ES2842577T3 - Fármaco terapéutico o profiláctico para la demencia - Google Patents

Fármaco terapéutico o profiláctico para la demencia Download PDF

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Takeshi Nishino
Shinsuke Kato
Masako Kato
Hidenori Suzuki
Ken Okamoto
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Abstract

Un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento o prevención de la demencia: **(Ver fórmula)** en donde R1a representa un grupo alcoxi C1-C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino, R2a representa un grupo nitro o un grupo ciano, Xa representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, Ya representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Fármaco terapéutico o profiláctico para la demencia
CAMPO
La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la demencia. Específicamente, la presente invención se refiere a un agente terapéutico o a un agente profiláctico para la demencia que contiene un inhibidor de la xantina oxidasa como ingrediente activo, que es un compuesto de 2-feniltiazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un excelente efecto de mejora función cognitiva.
ANTECEDENTES
La demencia puede definirse como la condición en la que la capacidad mental, una vez desarrollada, declina por algún tipo de causas adquiridas, presentando dificultades de adaptación social. Las enfermedades relacionadas con la demencia se clasifican en enfermedades neurodegenerativas, demencia vascular, enfermedades priónicas, enfermedades infecciosas, enfermedades del metabolismo/endocrinas, traumatismos, enfermedades en el campo de la cirugía cerebral y enfermedades por intoxicación (NPL 1). A fecha del 2010, hay alrededor de 2.100.000 pacientes con demencia en Japón, y se cree que la prevalencia de demencia en personas mayores de 65 años es de aproximadamente el 8 a al 10% o más. Este hecho se reconoce como un problema enorme en la sociedad que envejece en todo el mundo actual (NPL 2). Entre las enfermedades subyacentes de la demencia, la enfermedad de Alzheimer representa aproximadamente el 35% (también conocida como "enfermedad de Alzheimer" o "EA"). Aproximadamente el 15% de los casos de demencia son un tipo mixto de EA y un tipo cerebrovascular. El tratamiento de los pacientes con EA se ha convertido en un desafío significativo a nivel social (NPL 2). Actualmente, se usan un inhibidor de la colinesterasa como donepezilo, galantamina, rivastigmina y un bloqueador del receptor de NMDA como la memantina como agentes terapéuticos para la EA, pero sus efectos no son suficientes para curar la EA.
Como se divulga en la PTL 1, se sabe que un inhibidor de la xantina oxidasa muestra su eficacia en la prevención y el tratamiento de la EA con la administración concomitante de un inhibidor de NADPH oxidasa y/o un inhibidor de caspasa. Sin embargo, no se sabe si un inhibidor de la xantina oxidasa solo puede ser un agente terapéutico o profiláctico para la EA.
Se sabe que los compuestos de 2-feniltiazol como el ácido 2-(3-ciano-4-isobutil oxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico (nombre genérico: Febuxostat) usados en la presente invención tienen el efecto de reducir los niveles de ácido úrico ejerciendo un fuerte efecto inhibidor de la xantina oxidasa, por lo que esos compuestos se usan como agentes terapéuticos para la hiperuricemia y la gota (NPL 3). También, además de la hiperuricemia y la gota, se ha descubierto que pueden ser agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades como enfermedades renales (PTL 2), hipertensión (PTL 3), esclerosis múltiple (PTL 4) y diabetes mellitus (PTL 5). Además, se sabe que un compuesto de azolbenceno, un compuesto de pirazol y un compuesto de ácido azol carboxílico usados en la presente invención tienen el efecto de reducir los niveles de ácido úrico mostrando un fuerte efecto inhibidor de la xantina oxidasa, por tanto, se usan como agentes terapéuticos para la hiperuricemia y la gota (PTL 6, 7 y 8). Sin embargo, no se sabe si estos compuestos pueden usarse como agentes terapéuticos para la demencia como la EA. LISTA DE CITAS BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES PTL 1: Publicación de solicitud de patente japonesa no examinada N° 2003-201255
PTL 2: Traducción japonesa de la Publicación de la solicitud internacional PCT N° 2010-509372
PTL 3: Traducción japonesa de la Publicación de solicitud internacional PCT N° 2009-503094
PTL 4: WO2013/054940
PTL 5: WO2013/111870
PTL 6: WO2014/119681
PTL 7: WO2014/157740
PTL 8: WO2016/017699
BIBLIOGRAFÍA NO DE PATENTES NPL 1: Toshifumi Kishimoto, edición Shigeki Takahashi, segunda edición de STEP Series psychiatry, p103-104, Kaiba shobo, 2008
NPL 2: Takashi Asada, volumen complementario del Journal of Clinical and Experimental Medicine, "dementia" Ishiyaku Publishers, p5-10, 2011.
NPL 3: Arthritis and Rheumatism. 2008, 59:1540-1548
SUMARIO
PROBLEMATÉCNICO
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico o profiláctico para la demencia.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA
Los presentes inventores han estudiado extensamente un tema de este tipo y han descubierto que un compuesto de 2-feniltiazol representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene el efecto de tratar o prevenir la demencia como la EA.
Es decir, la presente invención es como sigue.
(1) Un compuesto de 2-feniltiazol representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para su uso en el tratamiento o prevención de la demencia:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1a representa un grupo alcoxi C1-C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino,
R2a representa un grupo nitro o un grupo ciano,
Xa representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-C7,
Ya representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
También se describe (pero no se reivindica) para su uso en el tratamiento o prevención de la demencia un compuesto de azolbenceno representado por la Fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
(en donde
R1b representa ORb, NRbRbl que puede formar un anillo, o SRb, en donde Rb y Rbl representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno o grupos hidroxilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C8, grupos alcoxi C1-C8 o átomos de halógeno, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C8, grupos alcoxi C1-C8, o átomos de halógeno,
R2b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8,
X1b, X2b y X3b representan independientemente CR3b o un átomo de nitrógeno, o X1b representa CR3b o un átomo de nitrógeno y X2b y X3b se toman juntos para formar un anillo de benceno,
R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8).;
un compuesto de pirazol representado por la Fórmula (III):
Figure imgf000004_0001
(en donde
Ac representa un grupo arilo C6-C10 de o un grupo heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Qc, en donde Qc es igual o diferente entre sí, y se selecciona del grupo que consiste de átomo de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo fenilo, -CH2-OR2c, -OR2c,-O-(halogenoalquilo C1-C6), -O-bencilo, -O-fenilo, --O-COR2c, -NR3cR4c, -NH-CO-R2c, -CO2-R2c, -CO-R2c, -CO-NR3cR4c, -NH-SO2-R2c, -CO-arilo, -S-R2c, -SO2-(alquilo C1-C6) y -SO2-fenilo,
Xc, Yc y Zc representan un CR5c o un átomo de nitrógeno, donde uno de Xc, Yc y Zc es un átomo de nitrógeno y los otros dos son CR5c,
Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
R1c representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo alquilo C1-C6,
R2c representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
R3c y R4c son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, en donde R3c y R4c pueden tomarse juntos para formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene nitrógeno al que se une el nitrógeno átomo con R3c y R4c,
R5c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6);
un compuesto azolcarboxílico representado por la fórmula (IV):
Figure imgf000004_0002
(en donde
R0d representa los siguientes R01d o R02d:
Figure imgf000005_0001
R1d representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno, ORd, NRdRd'formando opcionalmente un anillo, o SRd, en donde Rd y Rdl representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno o grupos hidroxilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6, átomos de halógeno o grupos ciano, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno,
R2d representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de átomos de halógeno,
X1d representa CR3d o un átomo de nitrógeno, donde R3d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
El anillo Ad representa un heteroareno monociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi C1-C3 o átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de átomos de halógeno y un átomo de halógeno).
(2) El compuesto para el uso de acuerdo con (1), en donde el compuesto es ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3) El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de (1) a (2), en el que la demencia es la demencia por Alzheimer.
EFECTOS VENTAJOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto de 2-feniltiazol representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que permite tratar o prevenir una demencia como la EA.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra una foto de la administración oral a un ratón.
La Figura 2 muestra imágenes histopatológicas del sistema nervioso central de un paciente con enfermedad de Alzheimer humana y de un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer.
La Figura 3 muestra sitios comunes de placas seniles y un ovillo neurofibrilar en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer y un método para evaluar los efectos del tratamiento.
La Figura 4 muestra un método de evaluación del tamaño de las placas seniles.
La Figura 5 muestra los resultados de la tinción con hematoxilina y eosina del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye el hipocampo de individuos en un grupo de control al que se le ha administrado un placebo.
La Figura 6 muestra los resultados de la tinción con Ap42 del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye el hipocampo de individuos en un grupo de control al que se le ha administrado un placebo.
La Figura 7 muestra los resultados de la tinción con Ap40 del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye el hipocampo de individuos en un grupo de control al que se le ha administrado un placebo.
La Figura 8 muestra los resultados de la tinción con hematoxilina y eosina del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye hipocampo de individuos en un grupo de administración del compuesto A.
La Figura 9 muestra los resultados de la tinción con Ap42 del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye el hipocampo de individuos en un grupo de administración del compuesto A. La Figura 10 muestra los resultados de la tinción con Ap40 del espécimen histopatológico de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye hipocampo de individuos en un grupo de administración del compuesto A.
La Figura 11 muestra el número de placas seniles en el grupo de administración del compuesto A y en el grupo de control.
La Figura 12 muestra los resultados de la tinción con hematoxilina y eosina de un espécimen histopatológico de cerebro seccionado en una sección coronal que incluye un núcleo amigdaloide e hipotálamo en un cerebro individual del grupo de control al que se le ha administrado un placebo.
La Figura 13 muestra los resultados de la inmunotinción con AT8 de un espécimen histopatológico de cerebro seccionada en una sección coronal que incluye un núcleo amigdaloide e hipotálamo en el cerebro individual del grupo de control al que se le administrado un placebo.
La Figura 14 muestra los resultados de la tinción con hematoxilina y eosina del espécimen histopatológico de cerebro seccionado en una sección coronal que incluye un núcleo amigdaloide e hipotálamo en el cerebro individual del grupo de administración del compuesto A.
La Figura 15 muestra los resultados de la inmunotinción con AT8 del espécimen histopatológico de cerebro seccionado en una sección coronal que incluye un núcleo amigdaloide e hipotálamo en el cerebro individual del grupo de administración del compuesto A.
La Figura 16 muestra el número de células nerviosas con ovillo neurofibrilar en el grupo de administración del compuesto A y el grupo de control.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES
"Átomo de halógeno" en la presente invención significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
“Grupo alquilo” en la presente invención significa un grupo de hidrocarburos alifático, cíclico o ramificado, de cadena lineal saturado univalente.
"Grupo alquileno" en la presente invención significa un grupo divalente que se deriva eliminando un átomo de hidrógeno en cualquier posición del "grupo alquilo" anterior.
"Grupo alcoxi" en la presente invención significa un grupo oxi de hidrocarburos alifático, cíclico o ramificado, de cadena lineal saturado univalente.
"Grupo alcoxicarbonilo" en la presente invención significa un grupo que consiste del grupo alcoxi mencionado anteriormente y un grupo carbonilo. "Grupo alcoxicarbonilo C2-C7" significa un grupo que consiste de un grupo alcoxi C1 a C6 y un grupo carbonilo.
"Grupo arilo" en la presente invención significa un grupo de hidrocarburos aromático univalente monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a10 átomos de carbono.
"Grupo heteroareno" en la presente invención significa un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Un "heteroareno monocíclico de 5 o 6 miembros" significa uno monocíclico de 5 o 6 miembros del "grupo heteroareno" mencionado anteriormente.
"Grupo heteroarilo" en la presente invención significa un grupo heterocíclico aromático bicíclico monocíclico o monovalente que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno.
"Grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido" en la presente invención significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o una pluralidad de sustituyentes en posiciones sustituibles. Cuando está presente una pluralidad de sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Otro sustituyente "opcionalmente sustituido" tiene un significado similar.
En la presente invención, cuando un grupo alquilo está sustituido con un grupo alcoxi, el grupo alquilo y el alcoxi pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado que contiene oxígeno. Tales anillos incluyen oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares.
Ejemplos de un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
(en donde
R1a representa un grupo alcoxi C1-C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino, R2a representa un grupo nitro o un grupo ciano,
Xa representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-C7,
Ya representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención incluyen ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico (compuesto A).
El compuesto representado por la Fórmula (II) puede prepararse mediante el método bien conocido que incluye el método descrito en la WO92/09279.
En la Fórmula (I) mencionada anteriormente, los ejemplos preferibles de "grupo alcoxi C1-C8" en R1a incluyen metoxi, etoxi, n-propiloxi, n-butiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi y similares. Más preferiblemente, se cita el grupo isobutiloxi. R1a es preferiblemente un grupo alcoxi C1-C8, y más preferiblemente un grupo isobutiloxi.
R2a es preferiblemente un grupo ciano.
Los ejemplos preferibles de "grupo alcoxicarbonilo C2-C7" en Xa incluyen el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo y similares. Xa es preferiblemente un grupo carboxilo.
En la Fórmula (I) mencionada anteriormente, los ejemplos preferibles del "grupo alquilo C1-C6" en Ya incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Más preferiblemente, se cita el grupo metilo. Ya es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 y más preferiblemente un grupo metilo.
La combinación de sustituyentes en la Fórmula (I) mencionada anteriormente es preferiblemente una combinación de grupos seleccionados de grupos preferidos, y más preferiblemente de grupos más preferidos.
Un compuesto representado por la Fórmula (I) es preferiblemente el compuesto A mencionado anteriormente.
El compuesto de azolbenceno representado por la siguiente Fórmula (II) en la presente divulgación o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es como sigue:
Figure imgf000007_0001
(en donde
R1b representa ORb, NRbRbl que puede formar un anillo, o SRb, en donde Rby Rbl representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno o grupos hidroxilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C8, grupos alcoxi C1-C8 o átomos de halógeno, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C8, grupos alcoxi C1-C8 o átomos de halógeno.
R2b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8.
X1b, X2b y X3b representan independientemente CR3b o un átomo de nitrógeno, o X1b representa CR3b o un átomo de nitrógeno y X2b y X3b se toman juntos para formar un anillo de benceno.) La estructura de la Fórmula (II), donde X2b y X3b se toman juntos para formar un anillo de benceno, es la siguiente:
Figure imgf000008_0001
(R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8).
Los ejemplos del compuesto de azolbenceno representado por la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen los siguientes compuestos:
(B-1) Ácido 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-2) Ácido 4-metil-2-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-3) Ácido 2-[3-(1H-1,3-benzodiazol-1-il)-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-4) Ácido 4-metil-2-[3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(2-metilpropoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-5) Ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-6) Ácido 4-metil-2-[3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)-4-(2-metilpropoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-7) Ácido 4-metil-2-[4-(propan-2-iloxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-8) Ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-9) Ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-10) Ácido 2-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-11) Ácido 2-[4-(propan-2-iloxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-12) Ácido 2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-13) Ácido 4-metil-2-[4-(propan-2-iloxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-14) Ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-15) Ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-16) Ácido 2-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-17) Ácido 2-[4-(ciclopentiloxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-18) Ácido 2-[4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico (B-19) Ácido 2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico (b-20) Ácido 2-[4-(propan-2-iloxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-21) Ácido 2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-22) Ácido 4-metil-2-[4-fenoxi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-23) Ácido 2-[4-(2-fluorofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-24) Ácido 2-[4-(2-metoxifenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-25) Ácido 2-[4-(2,6-difluorofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-26) Ácido 2-[4-(3-fluotofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-27) Ácido 2-[4-(3-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-28) Ácido 2-[4-(2-clorofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-29) Ácido 2-[4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-30) Ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-31) Ácido 2-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-32) Ácido 2-[4-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico (B-33) Ácido 2-[4-(2-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-34) Ácido 2-[4-(4-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-35) Ácido 2-[4-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-36) Ácido 2-[4-(2,5-difluorofenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-37) Ácido 2-[4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-38) Ácido 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-carboxílico
(B-39) Ácido 4-metil-2-[4-(propan-2-ilsulfanil)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-40) Ácido 4-metil-2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-41) Ácido 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(b-42) Ácido 4-metil-2-[4-(pirrolidin-1-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol 5-carboxílico.
El compuesto representado por la Fórmula (II) puede prepararse mediante el método bien conocido incluyendo el método descrito en WO2014/119681.
Cuando R1b es ORb o SRb, Rb es preferiblemente un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno o grupos hidroxilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C8, grupos alcoxi C1-C8 o átomos de halógeno, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8 o grupos hidroxilo, lo más preferible un grupo isopropilo, un grupo isobutilo y un grupo neopentilo.
En el caso en el que R1b representa NRbRbl que puede formar un anillo, "NRbRbl forma un anillo" significa que Rb y Rb’ se toman juntos para formar un anillo saturado que contiene nitrógeno con un átomo de nitrógeno al que están unidos. Lo mismo se aplica a NRdRd’ en la Fórmula (IV). Cuando R1b representa NRbRb’ que puede formar un anillo, Rb y Rbl preferiblemente representan independientemente un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, más preferiblemente representan independientemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, o se toman juntos para formar un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo morfolin-1-ilo con un átomo de nitrógeno al que están unidos.
R2b representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 y, específicamente, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo isopropilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y particularmente preferiblemente un grupo metilo.
X1b, X2b y X3b preferiblemente representan independientemente CR3b o un átomo de nitrógeno, más preferiblemente una combinación en la que X1b representa un átomo de nitrógeno, y X2b representa CR3b o un átomo de nitrógeno y X3b representa CR3b. R3b representa preferiblemente un átomo de hidrógeno en cualquiera de las combinaciones. La combinación de sustituyentes en la Fórmula (II) mencionada anteriormente es preferiblemente una combinación de grupos seleccionados de grupos preferibles, más preferiblemente de grupos más preferibles y más preferiblemente de grupos particularmente preferibles. La combinación preferible de sustituyentes se describe en la WO2014/119681.
Los compuestos representados por la Fórmula (II) son preferiblemente los compuestos B-1 a B-42, y más preferiblemente los compuestos B-8, B-13, B-14 y B-15.
Ejemplos de fórmula (III):
Figure imgf000009_0001
(en donde
Ac representa un grupo arilo C6-C10 de o un grupo heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Qc, donde Qc es igual o diferente entre sí, y se selecciona del grupo que consiste en átomo de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, grupo halogenoalquilo C1-C6, grupo fenilo, -CH2-OR2c, -OR2c, -O-(halogenoalquilo C1-C6), -O-bencilo, -O-fenilo, -O-COR2c, -NR3cR4c, -NH-CO-R2c, -CO2-R2c, -CO-R2c, -CO-NR3cR4c, -NH-SO2-R2c, -CO-arilo, -S-R2c, -SO2-(alquilo C1-C6) y -SO2-fenilo.
Xc, Yc y Zc representan un CR5c o un átomo de nitrógeno, en donde uno de Xc, Yc y Zc es un átomo de nitrógeno y otros dos son CR5c.
Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
R1c representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo alquilo C1-C6.
R2c representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
R3c y R4c son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, en donde R3c y R4c pueden tomarse juntos para formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene nitrógeno al que se une el átomo de nitrógeno con R3c y R4c.
R5c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6.),
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente divulgación incluyen los siguientes compuestos: (C-1) Ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-2) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-3) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-4) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-5) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-6) Ácido 1-[4-ciano-5-(tiofen-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
(C-7) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.
El compuesto representado por la Fórmula (III) puede prepararse mediante el método bien conocido que incluye el método descrito en la WO2014/157740.
Los ejemplos de "grupo arilo" o "grupo heteroarilo" de Ac incluyen preferiblemente un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo isoxazolilo, grupo isotiazolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo benzotiazolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo piranilo, grupo imidazolilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo triazinilo, grupo triazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzoxazolilo y similares, y son más preferibles un grupo fenilo, un grupo tienilo.
Ac no está sustituido o está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Qc, en donde Qc es igual o diferente entre sí, y se selecciona del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -CN, -NO2 , grupo alquilo C1-C6, grupo cicloalquilo C3-C7, grupo halogenoalquilo C1-C6, grupo fenilo, -CH2-OR2c, -OR 2c, -O-(halogenoalquilo C1-C6), -O-bencilo, -O-fenilo,-O-CO-R2c, -NR3cR4c, -NH-CO-R2c, -CO2-R2c, -CO-R2c, -CO-NR3cR4c, -NH-SO2-R2c, -CO-arilo, -SR2c,-SO2-(alquilo C1-C6) y -SO2-fenilo. Cuando Ac está sustituido con Qc, el número de Qc es preferiblemente uno o dos. Ac está preferiblemente sin sustituir u opcionalmente sustituido con Qc que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo fenilo, -OR2c y -O-(halogenoalquilo C1-C6). Ac está más preferiblemente sin sustituir u opcionalmente sustituido con Qc que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo metilo y un grupo metoxi. Un átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor.
Los ejemplos particularmente preferidos de Ac pueden representarse mediante las siguientes fórmulas estructurales.
Figure imgf000010_0001
En la Fórmula (III) anterior, Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. "Grupo alquilo C1-C6" incluye preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo nhexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1 -etilpropilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1 -metilpentilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 1 -etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo t-pentilo, grupo isohexilo y similares, Rc es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y particularmente preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la Fórmula (III) anterior, los ejemplos de "grupo alquilo C1-C6" en R1c incluyen preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1 -etilpropilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1 -metilpentilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo t-pentilo, grupo isohexilo y similares, R1c es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo metilo, y particularmente preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos de "grupo alquilo C1-C6" en R2c incluyen preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo npropilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1 -etilpropilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1 -metilpentilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 1 -etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo tpentilo, grupo isohexilo y similares, R2c es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y particularmente preferiblemente un grupo metilo.
Los ejemplos de "grupo alquilo C1-C6" en R3c y R4cincluyen preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo tbutilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo t-pentilo, grupo isohexilo y similares, y ejemplos de "heterociclo saturado que contiene nitrógeno monocíclico” incluyen preferiblemente pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, diazepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, anillo de tetrahidropiridina y similares. "Heterociclo saturado que contiene nitrógeno monocíclico”, incluye más preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo metilo, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y particularmente preferiblemente átomo de hidrógeno, grupo metilo, y morfolino.
Xc, Yc y Zc representan CR5c o un átomo de nitrógeno, en donde uno de Xc, Yc y Zc representa un átomo de nitrógeno y otros dos representan CR5c Cuando cualquiera de Xc, Yc o Zc es un átomo de nitrógeno, Yc es preferiblemente un átomo de nitrógeno.
Los ejemplos de R5c incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y es preferible un átomo de hidrógeno.
La combinación del sustituyente en la Fórmula (III) mencionada anteriormente es preferiblemente una combinación de grupos seleccionados de grupos preferibles, más preferiblemente de grupos más preferibles y más preferiblemente de grupos particularmente preferibles. La combinación preferible de sustituyentes para la Fórmula (III) mencionada anteriormente se describe en la WO2014/157740.
Los ejemplos del compuesto representado por la Fórmula (III) son preferiblemente los Compuestos C-1 a C-7, y más preferiblemente los Compuestos C-1, C-3y C-4.
Ejemplos del compuesto de ácido azolcarboxílico representado por la fórmula (IV):
Figure imgf000011_0001
(en donde
R0d representa los siguientes R01d o R02d.
Figure imgf000011_0002
(en donde
R1d representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno, ORd, NRdRd’ formando opcionalmente un anillo o SRd, en donde Rd y Rd’ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6, átomos de halógeno o grupos ciano, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno.)
R2d representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de átomos de halógeno.
X1d representa CR3 o un átomo de nitrógeno, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
El anillo Ad representa un heteroareno monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C3 o átomos de halógeno, grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de átomos de halógeno y átomo de halógeno), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente divulgación incluyen los siguientes compuestos:
(D-1) Ácido 2-(4-isobutoxi-3-tiazol-5-il-fenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(D-2) Ácido 2-(4-isobutoxi-3-oxazol-5-il-fenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
(D-3) Ácido 2-[4-isobutoxi-3-(1-metiltetrazol-5-il)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico.
El compuesto representado por la Fórmula (III) puede prepararse mediante el método bien conocido que incluye el método descrito en la WO2016/017699.
En la fórmula (IV), R1d es preferiblemente ORd. Cuando R1d es ORd o SRd, Rd es preferiblemente un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8, átomos de halógeno o grupos hidroxilo, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o un una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6, átomos de halógeno o grupos ciano, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alcoxi C1-C8 o átomos de halógeno, y particularmente preferiblemente un grupo isopropilo, un grupo isobutilo o un grupo neopentilo.
Cuando R1d es un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6, átomos de halógeno o grupos ciano, el grupo arilo es preferiblemente un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de grupos alquilo C1-C3, grupos alcoxi C1-C3 o átomos de halógeno, y más preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.
R2d es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 e incluye específicamente un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo y grupo isopropilo, más preferiblemente átomo de hidrógeno y grupo metilo, y particularmente preferiblemente un grupo metilo.
Rid y R2d son preferiblemente como se han descrito anteriormente cuando R0d es cualquiera de R01d o R02d. Además, cuando R01d es R02d, R2d preferiblemente incluye también un grupo amino y un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o una pluralidad de átomos de halógeno, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno y un grupo amino.
X1d representa CR3d o un átomo de nitrógeno y R3d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
El anillo Ad se une con un benceno que incluye X1d o un anillo de piridina a través de un átomo de carbono en el anillo Ad. Un heteroareno monocíclico de 5 o 6 miembros en el anillo Ad incluye las siguientes estructuras:
Figure imgf000012_0001
El anillo Ad representa preferiblemente un heteroareno monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alcoxi C1-C3, más preferiblemente un heteroareno monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. Los ejemplos específicos del anillo Ad son preferiblemente los siguientes:
Figure imgf000013_0001
La combinación de sustituyentes en la Fórmula (IV) mencionada anteriormente es preferiblemente una combinación de grupos seleccionados de grupos preferibles, más preferiblemente de grupos más preferibles y más preferiblemente de grupos particularmente preferibles. La combinación preferible de sustituyentes para la Fórmula (IV) mencionada anteriormente se describe en la WO2016/017699.
Los ejemplos del compuesto representado por la Fórmula (IV) son preferiblemente los compuestos D-1, D-2 y D-3.
La demencia en esta invención se define como una enfermedad que se diagnostica como demencia de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades 10a Revisión (ICD-10) publicada por la Organización Mundial de la Salud, el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales Tercera Edición (DSM-III- R) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, y una versión de texto de la cuarta edición (DSM-IV-TR) y esas ediciones revisadas, e incluye la demencia por Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia frontotemporal, la demencia cerebrovascular, la demencia juvenil y la enfermedad de Parkinson.
En la presente invención, el término "profiláctico" significa prevenir la incidencia o aparición de enfermedades en un individuo que no está afectado por enfermedades o que aún no ha desarrollado enfermedades y el término "terapéutico" significa tratar, suprimir o remediar enfermedades o síntomas en un individuo que ya se ha visto afectado por enfermedades o ha desarrollado enfermedades.
Los compuestos representados por las Fórmulas (I), (II), (III) y (IV) anteriores pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable según sea necesario. Los ejemplos de tales sales incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido carbónico; sales con ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido Itálico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; sales con aminoácidos como lisina, arginina, ornitina, ácido glutamínico y ácido aspártico; sales con metales alcalinos como sodio, potasio y litio; sales con metales alcalinotérreos como calcio y magnesio; sales con metales como aluminio, zinc y hierro; sales con bases orgánicas como metilamina, etilamina, t-octilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, piperidina, piperazina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N-metilglucamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N'-dibenciletilendiamina; y sal de amonio y similares.
Un ingrediente activo de la presente invención puede usarse en cualquier formulación como preparación sólida, preparación semisólida y preparación líquida, o cualquier aplicación como preparaciones orales y no orales (inyección parenteral, agentes de absorción percutánea, gotas para los ojos, supositorios, agentes de absorción nasal, inhalación y similares).
Los agentes terapéuticos o agentes profilácticos para la demencia como la EA que contienen un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se preparan generalmente usando portadores y agentes diluyentes y otros aditivos que se usan para formulaciones convencionales. Para portadores y agentes diluyentes para las preparaciones, puede usarse un sólido o líquido, e incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de sésamo, manteca de cacao, etilenglicol y otros compuestos de uso común. Para administración, puede adoptarse o administración oral con comprimido, píldora, cápsula, gránulo, polvo, líquido y similares, o administración parenteral, como inyección (infusión intravenosa, inyección intramuscular y similares), supositorios, agentes de absorción percutánea y similares,
La dosificación del ingrediente activo en la presente invención es una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de la demencia, como la EA, y puede determinarse dependiendo de los síntomas, la edad, el peso corporal de los pacientes, los tipos de terapia de combinación, la frecuencia del tratamiento y los tipos de efectos esperados o métodos de administración. La administración puede realizarse todos los días o intermitentemente, la frecuencia de administración es de 1 a 3 veces/día, y la dosis por adulto es habitualmente de aproximadamente 0,5 1000 mg/vez (preferiblemente 10-120 mg) y 0,5-3000 mg/día (preferiblemente 10-360 mg, más preferiblemente 10­ 120 mg). Además, la frecuencia de administración puede ser de 1 a 3 veces/semana. En este caso, la dosis es habitualmente de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/vez por adulto. Las formulaciones se preparan preferiblemente para satisfacer estas condiciones.
EJEMPLOS
La presente invención se explicará mediante ejemplos con más detalle como sigue.
[Ejemplo 1]
Efecto inhibidor del progreso de la enfermedad de Alzheimer por el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico (Compuesto A)
1. Materiales y método
Se usó ácido 2-(3-ciano-4-isobutil oxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico (Compuesto A) como un compuesto que inhibe fuertemente la actividad de la xantina oxidasa.
El ajuste de las concentraciones del compuesto A y la dosis dada/el método de administración del compuesto A siguió la descripción siguiente.
Como base, se preparó metilcelulosa al 0,5%. Cuando se disolvió el compuesto A en metilcelulosa al 0,5% como solvente, primero se elaboró una solución madre que tiene una concentración por un factor de 10 (una solución madre de concentración 10 veces mayor) para la preparación para la administración del compuesto A para evitar una error en la medición de una cantidad mínima de fármacos y disminución en sus eficacias. En otras palabras, después de haber triturado el compuesto A con un mortero hecho de ágata, se añadió una pequeña cantidad de metilcelulosa al 0,5% al compuesto A para obtener una suspensión. Posteriormente, se añadió de nuevo gradualmente a la suspensión una pequeña cantidad de metilcelulosa al 0,5% y la mezcla se suspendió/disolvió por completo. Finalmente, en 10 ml de metilcelulosa al 0,5%, se suspendieron/disolvieron 50 mg de compuesto A, por tanto, se preparó una solución madre que tenía una concentración 10 veces mayor de 50 mg de compuesto A en 10 ml de metilcelulosa al 0,5% (50 mg/10 ml). Se preparó una solución madre que tenía una concentración 10 veces mayor [50 mg de compuesto A/10 ml de metilcelulosa al 0,5% (50 mg/10 ml)] cada semana y se almacenó en refrigeración. La solución madre que tenía una concentración 10 veces mayor se diluyó por un factor de 10 mientras se agitaba completamente el día de la administración. Cuando se administró a ratones, el fármaco agitado se aspiró mediante un tubo de alimentación para completar la dosis dada.
De acuerdo con el método mencionado anteriormente, concretamente para la concentración final de la administración, se preparó una solución de prueba de 5 mg de compuesto A suspendido/disuelto en una solución de 10 ml de metilcelulosa al 0,5%, concretamente, 5 mg de compuesto A/10 ml de metilcelulosa al 0,5% (5 mg/10 ml) y se administró oralmente al ratón una vez al día la preparación equivalente a 5 mg de compuesto A por kg de peso corporal del ratón (5 mg/kg).
Como placebo, solo se administró por vía oral un solvente de una solución de 10 ml de metilcelulosa al 0,5% por kg de peso corporal del ratón (10 ml/kg), es decir, la misma cantidad de solvente equivalente al volumen de la preparación administrada al ratón una vez al día.
Para el método de administración oral, el volumen deseado se midió con exactitud con una jeringuilla de plástico y el tubo de alimentación se conectó directamente a la jeringuilla para asegurar la administración oral y transesofágica a los ratones.
Como modelo experimental para el Alzheimer, se usó un modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, una cepa de Tg (APPSWE) 2576KhaTg (Prnp-MAPT*P301L) JNPL3HImc (TaconicFarms, Inc.) que expresa altamente un gen con la mutación genética de Suecia que codifica 695 aminoácidos de la proteína precursora de amiloide p de la enfermedad de Alzheimer humana y un gen mutado en el que se mutó la prolina 301 del gen de la proteína tau humana a leucina (P301L). Los ratones del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer se criaron bajo SPF (libre de patógenos específicos: el estado microbiano controlado sin patógenos específicos) y permanecieron viables durante aproximadamente dos años.
Los ratones del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer se aislaron individualmente durante 4 semanas después de la adquisición para eliminar cualquier infección que pudiera producirse debido al largo período experimental en ratones que podrían portar microorganismos y minimizar las diferencias individuales tanto como sea posible. Se confirmó que los ratones todavía tenían SPF. Se dividieron diez ratones macho en dos grupos de cinco que consistían en un grupo de administración del compuesto A (n = 5) y un grupo de administración de metilcelulosa como grupo de control (n = 5).
La aparición de placas seniles (SP) y ovillos neurofibrilares (ovillo neurofibrilar), que son marcas distintivas de las imágenes histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer humana, se reconocen en este modelo de ratón de un año (365 días) o más como un desarrollo natural. Sin embargo, las placas seniles y los ovillos neurofibrilares no se confirman en los cerebros de ratones normales de 2 años. De acuerdo con este descubrimiento y los descubrimientos neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer humana, se concluyó que estos ratones deberían haber desarrollado una condición equivalente a la enfermedad de Alzheimer humana a la edad de un año. En base a esta conclusión y considerando la aplicación clínica en humanos, la administración del fármaco se inició con este modelo de ratón a la edad de un año (después del inicio de la enfermedad de Alzheimer), cuando las placas seniles y los ovillos neurofibrilares deberían aparecer como marcas distintivas de las imágenes histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer.
La condición de los ratones se observó hasta que cumplieron un año. Después de cumplir un año, el grupo de administración del compuesto A (n = 5) recibió una administración oral de 5 mg/kg de compuesto A usando un tubo de alimentación cada día. El grupo de control de administración de metilcelulosa al 0,5% (n = 5) recibió administración oral de solo 10 ml de solución de metilcelulosa al 0,5% por 1 kg de peso corporal del ratón (10 ml/kg) usando un tubo de alimentación cada día (Figura 1).
Un ratón del grupo de control de administración de metilcelulosa al 0,5% murió repentinamente a los 690 días de edad. Cinco ratones del grupo de administración del compuesto A y cuatro del grupo control de administración de metilcelulosa al 0,5% sobrevivieron más de 690 días, por lo que se adoptaron un total de nueve animales experimentales.
A los 690-700 días después del nacimiento, se realizó el método de muestreo de los tejidos de los órganos de los nueve individuos en total, incluyendo los cinco ratones del grupo de administración del compuesto A y cuatro ratones del grupo de control, de la siguiente manera.
A los nueve ratones, se les inyectó por vía intraperitoneal 1 ml de pentobarbital sódico (nombre comercial: Nembutal, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) por 1 g de peso corporal, realizando así anestesia general. Después de confirmar que los ratones estaban completamente anestesiados, cada individuo bajo anestesia fue sacrificado de manera humanitaria con un tratamiento de dióxido de carbono, y se realizaron laparotomía y toracotomía. Después de extraer sangre del ventrículo derecho, se extrajo la sangre de todos los órganos de todo el cuerpo con una perfusión de solución salina a través de la aorta del ventrículo izquierdo. Inmediatamente después, cada órgano fresco de una parte del lóbulo frontal cerebral derecho, una parte de la médula espinal, una parte de los ventrículos derecho e izquierdo del corazón, una parte del pulmón derecho, una parte del hígado, una parte de ambos riñones, y los testículos izquierdos se extrajeron y se congelaron al instante con hielo seco. Posteriormente, cada órgano fresco y suero se almacenaron en un congelador profundo a -80 ° C. Simultáneamente, como un procedimiento paralelo a la congelación instantánea de cada órgano fresco, la parte restante de los órganos excepto la parte obtenida como cada órgano fresco y todos los demás órganos se infiltraron y fijaron con 4% de paraformaldehído/tampón de cacodilato 0,1 M (pH 7,3).
Todos los órganos como el cerebro, el cerebelo, el tronco cerebral y la médula espinal se incrustaron en parafina y se cortaron en rodajas finas con un micrótomo. El tratamiento de los tejidos de los órganos se llevó a cabo mediante los siguientes seis pasos que incluyen la fijación de los tejidos de los órganos, la deshidratación, la eliminación de etanol, la infiltración de parafina, la incrustación en parafina y la preparación de secciones de parafina.
(1) Para la fijación de tejidos de órganos, cada tejido se infiltró y se fijó con 4% de paraformaldehído/tampón de cacodilato 0,1 M (pH 7,3).
(2) Para la deshidratación de tejidos de órganos, los tejidos se lavaron con una solución salina tamponada con fosfato (solución salina tamponada con fosfato: PBS) tres veces. Posteriormente, los tejidos de los órganos se lavaron con agua corriente durante la noche, los tejidos se infiltraron con etanol al 70% durante 12 horas a temperatura ambiente, etanol al 80% durante 12 horas a temperatura ambiente, etanol al 90% durante 12 horas a temperatura ambiente, etanol al 99,5% durante 12 horas a temperatura ambiente, etanol al 99,5% durante 12 horas una vez más a temperatura ambiente, etanol al 100% durante 12 horas a temperatura ambiente y etanol absoluto durante 12 horas a temperatura ambiente para reemplazar completamente el agua en los tejidos de los órganos con etanol.
(3) Los tejidos de los órganos se reemplazaron con cloroformo para eliminar el etanol usado para la deshidratación. La sustitución por cloroformo se realizó tres veces mediante infiltración de los tejidos del órgano en un tanque de cloroformo durante dos horas a temperatura ambiente.
(4) El proceso de infiltración con parafina de los tejidos de los órganos se llevó a cabo colocando un tejido de un órgano en un tanque de parafina a 60° C del tanque de cloroformo.
(5) El cloroformo se eliminó por completo infiltrando cuatro veces los tejidos de los órganos en el tanque de parafina a 60° C durante dos horas para asegurar la infiltración completa de la parafina en los tejidos de los órganos. Luego, los tejidos de los órganos se incrustaron en parafina usada para la incrustación.
(6) Para la preparación de la sección de parafina, se cortó en rodajas un bloque de parafina del tejido del órgano incrustado en parafina con un grosor de 6 |jm usando un micrótomo.
Con el propósito de evaluar la validez de las imágenes histopatológicas del nervio cerebral murino, en particular las imágenes neuropatológicas e histológicas de placas seniles y ovillo neurofibrilar, se usaron bloques de parafina cerebral preparados a partir de cuatro casos de autopsias con enfermedad de Alzheimer confirmada clínicamente mediante diagnóstico neuropatológico.
La observación del cerebro murino desde la parte inferior del cerebro confirmó la presencia de un cuerpo mamilar. Se cortó una hoja de acero al carbono de doble filo (FA -10, FEATHER Safety Razor) en el centro, y la hoja de doble filo se convirtió en dos hojas de un solo filo. Usando la hoja de acero al carbono de un solo filo preparada de esta manera, se realizó la primera sección coronal en el centro del bloque de parafina del cuerpo mamilar cerebral murino del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer.
Se cortó secuencialmente un cerebro de esta superficie seccionada coronal del cuerpo mamilar con un grosor de 2 mm en las direcciones rostral y caudal. En el sitio del cerebelo del tallo cerebral, se preparó la primera superficie de corte en una superficie plana seccionada que incluía los nervios trigémino derecho e izquierdo de la protuberancia anular y se colocó en el ángulo ortogonal al eje longitudinal del tallo cerebral. La superficie seccionada del tallo cerebral y del cerebelo se cortó secuencialmente con un grosor de 2 mm en ambas direcciones, rostral y caudal, en un procedimiento similar al de la preparación de las secciones del cerebro.
La tinción histoquímica e inmunohistoquímica se llevó a cabo mediante los siguientes métodos.
(1) Antes de la tinción histoquímica e inmunohistoquímica de las secciones de parafina, se llevaron a cabo las siguientes desparafinización y rehidratación. Para el procedimiento de desparafinización, las secciones de parafina se sumergieron cuatro veces en un tanque de xileno durante 5 minutos. Luego, para el procedimiento de rehidratación, la sección desparafinada se sumergió en un tanque de etanol al 100% durante 5 minutos (dos veces), en un tanque de etanol al 95% durante 5 minutos (una vez), en un tanque de etanol al 90% durante 5 minutos (una vez) y en un tanque de etanol al 80% durante 5 minutos (una vez). Posteriormente, las secciones se lavaron con agua del grifo durante 5 minutos.
(2) Se realizó tinción con hematoxilina y eosina (hematoxilina y eosina: HE) para la tinción histoquímica. Después de la tinción con HE, las secciones se sometieron a cada paso de deshidratación, infiltración y montaje. Al principio se llevó a cabo un paso de deshidratación en las siguientes condiciones: etanol al 50% durante 1 minuto (una vez), etanol al 70% durante 1 minuto (una vez), etanol al 80% durante un minuto (una vez), etanol al 90% durante un minuto (una vez), etanol al 95% durante un minuto (una vez), etanol al 100% durante cinco minutos (una vez) y etanol absoluto durante 5 minutos (una vez). El paso de infiltración se llevó a cabo sumergiendo 4 veces las secciones en xileno durante 5 minutos. El paso de montaje se llevó a cabo dejando caer una pequeña cantidad de medio de montaje (New M, X; Matsunami Glass Ind., Ltd.) sobre un cubreobjetos y cubriendo los especímenes de tejido de órganos sin inclusión de aire.
(3) Respecto a la tinción inmunohistoquímica, la detección de una proteína p amiloide (Ap), que es la proteína central de una placa senil, o una proteína tau fosforilada, que es la proteína central de una maraña neurofibrilar, se realizó de acuerdo con el siguiente método.
1) Método de detección de una proteína p amiloide
Se usó un kit de tinción inmunohistoquímica de proteína p amiloide (N° de código 299-56701 Wako Pure Chemical Industries). Para la detección de Ap40 en la sección de parafina, se usó un anticuerpo monoclonal de ratón anti-proteína p amiloide (1-40) (N° clonal BA27) en el kit. Para la detección de Ap42, se usó un anticuerpo monoclonal de ratón anti-proteína p-amiloide (1-42) (N° clonal BC05) en el kit. Finalmente, se usó tetraclorhidrato de 3,3'-diaminobencidina (DAB; Dako) como promotor de color para la visualización.
2) Detección de una proteína tau fosforilada:
Se usó una combinación del siguiente anticuerpo primario y el método ABC (complejo avidina-biotinainmunoperoxidasa) para detectar la proteína tau fosforilada.
Para el anticuerpo primario, se usó un anticuerpo monoclonal de ratón anti-proteína tau fosforilada (proteína tau fosforilada, PHF-tau) (clon: AT8, Innogenetics (actualmente Fuji Rebio (Fujirebio)). Se usó un kit Vectastain ABC (Vector Laboratories) como un kit ABC.
Finalmente, se usó DAB como promotor de color para la visualización. Para el proceso de montaje, las secciones de tejido se incrustaron con un medio de montaje de manera similar a la tinción con HE.
Cada espécimen teñido con tinción con HE, inmunotinción Ap40, inmunotinción Ap42 e inmunotinción AT8, se sometió a observación mediante el uso de un microscopio óptico (BX41: Olympus) equipado con un sistema de cámara digital 3CCD (FX380: Olympus) con software de análisis de imágenes (FLVFS- LSVer.1.12; Olympus) montado después de secar el medio de montaje. Se llevó a cabo tanto el análisis de la imagen como la fotografía.
Como estudio piloto, se usaron diez ratones macho para demostrar que la condición clínica del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer era neuropatológicamente la misma que en la enfermedad de Alzheimer humana. A partir del análisis inmunohistoquímico, se descubrió que las marcas distintivas diagnósticas neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer humana, concretamente, las placas seniles amiloides para las que Ap40 y Ap42 son proteínas centrales y neurofibrillas para las que una proteína tau fosforilada es una proteína central, aparecieron con frecuencia en ratones de 690 días o más en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer. Aunque no se reconoció tal apariencia en los ratones normales de la misma edad. Con respecto a las placas seniles del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, sus estructuras podrían reconocerse fácilmente de manera similar a la identificación de placas seniles de la enfermedad de Alzheimer humana usando solo tinción con HE, que se llevó a cabo de manera rutinaria. Las placas seniles y los ovillos neurofibrilares que aparecen en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer y las placas seniles y los ovillos neurofibrilares, las marcas distintivas neuropatológicas e histológicas de la enfermedad de Alzheimer humana, eran de las mismas estructuras neuropatológicamente (Figura 2).
En el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, los sitios comunes de las placas seniles amiloides para las cuales Ap40 y Ap42 son las proteínas centrales identificadas por inmunotinción y las placas seniles identificadas por tinción con h E fueron el hipocampo (cuerno de Ammon), el subículo del hipocampo y la corteza cerebral (particularmente corteza entorrinal). Los sitios comunes de ovillos neurofibrilares para los cuales una proteína tau fosforilada es la proteína central fueron el núcleo hipotalámico y amigdaloide. En base a este estudio piloto del análisis neuropatológico, como método para evaluar los efectos terapéuticos de los fármacos, se realizó un análisis histoquímico e inmunohistoquímico que se centró cuantitativamente en los sitios comunes de placas seniles y ovillos neurofibrilares, que son las marcas distintivas neuropatológicas e histológicas de la enfermedad de Alzheimer humana, en una superficie seccionada de cerebro y una superficie seccionada del tallo cerebral/cerebelo en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer (Figura 3).
Para la evaluación terapéutica de la enfermedad de Alzheimer, con respecto a la placa senil y los ovillos neurofibrilares, que son las marcas distintivas neuropatológicas e histológicas de la enfermedad de Alzheimer humana, la reducción del número de apariciones de la primera y del número de células nerviosas con la segunda en ratones se analizaron cuantitativamente de acuerdo con el método siguiente y se evaluaron los resultados.
Las placas seniles se buscaron con respecto a dos elementos: el número y el tamaño de las placas seniles (el grado de crecimiento de las placas seniles). En otras palabras, las placas seniles individuales se dividieron en tres grupos: placas seniles grandes con un diámetro de 100 pm o más; placas seniles pequeñas con un diámetro de 50 pm o menos; y placas seniles medianas con un diámetro de 50 pm a 100 pm. Y luego, se contó el número de placas seniles para cada uno de estos grupos (Figura 4). Cuando se hubieron contado los números, se llevó a cabo una prueba de doble ciego. En otras palabras, en el análisis cuantitativo neuropatológico, los especímenes se marcaron solo por números de ID individuales simples y los recuentos en los especímenes se midieron bajo la condición en la que los especímenes no se identificaron en cuanto a si eran del grupo de administración de placebo o del grupo de administración del compuesto A.
El ovillo neurofibrilar se evaluó solo contando las células nerviosas con ovillo neurofibrilar. Con respecto al recuento de los números, se realizó una prueba de doble ciego de manera similar a la medición de las placas seniles.
Los valores cuantitativos de la frecuencia de aparición de placas seniles y el número de células nerviosas que acompañan a los ovillos neurofibrilares se muestran como media ± desviación estándar. El análisis estadístico del estudio se llevó a cabo usando el software Statview (Ver.5.0, SAS Institute Inc.). Se realizó una prueba de significancia usando una prueba U de Mann-Whitney o una prueba de Kruskal-Wallis y se juzgó la significancia estadística con una razón de riesgo de P <0,05.
2. Resultados
(1) Placas seniles
1) Características neuropatológicas y morfológicas de las placas seniles
La Figura 5, Figura 6, Figura 7, Figura 8, Figura 9 y Figura 10 ilustran especímenes histopatológicos de la sección coronal del cuerpo mamilar que incluye el hipocampo en el cerebro del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer. Las placas seniles pudieron identificarse fácilmente mediante tinción con HE en el hipocampo del modelo de ratón transgénico doble con enfermedad de Alzheimer, mientras que las placas seniles no aparecieron en ratones normales menores de 690 días ni en ratones normales de 690 días o mayores. Las placas seniles que aparecen en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer tenían dos tipos de características neuropatológicas y morfológicas. Uno consistía en una región central teñida densamente por tinción con HE denominada núcleo y la estructura de la periferia levemente teñida por tinción con HE (halo). El otro tipo tenía solo un halo levemente manchado por tinción con HE. De acuerdo con la tinción con HE, Las placas seniles que aparecen en los ratones son las mismas que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana. Entre las placas seniles que aparecieron en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, la placa senil anterior reconocida en la tinción con HE era equivalente a una placa senil de tipo clásico que aparece en la enfermedad de Alzheimer humana. Y la última placa senil era equivalente a una placa senil de tipo difuso que aparece en la enfermedad de Alzheimer humana.
Las placas seniles identificadas mediante tinción con HE que aparecieron en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer pudieron identificarse mediante el anticuerpo anti-Ap40 o el anticuerpo anti-Ap42 o por ambos anticuerpos. Placas seniles que aparecen en el grupo de control de administración de metilcelulosa al 0,5% (Figura 5, Figura 6 y Figura 7) y el grupo de administración del compuesto A (Figura 8, Figura 9 y Figura 10) son los mismos neuropatológicamente, morfológicamente e inmunohistoquímicamente. Además, las placas seniles positivas para inmunotinción con Ap40/Ap42 que aparecieron en ambos grupos de administración en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, son neuropatológicamente, morfológicamente e inmunohistoquímicamente iguales que las placas seniles positivas para inmunotinción con Ap40/Ap42 que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana.
2) Resultado del análisis cuantitativo del número de placas seniles
Como las características neuropatológicas e histológicas de las placas seniles en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer eran las mismas que las de la enfermedad de Alzheimer humana, y las características neuropatológicas e histológicas de las placas seniles en el grupo de control y en el grupo de administración del compuesto A eran las mismas, la inhibición La eficacia de la enfermedad de Alzheimer humana por el compuesto A se evaluó mediante análisis cuantitativo del recuento de placas seniles y su diámetro (el grado de crecimiento) en términos de placas seniles. Teniendo en cuenta los sitios comunes para las placas seniles en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, se contaron las placas seniles que aparecieron en la sección coronal del cuerpo mamilar (incluyendo el hipocampo y el subículo) y una sección coronal de la corteza entorrinal (corteza cerebral que incluye el hipocampo, subículo y corteza entorrinal) mediante tinción secuencial triple de tinción con HE, inmunotinción con Ap40 e inmunotinción con Ap42.
La media ± error estándar del número de placas seniles grandes en la sección coronal del cerebro 1 se expresó como 7,9 ± 1,3 para el grupo de administración del compuesto A y 14,5 ± 2,6 para el grupo de control. El número de placas seniles medias fue de 31,2 ± 3,9 para el grupo de administración del compuesto A y de 51,4 ± 6,8 para el grupo de control. Y el número de placas seniles pequeñas fue de 148,5 ± 13,2 para el grupo del compuesto A y de 112,0 ± 8,0 para el grupo de control (Figura 11).
Como resultado del análisis estadístico, en la comparación entre el número de placas seniles grandes y el número de placas seniles medianas, el grupo de administración del compuesto A mostró una disminución significativa en comparación con el número de placas seniles en el grupo control (p = 0,033, p = 0,006, prueba U de Mann-Whitney). No hubo diferencia significativa en el número de placas seniles pequeñas en los dos grupos (p = 0,055, prueba U de Mann-Whitney) (Figura 11).
(2) Ovillo neurofibrilar
1) Características neuropatológicas y morfológicas del ovillo neurofibrilar
En la Figura 12, Figura 13, Figura 14 y Figura 15 se muestran los especímenes histopatológicos de la sección coronal del cerebro que incluyen un núcleo amigdaloide y el hipotálamo en el cerebro del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer.
En el hipotálamo y el núcleo amigdaloide del modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, los ovillos neurofibrilares, que no aparecen en ratones normales de 700 días o más jóvenes ni en ratones normales de más de 700 días, pudieron identificarse fácilmente mediante inmunotinción con AT8 que puede identificar una proteína tau fosforilada, la proteína central de los ovillos neurofibrilares. Las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8, que aparecen en el grupo de control (control) de administración de metilcelulosa al 0,5% (Figura 12 (tinción con HE), Figura 13 (tinción AT8)), son neuropatológica, morfológica e inmunohistoquímicamente iguales que las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción AT8, que aparecen en los ratones del grupo de administración del compuesto A (Figura 14 (tinción con HE), Figura 15 (tinción AT8)). Además, las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en ratones en ambos grupos son neuropatológica, morfológica e inmunohistoquímicamente iguales que las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana.
Fue difícil identificar los ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer mediante la tinción con HE de rutina. Con respecto a los ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana, una parte de las células nerviosas que tienen ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción AT8 que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana tiene una estructura que los neuropatólogos experimentados en la enfermedad de Alzheimer humana pueden identificar algunas veces solo mediante tinción con HE. En base en estos hechos empíricos, existen puntos no idénticos en la tinción con HE de acuerdo con estos descubrimientos entre los ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en el modelo de ratón transgénico doble de enfermedad de Alzheimer y ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en la enfermedad de Alzheimer humana. Sin embargo, de acuerdo con el hecho de que la sensibilidad de detección de ovillos neurofibrilares por inmunotinción con AT8 es mucho más alta que la de la tinción con HE en ambos ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparecen en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer y en ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 que aparece en la enfermedad de Alzheimer humana, la evaluación se llevó a cabo por lo tanto mediante ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8.
2) Análisis cuantitativo del número de células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8
Las características neuropatológicas e histológicas de las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer son las mismas que las características neuropatológicas e histológicas de las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en la enfermedad de Alzheimer humana. Además, las características neuropatológicas e histológicas de las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en el grupo de control y en el grupo de administración del compuesto A fueron las mismas. En base a estos resultados, con respecto a los ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8, se evaluó la eficacia supresora de la enfermedad de Alzheimer humana por el compuesto A mediante el análisis cuantitativo de células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8.
Teniendo en cuenta los sitios comunes de células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en el modelo de ratón transgénico doble de la enfermedad de Alzheimer, se midieron las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8, que aparecen en la sección coronal del cerebro, donde la sección coronal del cerebro, incluyendo el hipotálamo y emerge la dimensión máxima del núcleo amigdaloide.
La media ± error estándar de las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en la sección coronal del cerebro 1 fue de 70,2 ± 32,8 para el grupo de administración del compuesto A, y las células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en la sección coronal del cerebro 1 fue de 287,3 ± 29,3 para el grupo de control de administración de metilcelulosa al 0,5%.
Como resultado del análisis estadístico, el número de células nerviosas con ovillos neurofibrilares positivos para inmunotinción con AT8 en el grupo de administración del compuesto A disminuyó significativamente en comparación con el del grupo de control (p = 0,014, prueba de Kruskal-Wallis) (Figura 16).
Como se ha explicado anteriormente, a partir de los descubrimientos patológicos para el modelo de ratón basado en un gen causante de la enfermedad de Alzheimer se demostró que el compuesto A, un inhibidor selectivo de la xantina oxidasa, inhibía notablemente el progreso de la enfermedad. En otras palabras, se descubrió que el compuesto A, un inhibidor selectivo de la enzima de oxidación-reducción de xantina, inhibe significativamente el número de placas seniles grandes y placas seniles medianas del modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, cuando se administra por vía oral. Además, se descubrió que el compuesto A inhibe en gran medida los ovillos neurofibrilares en el modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, concretamente la acumulación de una proteína tau fosforilada por administración oral.
De manera similar al compuesto A, los efectos de los otros compuestos divulgados en la presente, por ejemplo, los compuestos B-1 a B-42, C-1 a C-7 y D-1 a D-3 pueden confirmarse mediante el método descrito en el ejemplo.
De lo anterior, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) podría ser útil en el tratamiento o prevención de demencia como la enfermedad de Alzheimer.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La presente invención puede usarse para el tratamiento o la prevención de demencia como la EA.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento o prevención de la demencia:
Figure imgf000020_0001
en donde
R1a representa un grupo alcoxi C1-C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino, R2a representa un grupo nitro o un grupo ciano,
Xa representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-C7,
Ya representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, enel que el compuesto es el siguiente (A):
(A) Ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la demencia es la demencia por Alzheimer.
ES17753345T 2016-02-19 2017-02-17 Fármaco terapéutico o profiláctico para la demencia Active ES2842577T3 (es)

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108715601B (zh) * 2018-05-24 2021-07-20 华南理工大学 一种同时具有抗氧化和抑制Aβ42聚集特性的多肽及其应用与编码该多肽的基因

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE142494T1 (de) 1990-11-30 1996-09-15 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
BR0207390A (pt) 2001-02-21 2004-10-13 Nps Pharma Inc Compostos, composições farmacêuticas e métodos de tratatamento de doença associada a ativação e a ativação do grupo i mg1ur
DE10149370A1 (de) * 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
KR100523562B1 (ko) * 2001-10-29 2005-10-25 한국과학기술연구원 손바닥선인장 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을함유하는 신경세포 보호용 조성물
JP2003201255A (ja) * 2001-11-05 2003-07-18 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アルツハイマー病予防および治療剤
CA2520870A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7067659B2 (en) 2004-04-23 2006-06-27 Duke University Reactive oxygen generating enzyme inhibitor with nitric oxide bioactivity and uses thereof
CA2617248C (en) 2005-08-03 2015-09-29 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
WO2007086931A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Majid Fotuhi Dosage regimen and medicament for preventing of reducing risk of onset or progression of dementia by administration of specific vitamins and nsaid
EP2050467B1 (en) * 2006-07-19 2014-09-10 Nippon Medical School Foundation Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis
WO2008064015A1 (en) 2006-11-13 2008-05-29 Takeda Pharmaceuticals North America Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
CN101575335B (zh) * 2009-03-05 2011-03-16 温州医学院 间氯苯甲酰基取代脱氢水飞蓟宾及其制备方法和药物用途
US20140228417A1 (en) 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
TW201328692A (zh) 2011-10-11 2013-07-16 Univ Osaka 脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑
MX2014008484A (es) 2012-01-27 2014-10-14 Teijin Pharma Ltd Agente terapeutico para la diabetes mellitus.
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
US9617240B2 (en) 2013-03-29 2017-04-11 Teijin Pharma Limited Pyrazole derivative
WO2016017826A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 帝人ファーマ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害薬
JP2017165653A (ja) 2014-07-30 2017-09-21 帝人ファーマ株式会社 アゾールカルボン酸誘導体
CN109152768B (zh) * 2015-11-09 2022-08-05 晨兴生命科技有限公司 用于促进成体神经发生的方法和组合物

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