリール基を表し、nは0〜2の整数を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はCO2R7を表し、ここでR7は上記のR5と同じものを表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、CO2R8、PO3H、PO(OH)(OR9)、S(O)mR10、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、(アルキル基の炭素数は1〜8)を表し、ここでR8、R9、及びR10は上記のR5と同じものを表し、mは上記nと同じものを表し、
XはNR11、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、R11は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基を表し、そして、
Y及びZは窒素原子を表し、ここで、R12は上記のR3と同じものを表す。) - R1がOR4である、請求項1に記載の医薬。
- R4がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は炭素数6〜10のアリール基である、請求項2に記載の医薬。
- R1がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基である、請求項1又は2に記載の医薬。
- R2がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の医薬。
- R3が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の医薬。
- Xが酸素原子又は硫黄原子である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬。
- R1がハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、R2がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、R3が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の医薬。
- R1が炭素数1〜5のアルコキシ基又はフェノキシ基であり、R2がシアノ基であり、R3が水酸基であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の医薬。
- 認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の医薬。
- 次の(ア)〜(ウ)及び(カ)〜(ホ)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの結晶若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、認知症の予防及び/又は治療のための医薬:
(ア)5−(7−ヒドロキシオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリル
(キ)2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ク)2−[3−シアノ−4−(3−ピリジルオキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ケ)8−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−9H−プリン;
(コ)2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(サ)2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(シ)2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ス)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(セ)2−[4−(4−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ソ)2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(タ)2−(3−シアノ−4−フェニルチオフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(チ)2−(4−アリルオキシ−3−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ツ)2−(3−シアノ−4−モルホリン−4‐イルフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(テ)2−[3−シアノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ト)2−[4−(3−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ナ)2−[3−シアノ−4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ニ)2−[4−(2−クロロフェニルオキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ヌ)2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ネ)2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニルチオ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ノ)2−[4−(2−アミノフェノキシ)−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ハ)2−[3−シアノ−4−(3−ピリジルオキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン 塩酸塩;
(ヒ)2−[3−シアノ−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(フ)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
(ヘ)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン カリウム塩及び
(ホ)2−[3−シアノ−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン カリウム塩。
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