JP6732004B2

JP6732004B2 - 認知症治療薬または予防薬

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Publication number: JP6732004B2
Application number: JP2018500240A
Authority: JP
Inventors: 武士西野; 加藤　信介; 信介加藤; 雅子加藤; 鈴木　秀典; 秀典鈴木; 研岡本
Original assignee: Tottori University; Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Tottori University; Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2016-02-19
Filing date: 2017-02-17
Publication date: 2020-07-29
Anticipated expiration: 2037-02-17
Also published as: ES2842577T3; EP3417858B1; AR107661A1; CN109069490A; TWI752007B; TW201740939A; JPWO2017142091A1; WO2017142091A1; CN109069490B; US11344539B2; EP3417858A1; US20210205285A1; EP3417858A4; EP3417858B8

Description

本発明は、認知症治療薬または予防薬に関する。具体的には、本発明は、優れた認知機能を改善する効果を有する２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩等のキサンチンオキシダーゼ阻害薬を有効成分として含有する認知症治療薬または予防薬に関する。

認知症とは、いったん発達した知能が何らかの後天的理由によって低下し、社会的な適応困難を呈する状態をいう。認知症性の疾患は、神経変性疾患、血管性認知症、プリオン病、感染性疾患、代謝・内分泌疾患、外傷および脳外科疾患、中毒性疾患等に分類される（非特許文献１）。わが国においては２０１０年現在約２１０万名程度の認知症患者が存在し、６５歳以上の高齢者における有病率は８〜１０％程度とも１０％以上ともいわれ、世界的な高齢化の流れの中で大きな問題と認識されている（非特許文献２）。認知症にける基礎疾患をみると、約３５％がアルツハイマー型認知症（以下、「アルツハイマー病」または「ＡＤ」ともいう。）、約１５％がＡＤと脳血管性の混合型であり、ＡＤの治療は社会的に重要な課題となっている（非特許文献２）。現在、ＡＤの治療薬として、コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるメマンチンが使用されているが、それらの効果は未だ十分とは言えない。

特許文献１には、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬および／またはカスパーゼ阻害薬と併用することにより、ＡＤの予防および治療効果を発揮することが知られているが、キサンチンオキシダーゼ阻害薬が単独でＡＤ等の認知症の治療薬または予防薬となることは知られていない。

本発明で用いられる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（一般名：フェブキソスタット）等の２−フェニルチアゾール化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬となること（非特許文献３）が知られている。また、高尿酸血症および痛風以外にも、腎臓病（特許文献２）、高血圧（特許文献３）、多発性硬化症（特許文献４）および糖尿病（特許文献５）などの治療薬となり得ることが明らかとなっている。また、本発明で用いられるアゾールベンゼン化合物、ピラゾール化合物およびアゾールカルボン酸化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬となること（特許文献６、特許文献７および特許文献８）が知られている。しかしながら、これらの化合物がＡＤ等の認知症の治療薬となり得ることは知られていない。

特開２００３−２０１２５５号公報特表２０１０−５０９３７２号公報特表２００９−５０３０９４号公報ＷＯ２０１３／０５４９４０号公報ＷＯ２０１３／１１１８７０号公報ＷＯ２０１４／１１９６８１号公報ＷＯ２０１４／１５７７４０号公報ＷＯ２０１６／０１７６９９号公報

岸本年史、高橋茂樹編、ＳＴＥＰＳｅｒｉｅｓ精神科第２版、Ｐ１０３〜１０４、海馬書房、２００８年浅田隆、別冊医学のあゆみ「認知症」、ｐ５〜１０、医歯薬出版、２０１１年ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００８；５９：１５４０−１５４８

本発明の目的は、新規な認知症の治療薬または予防薬を提供することである。

本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物、式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物、式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール化合物もしくは式（ＩＶ）で表されるアゾールカルボン酸化合物またはそれらの医薬上許容される塩が、ＡＤ等の認知症を治療または予防する効果を有することを見出した。
すなわち、本発明は以下である。
（１）式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表す。
Ｒ^２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表す。
Ｘ^ａは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。
Ｙ^ａは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物；
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ^１ｂは、ＯＲ^ｂ、環を形成していてもよいＮＲ^ｂＲ^ｂ’、またはＳＲ^ｂを表し、ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ^２ｂは、水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。
Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、およびＸ^３ｂは、独立して、ＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であるか、またはＸ^１ｂがＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する。
Ｒ^３ｂは、水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。）
で表されるアゾールベンゼン化合物；
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ａ^ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル）、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−アリール、−Ｓ−Ｒ^２ｃ、−ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、および−ＳＯ_２−フェニルからなる群より選択される１〜３個の基Ｑ^ｃで置換されていてもよい。
Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃ、およびＺ^ｃはＣＲ^５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃ、およびＺ^ｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ^５ｃを表す。
Ｒ^ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^１ｃは、水素原子、アミノ基またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^２ｃは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃは、同一または互いに異なって、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ここで、Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃは一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和複素環を形成してもよい。
Ｒ^５ｃは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で表されるピラゾール化合物；もしくは
式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ^０ｄは、次のＲ^０１ｄまたはＲ^０２ｄを表す。

Ｒ^１ｄは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲ^ｄ、環を形成していてもよいＮＲ^ｄＲ^ｄ’、またはＳＲ^ｄを表し、ここで、Ｒ^ｄおよびＲ^ｄ’は独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ^２ｄは、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。
Ｘ^１ｄは、ＣＲ^３ｄまたは窒素原子を表し、ここで、Ｒ^３ｄは水素原子、またはハロゲン原子を表す。
環Ａ^ｄは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１〜４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。）
で表されるアゾールカルボン酸化合物；
またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、認知症の治療薬または予防薬。
（２）化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（３）化合物が、本明細書に記載の化合物Ｂ−１からＢ−４２より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（４）化合物が、本明細書に記載の化合物Ｃ−１からＣ−７より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（５）化合物が、本明細書に記載の化合物Ｄ−１からＤ−３より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（６）認知症が、アルツハイマー型認知症である、（１）〜（５）のいずれかに記載の治療薬または予防薬。

本発明によると、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物、式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物、式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール化合物もしくは式（ＩＶ）で表されるアゾールカルボン酸化合物、またはそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、ＡＤ等の認知症を治療または予防することができる。

マウスへの経口投与の様子を示す。ヒトアルツハイマー病患者およびアルツハイマー病モデルマウスにおける中枢神経系の病理組織像を示す。アルツハイマー病モデルマウスにおける老人斑と神経原線維変化の好発部位、および治療効果の評価方法を示す。老人斑の大きさの評価方法を示す。Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４２染色の結果を示す。Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４０染色の結果を示す。化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４２染色の結果を示す。化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４０染色の結果を示す。化合物Ａとコントロール群の老人斑数を示す。Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＡＴ８免疫染色の結果を示す。化合物Ａ投与群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。化合物Ａ投与群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＡＴ８免疫染色の結果を示す。化合物Ａとコントロール群の神経原線維変化を有する神経細胞数を示す。

本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
本発明において「アルキル基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素基を意味する。
本発明において「アルキレン基」とは、前記「アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味する。
本発明において「アルコキシ基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。
本発明において「アルコキシカルボニル基」は上記アルコキシ基とカルボニル基からなる基を意味する。「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味する。
本発明において「アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の単環性または二環性の１価の芳香族炭化水素基を意味する。
本発明において「ヘテロアレーン」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環性または二環性の芳香族複素環を意味する。「５または６員の単環性のヘテロアレーン」とは、上記「ヘテロアレーン」のうち、５または６員の単環性のものを意味する。
本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環性または１価の二環性の芳香族複素環基を意味する。
本発明において「置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。「置換されていてもよい」他の置換基も同様の意味を表す。
本発明において、アルキル基がアルコキシ基で置換されている場合、アルキル基とアルコキシが一緒になって含酸素飽和環を形成していてもよい。かかる環としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。

本発明における下記式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表し、
Ｒ^２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｘ^ａは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙ^ａは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）が挙げられる。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。

上記式（Ｉ）中のＲ^１ａにおける「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基」の好ましい具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ^１ａとして好ましい基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
Ｒ^２ａとして好ましい基は、シアノ基である。
Ｘ^ａにおける「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」の好ましい具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘ^ａとして好ましい基は、カルボキシル基である。
上記式（Ｉ）中のＹ^ａにおける「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙ^ａとして好ましい基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
上記式（Ｉ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物としては、上記化合物Ａが好ましい。

本発明における式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は次のとおりである。

（式中、
Ｒ^１ｂは、ＯＲ^ｂ、環を形成していてもよいＮＲ^ｂＲ^ｂ’、またはＳＲ^ｂを表し、ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ^２ｂは、水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。
Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、およびＸ^３ｂは、独立して、ＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であるか、またはＸ^１ｂがＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する。)
Ｘ^２ｂとＸ^３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する場合の式（ＩＩ）の構造は次のとおりである。

（Ｒ^３ｂは、
水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。）

式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｂ−１）２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２）４−メチル−２−[３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３）２−[３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−４）４−メチル−２−[３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−５）４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−６）４−メチル−２−[３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−７）４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−８）４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−９）２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１０）２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１１）２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１２）２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１３）４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１４）４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１５）２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１６）２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１７）２−[４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１８）２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−１９）２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２０）２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２１）２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２２）４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２３）２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２４）２−[４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２５）２−[４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２６）２−[４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２７）２−[４−（３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２８）２−[４−（２−クロロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−２９）２−[４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（Ｂ−３０）２−[４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（Ｂ−３１）２−[４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３２）２−[４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５
−カルボン酸
（Ｂ−３３）２−[４−（２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３４）２−[４−（４−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３５）２−[４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（Ｂ−３６）２−[４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３７）２−[４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（Ｂ−３８）４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−３９）４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−４０）４−メチル−２−｛４−[（４−メチルフェニル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−４１）２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｂ−４２）４−メチル−２−[４−（ピロリジン-１-イル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
が挙げられる。

また、式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２０１４／１１９６８１記載の方法など、公知の方法により製造することができる。

Ｒ^１ｂがＯＲ^ｂまたはＳＲ^ｂのとき、Ｒ^ｂは、好ましくは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。Ｒ^１ｂが環を形成していてもよいＮＲ^ｂＲ^ｂ’において、「ＮＲ^ｂＲ^ｂ’が環を形成する」とは、Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することをいう。式（ＩＶ）におけるＮＲ^ｄＲ^ｄ’でも同様である。Ｒ^１ｂが環を形成していてもよいＮＲ^ｂＲ^ｂ’のとき、Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は、独立して、水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基であることが好ましく、Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’が、独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基であるか、またはＲ^ｂおよびＲ^ｂ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリン−１−イル基を形成する場合がより好ましい。
Ｒ^２ｂは、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。
Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、およびＸ^３ｂは、独立して、ＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であることが好ましい。より好ましくは、Ｘ^１ｂは窒素原子であり、Ｘ^２ｂはＣＲ^３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ^３ｂはＣＲ^３ｂである組み合わせである。いずれの組み合わせにおいても、Ｒ^３ｂは水素原子であることが好ましい。

上記式（ＩＩ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１４／１１９６８１にも記載されている。

式（ＩＩ）で表される化合物としては、化合物Ｂ−１からＢ−４２の化合物が好ましく、化合物Ｂ−８、Ｂ−１３、Ｂ−１４およびＢ−１５がより好ましい。

本発明における下記式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ａ^ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル）、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−アリール、−Ｓ−Ｒ^２ｃ、−ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、および−ＳＯ_２−フェニルからなる群より選択される１〜３個の基Ｑ^ｃで置換されていてもよい。
Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃ、およびＺ^ｃはＣＲ^５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃ、およびＺ^ｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ^５ｃを表す。
Ｒ^ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^１ｃは、水素原子、アミノ基またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^２ｃは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃは、同一または互いに異なって、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ここで、Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃは一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和複素環を形成してもよい。
Ｒ^５ｃは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で表されるピラゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｃ−１）１−（４−シアノ−５−フェニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−２）１−［４−シアノ−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−３）１−［４−シアノ−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−４）１−［４−シアノ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−５）１−［４−シアノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−６）１−［４−シアノ−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｃ−７）１−［４−シアノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
が挙げられる。

また、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２０１４／１５７７４０記載の方法など、公知の方法により製造することができる。

Ａ^ｃの好ましい「アリール基」または「ヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等が挙げられ、フェニル基、チエニル基がより好ましい。
Ａ^ｃは、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−Ｒ^２ｃ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル）、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−ＮＲ^３ｃＲ^４ｃ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^２ｃ、−ＣＯ−アリール、−Ｓ−Ｒ^２ｃ、−ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、および−ＳＯ_２−フェニルからなる群より選択される１〜３個の基Ｑ^ｃで置換されていてもよい。Ａ^ｃがＱ^ｃで置換される場合、Ｑ^ｃの個数は１または２個であることが好ましい。Ａ^ｃは、無置換であるか、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、−Ｏ−Ｒ^２ｃ、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル）からなる群より選択される基Ｑ^ｃにより置換されていることが好ましい。Ａ^ｃは、無置換であるか、ハロゲン原子、メチル基、およびメトキシ基からなる群より選択される基Ｑ^ｃにより置換されていることがより好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

特に好ましいＡ^ｃは、例えば以下の構造式で表すことができる。

前記式（ＩＩＩ）中、Ｒ^ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。好ましい「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒ^ｃは、水素原子、またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
前記式（ＩＩＩ）中、Ｒ^１ｃの好ましい「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒ^１cは、水素原子、アミノ基またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ^２ｃは、好ましい「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒ^２ｃは、水素原子、またはメチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃにおいて、好ましい「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、好ましい「単環式含窒素飽和複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン環等が挙げられる。「単環式含窒素飽和複素環」は、水素原子、メチル基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンがより好ましく、水素原子、メチル基およびモルホリンが特に好ましい。
Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃおよびＺ^ｃはＣＲ^５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃおよびＺ^ｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ^５ｃを表す。Ｘ^ｃ、Ｙ^ｃ、Ｚ^ｃのうちいずれかが窒素原子である場合、Ｙ^ｃが窒素原子であることが好ましい。
Ｒ^５ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基が挙げられ、水素原子が好ましい。

上記式（ＩＩＩ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、上記式（ＩＩＩ）の好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１４／１５７７４０にも記載されている。

式（ＩＩＩ）で表される化合物において、化合物Ｃ−１からＣ−７の化合物が好ましく、化合物Ｃ−１、Ｃ−３およびＣ−４がより好ましい。

本発明における式（ＩＶ）：

Ｒ^１ｄは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲ^ｄ、環を形成していてもよいＮＲ^ｄＲ^ｄ’、またはＳＲ^ｄを表し、ここで、Ｒ^ｄおよびＲ^ｄ’は独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ^２ｄは、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。
Ｘ^１ｄは、ＣＲ^３または窒素原子を表し、ここで、Ｒ^３は水素原子、またはハロゲン原子を表す。
環Ａ^ｄは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１〜４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。）
で表されるアゾールカルボン酸化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｄ−１）２−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｄ−２）２−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（Ｄ−３）２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
が挙げられる。

また、式（ＩＶ）で表される化合物は、ＷＯ２０１６／０１７６９９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。

式（ＩＶ）中、Ｒ^１ｄは、好ましくは、ＯＲ^ｄである。Ｒ^１ｄがＯＲ^ｄまたはＳＲ^ｄのとき、Ｒ^ｄは、好ましくは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、または１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。
Ｒ^１ｄが１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基のとき、好ましくは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。
Ｒ^２ｄは、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。
Ｒ^０ｄがＲ^０１ｄ、Ｒ^０２ｄいずれの場合も、好ましいＲ^１ｄおよびＲ^２ｄは上記のとおりである。さらに、Ｒ^０ｄがＲ^０２ｄの場合、好ましいＲ^２ｄとして、アミノ基および１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキル基も挙げることができる。Ｒ^０ｄがＲ^０２ｄのとき、より好ましいＲ^２ｄは水素原子およびアミノ基である。
Ｘ^１ｄはＣＲ^３ｄまたは窒素原子を表し、Ｒ^３ｄは水素原子またはハロゲン原子を表す。
環Ａ^ｄは、環Ａ^ｄ上の炭素原子により、Ｘ^１ｄを含むベンゼンまたはピリジン環と結合する。環Ａ^ｄにおける５または６員の単環性のヘテロアレーンとしては、次のような構造を挙げることができる。

環Ａ^ｄは、好ましくは、１または２個のＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよい１または２個のＣ１〜Ｃ３のアルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。より好ましくは、１または２個のメチル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。好ましい環Ａ^ｄの具体例は、例えば、以下のとおりである。

上記式（ＩＶ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、上記式（ＩＶ）の好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１６／０１７６９９にも記載されている。
式（ＩＶ）で表される化合物において、化合物Ｄ−１、Ｄ−２およびＤ−３が好ましい。

本発明における認知症とは、世界保健機関による国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）、米国精神医学会による精神疾患の診断・統計マニュアル改訂第３版（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）および第４版テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）ならびにそれらの改定版により認知症と診断される疾患として定義され、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脳血管性認知症、若年性認知症、パーキンソン病等を含む。
本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、および液状製剤等のいずれの剤形、経口剤および非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、および吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。

本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有するＡＤ等の認知症の治療薬または予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明の有効成分の投与量としては、ＡＤ等の認知症の治療または予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。投与は、連日投与または間歇的に投与しても良く、投与回数は、通常１〜３回／日であり、通常成人１人あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇ程度（好ましくは１０〜１２０ｍｇ）であり、１日あたり０．５〜３０００ｍｇ（好ましくは１０〜３６０ｍｇ、より好ましくは１０〜１２０ｍｇ）である。また、投与回数は、１〜３回／週でもよく、この場合、通常成人１人あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇ程度とする。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。

［実施例１］２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）のアルツハイマー病進行抑制作用
１．材料及び方法
キサンチンオキシダーゼを強力に阻害する作用を有する化合物として２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）を使用した。

化合物Ａの濃度調製と投与量・投与方法は次の要領で行った。
基剤として、０．５％メチルセルロースを作製した。化合物Ａ投与薬剤の調製は、微量薬剤の計量誤差と薬効の低下を回避するために、化合物Ａを溶剤としての０．５％メチルセルロースに溶解する際に、１０倍濃度のｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎを一旦作製した。即ち、化合物Ａを瑪瑙製の乳鉢にてすりつぶした後、少量の０．５％メチルセルロースを加え、懸濁させた。その後、徐々に少量の０．５％メチルセルロースを加え、完全に懸濁・溶解させた。最終的に１０ｍＬの０．５％メチルセルロースに化合物Ａ５０ｍｇを懸濁・溶解させ、５０ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５０ｍｇ／１０ｍＬ）の１０倍濃度のｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎを作製した。１０倍濃度のｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎ［５０ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５０ｍｇ／１０ｍＬ）］を１週間毎に作製して冷蔵保存し、投与当日その都度１０倍濃度のｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎを十二分に撹拌しながら１０倍希釈し、マウスに投与時にも撹拌した状態で薬剤を胃ゾンデに吸引して、投与濃度にした。
以上の方法により、即ち、投与濃度として、最終的に１０ｍＬの０．５％メチルセルロースに５ｍｇの化合物Ａが懸濁・溶解している濃度、即ち、５ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５ｍｇ／１０ｍＬ）の試験液を作製し、化合物Ａをマウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇ（５ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に投与した。
プラセボとしては、溶剤である０．５％メチルセルロースのみをマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）、即ち、薬剤投与マウスの溶剤と等容量を１日１回経口投与した。
経口投与の方法は、プラスチックシリンジにて正確に容量を測量し、プラスチックシリンジに直接マウス用胃ゾンデをつなげ、経口・経食道的に確実に投与した。

実験動物として、ヒトアルツハイマー病のアミロイドβ前駆体タンパク質の６９５アミノ酸をコードする遺伝子のスウェーデン変異を有する遺伝子、及びヒトタウタンパク質遺伝子の３０１番目のプロリンがロイシンに変異した（Ｐ３０１Ｌ）の変異遺伝子の両ヒト遺伝子を高発現するＴｇ（ＡＰＰＳＷＥ）２５７６ＫｈａＴｇ（Ｐｒｎｐ−ＭＡＰＴ＊Ｐ３０１Ｌ）ＪＮＰＬ３ＨＩｍｃ系統のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウス（ＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓ，Ｉｎｃ．，）を使用した。当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスはＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｆｒｅｅ：特定病原体のいない微生物制御状態）下で飼育され、およそ２年間生存可能である。
実験期間が長期間に及ぶために、自然定着の微生物を保有するマウスにおける感染症等を排除し、可能な限り、個体差を最小限にさせる目的で、当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスを購入後、個別に４週間隔離し、ＳＰＦであることを再度確認した。雄性マウス１０匹を５匹ずつ２群（化合物Ａ治療投与群（ｎ＝５）とコントロール群（ｎ＝５）であるメチルセルロース投与群）に分けた。
このマウスでは、自然経過として、生後１年齢（３６５日齢）以上の脳においてヒトアルツハイマー病の病理組織像のｈａｌｌｍａｒｋである老人斑（ＳｅｎｉｌｅＰｌａｑｕｅ（ＳＰ））と神経原線維変化（ＮｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙＴａｎｇｌｅ）の出現が確認されるが、生後２年齢の正常マウスの脳においては、老人斑と神経原線維変化は認められない。この知見とヒトアルツハイマー病の神経病理所見に基づいて、このマウスは生後１年齢においてヒトにおけるアルツハイマー病に相当する疾病を発症していると結論づけた。この結論に基づいて、実際のヒトへの臨床応用をも考慮して、このマウスにおいてアルツハイマー病の病理組織像のｈａｌｌｍａｒｋである老人斑と神経原線維変化が出現する生後１年齢の時点（アルツハイマー病発症後）に投与を開始した。
生後１年齢の時点までは経過観察を行い、生後１年齢の時点から、化合物Ａ治療群（ｎ＝５）には化合物Ａの５ｍｇ／ｋｇを胃ゾンデを用いて連日経口投与した。０．５％メチルセルロースコントロール群（ｎ＝５）には０．５％メチルセルロースのみをマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）を胃ゾンデを用いて連日経口投与した（図１）。
生後６９０日以前の０．５％メチルセルロースコントロール群において１匹のマウスが突然死したため、生後６９０日以上生存した化合物Ａ治療群の５匹と０．５％メチルセルロースコントロール群の４匹の合計９匹を実験動物として採用した。
生後６９０−７００日齢の時点で、化合物Ａ治療群のマウス５匹とコントロール群のマウス４匹の合計９匹の各個体の臓器組織のサンプリング方法を以下のごとく実施した。
９匹のマウスに個体体重１ｇ当たり１ｍＬのペントバルビタールナトリウム（商品名：ネンブタール；大日本住友製薬）を腹腔内注射して全身麻酔を施行した。完全に麻酔下にあることを確認した後、麻酔下にある各個体を二酸化炭素処理により安楽死させ、開腹及び開胸を行った。右心室からの採血後、左心室の大動脈経由により、生理的食塩水にて全身臓器の血液を除去した。その後直ちに、大脳の右前頭葉の一部分、脊髄の一部分、心臓の左右両心室の一部分、右肺の一部分、肝臓の一部分、左右腎臓の一部分、左精巣の各新鮮臓器を採取し、ドライアイスにて瞬間凍結させた。その後、各新鮮臓器と血清を−８０℃の超低温フリーザーに保存した。各新鮮臓器の瞬間凍結操作と同時並行操作として、各新鮮臓器として採取した部分を除く残存臓器部分と他の全ての臓器を４％パラホルムアルデヒド・０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．３）にて直ちに浸潤固定した。

大脳・小脳・脳幹・脊髄などの全臓器をパラフィンに包埋してミクロトームで薄切した。臓器組織の処理は、臓器組織の固定、脱水、脱エタノール、パラフィン浸透、パラフィン包埋、及びパラフィン切片作製の下記６ステップの操作にて実施した。
（１）臓器組織の固定は、各組織を４％パラホルムアルデヒド・０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．３）にて浸潤固定した。
（２）臓器組織の脱水は、リン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）で３回洗浄した。その後、水道水の流水にて一晩洗浄後、７０％エタノールにて１２時間室温、８０％エタノールにて１２時間室温、９０％エタノールにて１２時間室温、９９．５％エタノールにて１２時間室温、もう一度９９．５％エタノールにて１２時間室温、１００％エタノールにて１２時間室温、無水エタノールにて１２時間室温にて浸透させ、臓器組織の水分をエタノールに完全に置換した。
（３）脱水用のエタノールを除去するために、クロロホルムにて置換した。クロロホルム置換は、クロロホルム槽内にて室温で２時間３回浸透させた。
（４）臓器組織のパラフィン浸透工程は、臓器組織をクロロホルム槽から６０℃パラフィン槽に移すことにより実施した。
（５）６０℃パラフィン槽内にて、２時間４回浸透させることにより、完全にクロロホルムを抜き、臓器組織にパラフィン浸透を完全に実施した。その後、包埋用パラフィンにて、臓器組織をパラフィン内に包埋した。
（６）パラフィン切片の作製は、パラフィン包埋された臓器組織のパラフィンブロックを、ミクロトームにて６μｍ厚で薄切した。
マウスの大脳の神経病理組織像、特に、老人斑と神経原線維変化の神経病理組織像の正当性を評価する目的で、臨床神経病理学的確定診断がなされているアルツハイマー病の４例の剖検症例の大脳パラフィンブロックを使用した。
マウスの大脳を底面から観察して乳頭体を確認した。炭素鋼両刃（ＦＡ−１０；フェザー安全剃刀）の中央にて、両刃を切断し、両刃を二つの片刃とした。このようにして作製した炭素鋼片刃を使用して、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳の乳頭体中央部に、最初の冠状断の割面を作製した。
この乳頭体冠状割面から約２ｍｍ厚の大脳冠状割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。脳幹小脳の部位では、橋の左右の三叉神経を含み、且つ脳幹長軸に直角になる割面平面にて最初の割面を作製した。大脳と同様に約２ｍｍ厚の脳幹小脳割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。

組織化学的染色と免疫組織化学的染色は以下の方法により行った。
（１）パラフィン切片の組織化学及び免疫組織化学的染色に先立ち、以下の脱パラフィン・親水操作を行った。脱パラフィン操作として、パラフィン切片をキシレン槽内に５分間４回入れ、次に親水操作として、脱パラフィン切片を１００％エタノール槽内に５分間２回、９５％エタノール槽内に５分間１回、９０％エタノール槽内に５分間１回、８０％エタノール槽内に５分間１回入れた。その後、水道水の流水にて洗浄を５分間行った。
（２）組織化学的染色としてヘマトキシリン・エオシン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎａｎｄｅｏｓｉｎ：ＨＥ）染色を行った。ＨＥ染色操作後の切片は、脱水・透徹・封入の各工程を実施した。まず脱水工程を以下の手順で行った。５０％エタノール１分間１回、７０％エタノール１分間１回、８０％エタノール１分間１回、９０％エタノール１分間１回、９５％エタノール１分間１回、１００％エタノール５分間１回、及び無水エタノール５分間１回。透徹工程は、キシレン５分４回浸透させた。封入工程は、封入剤（ＮｅｗＭ・Ｘ；松浪硝子工業）をカバーグラスに少量たらし、空気を入れないように組織切片を覆った。

（３）免疫組織化学染色に関して、老人斑のコア蛋白質であるアミロイドβタンパク質（Ａβ）の検出と神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白の検出は以下の方法により実施した。
１）アミロイドβタンパク質検出方法：
アミロイドβプロテイン免疫組織化学染色キット（ＣｏｄｅＮｏ．２９９−５６７０１；和光純薬工業）を使用した。パラフィン切片におけるＡβ４０の検出には、キット内の抗アミロイドβプロテイン（１−４０）マウスモノクローナル抗体（クローンＮｏ．ＢＡ２７）を使用した。Ａβ４２の検出には、キット内の抗アミロイドβ−プロテイン（１−４２）マウスモノクローナル抗体（クローンＮｏ．ＢＣ０５）を使用した。最終的には、発色剤として、３，３’−ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＤＡＢ；Ｄａｋｏ）を使用して可視化した。
２）リン酸化タウ蛋白の検出方法：
以下の一次抗体とＡＢＣ（ａｖｉｄｉｎ−ｂｉｏｔｉｎ−ｉｍｍｕｎｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ）法との組み合わせによって施行した。
一次抗体としては、抗リン酸化タウ蛋白（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ；ＰＨＦ−ｔａｕ）マウスモノクローナル抗体（クローン：ＡＴ８；Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（現社名富士レビオ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ））を使用した。ＡＢＣキットは、ＶｅｃｔａｓｔａｉｎＡＢＣＫｉｔ（ＶｅｃｔｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。
最終的には、ＤＡＢを発色剤として可視化した。封入工程は、ＨＥ染色と同様に封入剤にて組織切片を封入した。
ＨＥ染色・Ａβ４０免疫染色・Ａβ４２免疫染色・ＡＴ８免疫染色の各染色標本を、封入剤乾燥後、画像イメージ解析ソフト（ＦＬＶＦＳ−ＬＳＶｅｒ．１．１２；オリンパス）搭載の３ＣＣＤデジタルカメラシステム（ＦＸ３８０：オリンパス）装備の光学顕微鏡（ＢＸ４１：オリンパス）にて検鏡し、当該装置にて写真撮影と共に画像解析を実施した。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの病態が神経病理学的にヒトアルツハイマー病と同一であることを証明するために、予備実験として、雄性マウス１０匹を使用した。免疫組織化学的解析により、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいてはヒトアルツハイマー病の神経病理診断学的ｈａｌｌｍａｒｋであるＡβ４０とＡβ４２とがコア蛋白質であるアミロイド老人斑とリン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維が６９０日齢以上のマウスにおいて多数出現していたが、Ａｇｅ−ｍａｔｃｈさせた正常マウスにおいては出現は認められなかった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの老人斑に関しては、ルーチン染色であるＨＥ染色のみで、ヒトアルツハイマー病の老人斑と同様にその構造を容易に同定することが可能であった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいて出現する老人斑と神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑や神経原線維変化と神経病理学的には、同一構造物であった（図２）。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける、免疫染色で同定されたＡβ４０及びＡβ４２がコア蛋白質であるアミロイド老人斑及びＨＥ染色で同定された老人斑の好発部位は、海馬（Ａｍｍｏｎ角）、海馬台、大脳皮質（特に、ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質））であった。リン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維変化の好発部位は、視床下部、扁桃核であった。この神経病理学的解析予備実験に基づいて、薬剤治療効果の評価方法として、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳割面と脳幹・小脳割面において、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑と神経原線維変化の好発部位の割面を中心に、組織化学的及び免疫組織化学的に定量的に解析した（図３）。
薬剤のアルツハイマー病に対する治療効果判定は、マウスにおける、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑の出現数と神経原線維変化を有する神経細胞数の抑制を以下の方法に従って定量的に解析して判定した。
老人斑に関しては、老人斑数と老人斑の大きさ（老人斑の成長度合い）との二つの要素を考慮して検索した。即ち、老人斑の直径が１００μｍ以上を大型老人斑、直径が５０μｍ以下を小型老人斑、老人斑の直径が５０μｍと１００μｍの中間であった老人斑を中型老人斑とに分類したうえで、それぞれの数を計測した（図４）。数の計測に際しては、ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄにて実施した。即ち、神経病理学的定量的解析では、標本に単なる個体識別番号しか記載せず、標本における細胞数を測定する際に、それがプラセボ又は化合物Ａのいずれの投与群のものであったかを知ることができない状況にて実施した。
神経原線維変化に関しては、神経原線維変化を有している神経細胞の個数のみをもって評価した。数の計測に際しては、老人斑数と同様にｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄにて実施した。
老人斑の出現数と神経原線維変化を伴う神経細胞数の定量的数値は、平均値±標準偏差で表示した。当該研究に関しての統計解析はソフトウエアＳｔａｔｖｉｅｗ（Ｖｅｒ．５．０，ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．，）を用いて実施した。有意差検定にはＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定またはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用い、危険率Ｐ＜０．０５を持って統計的有意差があると判定した。

２．結果
（１）老人斑
１）老人斑の神経病理学的形態的特徴
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本を図５、図６、図７、図８、図９、および図１０に示す。６９０日齢までと６９０日齢を超した正常マウスには出現しない老人斑が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの海馬において、ＨＥ染色で容易に同定できた。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑は、神経病理学的形態的特徴として、中心部がＨＥ染色で濃く染色されるｃｏｒｅと表現される部位が有り、その周辺がＨＥ染色で淡く染色されるｈａｌｌｏを有する構造物からなるタイプの老人斑と、ＨＥ染色で淡く染色されるｈａｌｏのみからなる老人斑の二種類の老人斑が存在していた。ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑とＨＥ染色上は同一であった。ＨＥ染色上、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑のうち、前者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のｃｌａｓｓｉｃａｌｔｙｐｅｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓに相当し、後者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のｄｉｆｆｕｓｅｔｙｐｅｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓに相当するものであった。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現するＨＥ染色で同定できた老人斑は、抗Ａβ４０抗体と抗Ａβ４２抗体のいずれか、あるいは両方の抗体で同定できた。０．５％メチルセルロース投与コントロール群に出現した老人斑（図５、図６、および図７）と、化合物Ａ治療群に出現した老人斑（図８、図９、および図１０）とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現したＡβ４０・Ａβ４２免疫染色陽性老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現するＡβ４０・Ａβ４２免疫染色陽性老人斑と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
２）老人斑数の定量的解析結果
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の神経病理組織学的特徴が、ヒトアルツハイマー病の老人斑の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物Ａ治療群の両者における老人斑の神経病理組織学的特徴が同一であったことから、老人斑に関しては、老人斑数とその直径の大きさ（成長度合い）の定量的解析結果をもって、化合物Ａによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の好発部位を考慮して、ＨＥ染色・Ａβ４０免疫染色・Ａβ４２免疫染色の三連続染色に基づいて、乳頭体の冠状断割面（海馬・海馬台を含む）とｅｎｔｏｒｈｉｎａｌｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質）の大脳冠状断割面（海馬・海馬台・ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質）を含む大脳皮質）において出現している老人斑を計測した。
化合物Ａ治療群の大脳１冠状断割面あたりの大型老人斑の数の平均値±標準誤差は、７．９±１．３、コントロール群は１４．５±２．６、中型老人斑の数は、３１．２±３．９、コントロール群は５１．４±６．８、小型老人斑の数は、１４８．５±１３．２、コントロール群は１１２．０±８．０であった（図１１）。
統計学的に解析した結果、大型老人斑の数と中型老人斑の数の比較では、化合物Ａ治療群はコントロール群と比較して有意に老人斑の数は減少していた（ｐ＝０．０３３，ｐ＝０．００６，Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定）。小型老人斑の数には有意差は認められなかった（ｐ＝０．０５５，Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定）（図１１）。

（２）神経原線維変化
１）神経原線維変化の神経病理学的形態的特徴
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本を図１２、図１３、図１４、および図１５に示す。
７００日齢までと７００日齢を超した正常マウスには出現しない神経原線維変化が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの視床下部と扁桃核において、神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白質を同定するＡＴ８免疫染色にて容易に同定できた。０．５％メチルセルロース投与コントロール（対照）群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞（図１２（ＨＥ染色）、図１３（ＡＴ８染色））と、化合物Ａ投与治療群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞（図１４（ＨＥ染色）、図１５（ＡＴ８染色））とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞は、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化は、ルーチン染色のＨＥ染色では同定困難であった。一方、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病に精通した神経病理学者においては、ＨＥ染色のみで、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有した神経細胞の一部は同定可能の構造物である。この経験的事実に基づけば、ＨＥ染色上は、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化と、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化とは当該所見の点で同一でない点が認められた。しかしながら、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化もアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化も共に、神経原線維変化の検出感度は、ＡＴ８免疫染色の方が、ＨＥ染色よりも遙かに高いという事実に基づき、神経原線維変化を有する神経細胞に関しては、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化をもって評価した。
２）ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞数の定量的解析
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴は、ヒトアルツハイマー病のＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物Ａ治療群の両者におけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴が同一であった。この結果に基づいて、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化に関しては、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の定量的解析結果をもって、化合物Ａによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の好発部位を考慮して、視床下部を含む大脳冠状断割面と扁桃核の最大径が出現する大脳冠状断割面において出現しているＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞を計測した。
化合物Ａ治療群の大脳１冠状断割面あたりのＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数の平均値±標準誤差は、７０．２±３２．８であり、０．５％メチルセルロース投与コントロール群の大脳１冠状断割面あたりのＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数は、２８７．３±２９．３であった。
統計学的に解析した結果、化合物Ａ治療群はコントロール群に比べて、有意にＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数が減少していた（ｐ＝０．０１４，Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定）（図１６）。

以上のとおり、キサンチンオキシダーゼの選択的な阻害剤である化合物Ａはアルツハイマー病の原因遺伝子に基づくモデルマウスに対してその病理学的所見から、疾病の進行を著しく抑制することが示された。すなわち、キサンチン酸化還元酵素の選択的な阻害剤である化合物Ａは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスの大型老人斑と中型老人斑の数を有意に抑制することがわかった。また、化合物Ａは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスにおける神経原線維変化、すなわち、リン酸化されたｔａｕタンパクの神経細胞内への蓄積を大幅に抑制することがわかった。

上記化合物Ａと同様に、本実施例記載の方法で、本明細書に記載の他の化合物、例えば、化合物Ｂ−１〜Ｂ−４２、Ｃ−１〜Ｃ−７およびＤ−１〜Ｄ−３についても薬効を確認することができる。

以上より、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物は、アルツハイマー病等の認知症の治療または予防に有用であると考えられる。

本発明は、ＡＤ等の認知症の治療または予防に使用することができる。

Claims

式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表す。
Ｒ^２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表す。
Ｘ^ａは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。
Ｙ^ａは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物、またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、認知症の治療薬または予防薬。
化合物が、以下の（Ａ）の化合物：
（Ａ）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の治療薬または予防薬。
認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項１または２に記載の治療薬または予防薬。