CN109069490A - 痴呆症治疗药或预防药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供痴呆症的治疗药或预防药，其含有式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或它们的药学上可接受的盐等黄嘌呤氧化酶抑制药作为有效成分。

Description

痴呆症治疗药或预防药
技术领域
本发明涉及痴呆症治疗药或预防药。具体而言，本发明涉及痴呆症治疗药或预防药，其含有具有优异的改善认知功能的效果的2-苯基噻唑化合物或它们的药学上可接受的盐等黄嘌呤氧化酶抑制药作为有效成分。
背景技术
痴呆症是指已经发达的智力因某种后天的原因而降低，呈现社会适应困难的状态。痴呆症性的疾病被分类为神经变性疾病、血管性痴呆症、朊毒体病、感染性疾病、代谢・内分泌疾病、外伤和脑外科疾病、中毒性疾病等(非专利文献1)。在日本，2010年时存在约210万名左右的痴呆症患者，65岁以上的老年人中的患病率为8~10%左右，也据称为10%以上，在世界性的老龄化趋势中，被认为是严重的问题(非专利文献2)。如果观察痴呆症中的基础疾病，则约35%为阿兹海默型痴呆症(以下也称为“阿兹海默病”或“AD”)，约15%为AD和脑血管性的混合型，AD的治疗成为社会性的重要课题(非专利文献2)。当前，作为AD的治疗药，使用作为胆碱酯酶抑制药的多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、作为NMDA受体拮抗药的美金刚胺，但它们的效果仍不能称为充分。
专利文献1中，已知黄嘌呤氧化酶抑制药通过与NADPH氧化酶抑制药和/或含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)抑制药组合使用，发挥出AD的预防和治疗效果，但黄嘌呤氧化酶抑制药单独成为AD等痴呆症的治疗药或预防药是未知的。
本发明中使用的2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(通用名：非布司他)等2-苯基噻唑化合物通过显示出强效的黄嘌呤氧化酶抑制作用，从而具有降低尿酸值的作用，已知成为高尿酸血症和痛风的治疗药(非专利文献3)。此外，除了高尿酸血症和痛风之外，还已知能够成为肾脏病(专利文献2)、高血压(专利文献3)、多发性硬化症(专利文献4)和糖尿病(专利文献5)等的治疗药。此外，本发明中使用的唑苯化合物、吡唑化合物和唑甲酸化合物通过显示出强效的黄嘌呤氧化酶抑制作用，从而具有降低尿酸值的作用，已知成为高尿酸血症和痛风的治疗药(专利文献6、专利文献7和专利文献8)。然而，这些化合物能够成为AD等痴呆症的治疗药是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-201255号公报
专利文献2：日本特表2010-509372号公报
专利文献3：日本特表2009-503094号公报
专利文献4：WO2013/054940号公报
专利文献5：WO2013/111870号公报
专利文献6：WO2014/119681号公报
专利文献7：WO2014/157740号公报
专利文献8：WO2016/017699号公报
非专利文献
非专利文献1：岸本年史、高桥茂树编、STEP Series 精神科 第2版，第103~104页，海马书房，2008年
非专利文献2：浅田隆、别册医学のあゆみ“認知症”，第5~10页，医齿药出版，2011年
非专利文献3：Arthritis and Rheumatism.2008；59：1540-1548 。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供新的痴呆症的治疗药或预防药。
用于解决课题的手段
本发明人等针对所述课题进行深入研究的结果发现，式(I)所示的2-苯基噻唑化合物、式(II)所示的唑苯化合物、式(III)所示的吡唑化合物或式(IV)所示的唑甲酸化合物或它们的药学上可接受的盐具有治疗或预防AD等痴呆症的效果。
即，本发明如下所述。
(1) 痴呆症的治疗药或预防药，其含有式(I)所示的2-苯基噻唑化合物：
[化1]
(式中，
R1a表示C1~C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基；
R2a表示硝基或氰基；
Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；
Ya表示氢原子或C1~C6烷基)；
式(II)所示的唑苯化合物：
[化2]
(式中，
R1b表示ORb、任选形成环的NRbRb'、或SRb，在此，Rb和Rb'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基。
R2b表示氢原子或C1~C8的烷基；
X1b、X2b、和X3b独立地为CR3b或氮原子，或者X1b为CR3b或氮原子、X2b与X3b一起形成苯环；
R3b表示氢原子或C1~C8的烷基)；
式(III)所示的吡唑化合物：
[化3]
(式中，
Ac表示C6~C10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为未取代，或者任选被相同或彼此不同的选自卤素原子、-CN、-NO2、C1~C6的烷基、C3~C7的环烷基、C1~C6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6的卤代烷基)、-O-苯甲基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6的烷基)、和-SO2-苯基中的1~3个基团Qc取代；
Xc、Yc和Zc表示CR5c或氮原子，在此，Xc、Yc、和Zc之中的1个表示氮原子，其余2个表示CR5c；
Rc表示氢原子或C1~C6的烷基；
R1c表示氢原子、氨基或C1~C6的烷基；
R2c表示氢原子或C1~C6的烷基；
R3c和R4c相同或彼此不同，为氢原子或C1~C6的烷基，在此，R3c和R4c任选成为一体而与它们所键合的氮原子一起形成单环含氮饱和杂环。
R5c表示氢原子、卤素原子或C1~C6的烷基)；
或者
式(IV)所示的唑甲酸化合物：
[化4]
(式中，
R0d表示下述R01d或R02d；
[化5]
R1d表示任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的芳基、ORd、任选形成环的NRdRd'、或SRd，在此，Rd和Rd'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、卤素原子或氰基取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基；
R2d表示氢原子、氨基、或任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C8的烷基；
X1d表示CR3d或氮原子，在此，R3d表示氢原子或卤素原子；
环Ad表示任选被1~4个基团取代的5或6元单环杂芳烃，所述1~4个基团选自任选被一个或多个C1~C3的烷氧基或卤素原子取代的C1~C6的烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C6的烷氧基和卤素原子)；
或者它们的药学上可接受的盐作为有效成分。
(2) 根据(1)所述的治疗药或预防药，其中，化合物为2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
(3) 根据(1)所述的治疗药或预防药，其中，化合物为选自本说明书中记载的化合物B-1至B-42中的化合物或其药学上可接受的盐。
(4) 根据(1)所述的治疗药或预防药，其中，化合物为选自本说明书中记载的化合物C-1至C-7中的化合物或其药学上可接受的盐。
(5) 根据(1)所述的治疗药或预防药，其中，化合物为选自本说明书中记载的化合物D-1至D-3中的化合物或其药学上可接受的盐。
(6) 根据(1)~(5)中任一项所述的治疗药或预防药，其中，痴呆症为阿兹海默型痴呆症。
发明的效果
根据本发明，可以通过使用式(I)所示的2-苯基噻唑化合物、式(II)所示的唑苯化合物、式(III)所示的吡唑化合物或式(IV)所示的唑甲酸化合物、或者它们的药学上可接受的盐，从而治疗或预防AD等痴呆症。
附图说明
图1示出对小鼠经口给药的情形。
图2示出人阿兹海默病患者和阿兹海默病模型小鼠的中枢神经系统的病理组织像。
图3示出阿兹海默病模型小鼠中的老年斑和神经原纤维变化的易发生部位、和治疗效果的评价方法。
图4示出老年斑的大小的评价方法。
图5示出给予安慰剂(Placebo)的对照组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的HE染色的结果。
图6示出给予安慰剂(Placebo)的对照组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的Aβ42染色的结果。
图7示出给予安慰剂(Placebo)的对照组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的Aβ40染色的结果。
图8示出化合物A给药组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的HE染色的结果。
图9示出化合物A给药组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的Aβ42染色的结果。
图10示出化合物A给药组个体的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本的Aβ40染色的结果。
图11示出化合物A和对照组的老年斑数量。
图12示出给予安慰剂(Placebo)的对照组个体的大脑中的包含扁桃核和下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本的HE染色的结果。
图13示出给予安慰剂(Placebo)的对照组个体的大脑中的包含扁桃核和下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本的AT8免疫染色的结果。
图14示出化合物A给药组个体的大脑中的包含扁桃核和下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本的HE染色的结果。
图15示出化合物A给药组个体的大脑中的包含扁桃核和下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本的AT8免疫染色的结果。
图16示出化合物A和对照组的具有神经原纤维变化的神经细胞数。
具体实施方式
本发明中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。
本发明中，“烷基”是指1价的饱和的直链、环状或支链状脂肪族烃基。
本发明中，“亚烷基”是指从前述“烷基”中进一步去除1个任意位置的氢原子而衍生的二价基团。
本发明中，“烷氧基”是指1价的饱和的直链、环状或支链状脂肪族烃氧基。
本发明中，“烷氧基羰基”是指由上述烷氧基和羰基形成的基团。“C2~C7烷氧基羰基”是指由C1~C6的烷氧基和羰基形成的基团。
本发明中，“芳基”是指碳原子数为6~10个的单环或双环1价芳族烃基。
本发明中，“杂芳烃”是指具有选自氧原子、硫原子、和氮原子中的1~5个杂原子的单环或双环芳族杂环。“5或6元单环杂芳烃”是指上述“杂芳烃”之中的5或6元单环杂芳烃。
本发明中，“杂芳基”是指具有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1~5个杂原子的单环或1价双环芳族杂环基。
本发明中，“任选被取代的碳原子数为1~8的烷基”是指在能够取代的位置上任选具有一个或多个取代基的碳原子数为1~8的烷基。取代基存在多个时，各取代基可以相同也可以不同。“任选被取代”的其他取代基也表示相同含义。
本发明中，烷基被烷氧基取代时，烷基和烷氧基任选一起形成含氧饱和环。作为所述环，可以举出氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃等。
作为本发明中的下述式(I)所示的2-苯基噻唑化合物或它们的药学上可接受的盐，
[化6]
(式中，
R1a表示C1~C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基；
R2a表示硝基或氰基；
Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；
Ya表示氢原子或C1~C6烷基)；
可以举出例如、2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物A)。
此外，式(I)所示的化合物可以通过WO92/09279记载的方法等公知的方法而制造。
作为上述式(I)中的R1a中的“C1~C8烷氧基”的优选具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、新戊氧基等。更优选地，可以举出异丁氧基。作为R1a而优选的基团为C1~C8烷氧基，更优选的基团为异丁氧基。
作为R2a而优选的基团为氰基。
作为Xa中的“C2~C7烷氧基羰基”的优选具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。作为Xa而优选的基团为羧基。
作为上述式(I)中的Ya中的“C1~C6烷基”的优选具体例，可以举出甲基、乙基、丙基和异丙基等。更优选地，可以举出甲基。作为Ya而优选的基团为C1~C6烷基，更优选的基团为甲基。
上述式(I)中的取代基的组合优选为将针对各自所述的优选基团彼此组合而得到的组合，更优选为将更优选的基团彼此组合而得到的组合。
作为式(I)所示的化合物，优选为上述化合物A。
本发明中的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐如下所述。
[化7]
(式中，
R1b表示ORb、任选形成环的NRbRb'、或SRb，在此，Rb和Rb'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基。
R2b表示氢原子或C1~C8的烷基；
X1b、X2b和X3b独立地为CR3b或氮原子，或者X1b为CR3b或氮原子、X2b与X3b一起形成苯环)。
X2b和X3b一起形成苯环的情况的式(II)的结构如下所述。
[化8]
(R3b表示
氢原子或C1~C8的烷基)。
作为式(II)所示的唑苯化合物或它们的药学上可接受的盐，可以举出例如：
(B-1) 2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-2) 4-甲基-2-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-3) 2-[3-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-4) 4-甲基-2-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-5) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-6) 4-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-7) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-8) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-9) 2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-10) 2-[4-(环丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-11) 2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-12) 2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-13) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-14) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-15) 2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-16) 2-[4-(环丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-17) 2-[4-(环戊基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-18)2-[4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-19)2-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-20)2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-21) 2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-22) 4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-23) 2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-24) 2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-25) 2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-26) 2-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-27) 2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-28) 2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-29) 2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-30) 2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-31) 2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-32) 2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-33) 2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-34) 2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-35) 2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-36) 2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-37) 2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-38) 4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-39) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基硫基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-40) 4-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-41) 2-[4-(N,N-二乙基氨基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-42) 4-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸。
此外，式(II)所示的化合物可以通过WO2014/119681记载的方法等公知的方法而制造。
R1b为ORb或SRb时，Rb优选为任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、或者任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的芳基。更优选为任选被一个或多个C1~C8的烷氧基或羟基取代的C1~C8的烷基。特别优选为异丙基、异丁基、新戊基。R1b为任选形成环的NRbRb'时，“NRbRb'形成环”是指Rb和Rb'与它们键合的氮原子一起形成含氮饱和环。式(IV)中的NRdRd'中也同样如此。R1b为任选形成环的NRbRb'时，优选Rb和Rb'独立地为任选被羟基取代的C1~C8的烷基，更优选Rb和Rb'独立地为甲基、乙基、异丙基，或者Rb和Rb'与它们键合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基的情况。
R2b优选为氢原子或C1~C3的烷基，具体而言，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。更优选为氢原子和甲基。特别优选为甲基。
X1b、X2b和X3b优选独立地为CR3b或氮原子。更优选X1b为氮原子、X2b为CR3b或氮原子、且X3b为CR3b的组合。任意组合中，R3b均优选为氢原子。
上述式(II)中的取代基的组合优选为将针对各自所述的优选基团彼此组合而得到的组合，更优选为将更优选的基团彼此组合而得到的组合，进一步优选对其应用特别优选的取代基。此外，优选的取代基的组合也被记载于WO2014/119681。
作为式(II)所示的化合物，优选为化合物B-1至B-42的化合物，更优选为化合物B-8、B-13、B-14和B-15。
作为本发明中的下述式(III)所示的吡唑化合物或它们的药学上可接受的盐，
[化9]
(式中，
Ac表示C6~C10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为未取代，或者任选被相同或彼此不同的选自卤素原子、-CN、-NO2、C1~C6的烷基、C3~C7的环烷基、C1~C6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6的卤代烷基)、-O-苯甲基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6的烷基)和-SO2-苯基中的1~3个基团Qc取代；
Xc、Yc和Zc表示CR5c或氮原子，在此，Xc、Yc、和Zc之中的1个表示氮原子，其余2个表示CR5c；
Rc表示氢原子或C1~C6的烷基；
R1c表示氢原子、氨基或C1~C6的烷基；
R2c表示氢原子或C1~C6的烷基；
R3c和R4c相同或彼此不同，为氢原子或C1~C6的烷基，在此，R3c和R4c任选成为一体而与它们所键合的氮原子一起形成单环含氮饱和杂环。
R5c表示氢原子、卤素原子或C1~C6的烷基)；
可以举出例如：
(C-1)1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
(C-2)1-[4-氰基-5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-3)1-[4-氰基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-4)1-[4-氰基-5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-5)1-[4-氰基-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-6)1-[4-氰基-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-7)1-[4-氰基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
此外，式(III)所示的化合物可以通过WO2014/157740记载的方法等公知的方法而制造。
作为Ac的优选的“芳基”或“杂芳基”，可以举出苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等，更优选为苯基、噻吩基。
Ac为未取代，或者任选被相同或彼此不同的选自卤素原子、-CN、-NO2、C1~C6的烷基、C3~C7的环烷基、C1~C6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6的卤代烷基)、-O-苯甲基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6的烷基)、和-SO2-苯基中的1~3个基团Qc取代。Ac被Qc取代时，Qc的个数优选为1或2个。Ac优选为未取代，或者被选自卤素原子、C1~C6的烷基、C3~C7的环烷基、C1~C6的卤代烷基、苯基、-O-R2c、和-O-(C1~C6的卤代烷基)中的基团Qc取代。Ac更优选为未取代，或者被选自卤素原子、甲基和甲氧基中的基团Qc取代。作为卤素原子，优选为氟原子。
特别优选的Ac可以用例如以下的结构式表示。
[化10]
前述式(III)中，Rc表示氢原子、或C1~C6的烷基。作为优选的“C1~C6的烷基”，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基和异己基等，Rc更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
前述式(III)中，作为R1c的优选的“C1~C6的烷基”，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基和异己基等，R1c更优选为氢原子、氨基或甲基，特别优选为氢原子。
R2c中，作为优选的“C1~C6的烷基”，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基和异己基等，R2c更优选为氢原子、或甲基，特别优选为甲基。
R3c和R4c中，作为优选的“C1~C6的烷基”，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基和异己基等，作为优选的“单环含氮饱和杂环”，可以举出吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡啶等。“单环含氮饱和杂环”更优选为氢原子、甲基、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，特别优选为氢原子、甲基和吗啉。
Xc、Yc和Zc表示CR5c或氮原子，在此，Xc、Yc和Zc之中的1个表示氮原子，其余2个表示CR5c。Xc、Yc、Zc之中任一者为氮原子时，优选Yc为氮原子。
作为R5c，可以举出氢原子、卤素原子或C1~C6的烷基，优选为氢原子。
上述式(III)中的取代基的组合优选为将针对各自所述的优选基团彼此组合而得到的组合，更优选为将更优选的基团彼此组合而得到的组合，进一步优选对其应用特别优选的取代基。此外，上述式(III)的优选的取代基的组合也被记载于WO2014/157740。
式(III)所示的化合物中，优选为化合物C-1至C-7的化合物，更优选为化合物C-1、C-3和C-4。
作为本发明中的式(IV)所示的唑甲酸化合物或它们的药学上可接受的盐，
[化11]
(式中，
R0d表示下述R01d或R02d；
[化12]
R1d表示任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的芳基、ORd、任选形成环的NRdRd'、或SRd，在此，Rd和Rd'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、卤素原子或氰基取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基；
R2d表示氢原子、氨基、或任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C8的烷基；
X1d表示CR3或氮原子，在此，R3表示氢原子、或卤素原子；
环Ad表示任选被1~4个基团取代的5或6元单环杂芳烃，所述1~4个基团选自任选被一个或多个C1~C3的烷氧基或卤素原子取代的C1~C6的烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C6的烷氧基和卤素原子)；
可以举出例如：
(D-1)2-(4-异丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(D-2)2-(4-异丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(D-3)2-[4-异丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸。
此外，式(IV)所示的化合物可以通过WO2016/017699记载的方法等公知的方法而制造。
式(IV)中，R1d优选为ORd。R1d为ORd或SRd时，Rd优选为任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、或者任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、卤素原子或氰基取代的芳基。更优选为任选被一个或多个C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的C1~C8的烷基。特别优选为异丙基、异丁基、新戊基。
R1d为任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、卤素原子或氰基取代的芳基时，优选为任选被一个或多个C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基或卤素原子取代的芳基，更优选为任选被氟原子取代的苯基。
R2d优选为氢原子或C1~C3的烷基，具体而言，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。更优选为氢原子和甲基。特别优选为甲基。
R0d为R01d、R02d中任一者的情况中，优选的R1d和R2d如上所述。进一步，R0d为R02d时，作为优选的R2d，还可以举出氨基和任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C3的烷基。R0d为R02d时，更优选的R2d为氢原子和氨基。
X1d表示CR3d或氮原子，R3d表示氢原子或卤素原子。
环Ad通过环Ad上的碳原子而与包含X1d的苯或吡啶环键合。作为环Ad中的5或6元单环杂芳烃，可以举出下述那样的结构。
[化13]
环Ad优选表示任选被1或2个C1~C3的烷基取代的5或6元单环杂芳烃，所述1或2个C1~C3的烷基任选被1或2个C1~C3的烷氧基取代。更优选表示任选被1或2个甲基取代的5或6元单环杂芳烃。优选的环Ad的具体例例如如下所述。
[化14]
上述式(IV)中的取代基的组合优选为将针对各自所述的优选基团彼此组合而得到的组合，更优选为将更优选的基团彼此组合而得到的组合，进一步优选对其应用特别优选的取代基。此外，上述式(IV)的优选的取代基的组合也被记载于WO2016/017699。
式(IV)所示的化合物中，优选为化合物D-1、D-2和D-3。
本发明中的痴呆症被定义为根据世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10)、美国精神医学会的精神疾病的诊断·统计手册修订第3版(DSM-III-R)和第4版文本修订版(DSM-IV-TR)、以及它们的修正版而诊断为痴呆症的疾病，包括阿兹海默型痴呆症、Lewy小体型痴呆症、额颞叶型痴呆症、脑血管性痴呆症、青少年痴呆症、帕金森病等。
本发明中，“预防”是指在尚未患病或发病的个体中防止患病或发病于未然，“治疗”是指在已经患病或发病的个体中治癒、抑制或改善疾病、症状。
上述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物根据需要，可以变换为药学上可接受的盐。作为所述盐，可以举出例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸形成的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸形成的盐；与钠、钾、锂等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铝、锌、铁等金属形成的盐；与甲基胺、乙基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N-甲基葡糖胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N,N'-二苯甲基乙二胺等有机碱形成的盐；铵盐等。
本发明的有效成分为固体制剂、半固体制剂和液状制剂等中的任一剂型、经口剂和非经口剂(注射剂、经皮剂、滴眼剂、栓剂、经鼻剂和吸入剂等)中的任一应用制剂均可使用。
含有本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐作为有效成分的AD等痴呆症的治疗药或预防药使用通常制剂化中使用的载体、赋形剂、其他添加剂而制备。作为制剂用的载体、赋形剂，为固体或液体均可，可以举出例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等、其他常用物质。给药可以为通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等而经口给药、或者通过静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂、经皮等而非经口给药中的任一形态。
作为本发明的有效成分的给药量，为对于治疗或预防AD等痴呆症而言有效的量，且可以根据患者的症状、年龄、体重、联用疗法的种类、治疗的频率、期望的效果的种类、或者给药方法等而确定。给药可以连日给药或间歇给药，给药次数通常为1~3次/日，通常平均1位成人每1次为0.5~1000mg左右(优选为10~120mg)，每1日为0.5~3000mg(优选为10~360mg、更优选为10~120mg)。此外，给药次数可以为1~3次/周，此时，通常平均1位成人每1次设为0.5~1000mg左右。优选制备制剂以满足这样的条件。
实施例
以下，通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明的范围不限于下述的实施例。
[实施例1] 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物A)的阿兹海默病发展抑制作用
1.材料和方法
作为具有强效抑制黄嘌呤氧化酶作用的化合物，使用2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物A)。
化合物A的浓度调制和给药量・给药方法按照下述要领进行。
作为基剂，制作0.5%甲基纤维素。化合物A给药药剂的制备为了避免微量药物的计量误差和药效的降低，将化合物A溶解于作为溶剂的0.5%甲基纤维素时，首先制作10倍浓度的储备溶液(stock solution)。即，将化合物A用玛瑙制的乳钵研磨后，添加少量的0.5%甲基纤维素，使其悬浮。其后，缓慢添加少量的0.5%甲基纤维素，使其完全悬浮・溶解。最终，使50mg的化合物A在10mL的0.5%甲基纤维素中悬浮・溶解，制得50mg化合物A・0.5%甲基纤维素10mL(50mg/10mL)的10倍浓度的储备溶液(stock solution)。每1周制作10倍浓度的储备溶液(stock solution)[50mg化合物A・0.5%甲基纤维素10mL(50mg/10mL)]并冷藏保存，在给药当日，每次将10倍浓度的储备溶液(stock solution)充分搅拌并稀释10倍，在向小鼠给药时，也在经搅拌的状态下将药剂抽吸至胃管中，制成给药浓度。
通过以上的方法，即，作为给药浓度，制作最终5mg的化合物A悬浮・溶解于10mL的0.5%甲基纤维素的浓度、即5mg化合物A・0.5%甲基纤维素10mL(5mg/10mL)的试验液，将化合物A以平均1kg的小鼠体重1日1次经口给药5mg(5mg/kg)。
作为安慰剂，仅将作为溶剂的0.5%甲基纤维素以平均1kg的小鼠体重10mL(10mL/kg)、即与给药小鼠的溶剂等容量地1日1次经口给药。
经口给药的方法是：用塑料注射器正确测量容量，在塑料注射器上直接连接小鼠用胃管，切实地经口・经食道给药。
作为实验动物，使用高表达具有编码人阿兹海默病的淀粉样β前体蛋白的695氨基酸的基因的瑞典型突变的基因、以及人Tau蛋白基因的第301号的脯氨酸突变为亮氨酸的(P301L)的突变基因的双基因的Tg(APPSWE)2576KhaTg(Prnp-MAPT*P301L)JNPL3HImc系统的阿兹海默病模型双转基因小鼠(Taconic Farms,Inc.,)。该阿兹海默病模型双转基因小鼠在SPF(specific pathogen free：无特定病原体的微生物受控状态)下饲养，大约能够生存2年。
实验期间需要长时间，因此为了排除保有自然安定的微生物的小鼠的感染症等，尽可能地使个体差异达到最小限度，在购买该阿兹海默病模型双转基因小鼠后，分别隔离4周，再次确认SPF。将雄性小鼠10只每5只1组分为2组(化合物A治疗给药组(n=5)和作为对照组(n=5)的甲基纤维素给药组)。
该小鼠中，作为自然经过，在出生后1年龄(365日龄)以上的脑中，确认作为人阿兹海默病的病理组织像的标记(hallmark)的老年斑(Senile Plaque(SP))和神经原纤维变化(Neurofibrillary Tangle)的出现，但在出生后2年龄的正常小鼠的脑中，没有确认到老年斑和神经原纤维变化。基于该见解和人阿兹海默病的神经病理观察，得到的结论是该小鼠在出生后1年龄发生了相当于人的阿兹海默病的疾病。基于该结论，还考虑到实际的对人的临床应用，在该小鼠中出现作为阿兹海默病的病理组织像的标记(hallmark)的老年斑和神经原纤维变化的出生后1年龄的时点(阿兹海默病发病后)，开始给药。
至出生后1年龄的时点为止进行观察（），从出生后1年龄的时点起，对化合物A治疗组(n=5)使用胃管将化合物A以5mg/kg连日经口给药。对0.5%甲基纤维素对照组(n=5)，以平均1kg的小鼠体重10mL(10mL/kg)使用胃管仅将0.5%甲基纤维素连日经口给药(图1)。
出生后690日以前的0.5%甲基纤维素对照组中，1只小鼠突然死亡，因此采用出生后生存690日以上的化合物A治疗组的5只和0.5%甲基纤维素对照组的4只的总计9只作为实验动物。
在出生后690-700日龄的时点，如下所述地实施化合物A治疗组的小鼠5只和对照组的小鼠4只的总计9只的各个体的脏器组织的取样方法。
对9只小鼠，以平均1g个体体重为1mL将戊巴比妥钠(商品名：ネンブタール；大日本住友制药)进行腹腔内注射而实施全身麻醉。确认处于完全麻醉下后，将处于麻醉下的各个体通过二氧化碳处理进行安乐死，进行开腹和开胸。由右心室采血后，经由左心室的大动脉，用生理食盐水去除全身脏器的血液。其后立刻采集大脑的右前额叶的一部分、脊髄的一部分、心脏的左右两心室的一部分、右肺的一部分、肝脏的一部分、左右肾脏的一部分、左睾丸的各新鲜脏器，用干冰瞬间冻结。其后，将各新鲜脏器和血清保存于-80℃的超低温冷冻箱。作为与各新鲜脏器的瞬间冻结操作同时的并行操作，将除了作为各新鲜脏器而采集的部分之外的残留脏器部分与其他所有脏器立刻用4%多聚甲醛・0.1M二甲胂酸缓冲液(pH7.3)浸润固定。
将大脑・小脑・脑干・脊髄等全部脏器包埋于石蜡中并用微切片机进行薄片切割。脏器组织的处理通过脏器组织的固定、脱水、脱乙醇、石蜡渗透、石蜡包埋、和石蜡切片制作的下述6个步骤的操作而实施。
(1)脏器组织的固定中，将各组织用4%多聚甲醛・0.1M二甲胂酸缓冲液(pH7.3)浸润固定。
(2)脏器组织的脱水中，用磷酸缓冲生理食盐水(Phosphate buffered saline：PBS)清洗3次。其后，用自来水的流水清洗过夜后，用70%乙醇进行12小时室温渗透，用80%乙醇进行12小时室温渗透，用90%乙醇进行12小时室温渗透，用99.5%乙醇进行12小时室温渗透，再次用99.5%乙醇进行12小时室温渗透，用100%乙醇进行12小时室温渗透，用无水乙醇进行12小时室温渗透，将脏器组织的水分完全置换为乙醇。
(3)为了去除脱水用的乙醇，用氯仿置换。氯仿置换在氯仿槽内在室温下进行3次2小时渗透。
(4)脏器组织的石蜡渗透步骤中，通过将脏器组织从氯仿槽中转移至60℃石蜡槽从而实施。
(5)在60℃石蜡槽内，通过4次2小时渗透，完全脱除氯仿，在脏器组织中完全实施石蜡渗透。其后，用包埋用石蜡将脏器组织包埋于石蜡内。
(6)石蜡切片的制作中，将石蜡包埋的脏器组织的石蜡块用微切片机以6μm的厚度进行薄片切割。
为了评价小鼠的大脑的神经病理组织像、特别是老年斑和神经原纤维变化的神经病理组织像的正当性，使用进行了临床神经病理学确定诊断的4例阿兹海默病的剖检病例的大脑石蜡块。
从底面观察小鼠的大脑，确认乳头体。在碳钢双刃(FA-10；フェザー安全剃刀)的中央截断双刃，将双刃制成两个单刃。使用以这样的方式制作的碳钢单刃，在阿兹海默病模型双转基因小鼠的大脑的乳头体中央部，制作最初的冠状切面。
从该乳头体冠状切面，沿着喙向和尾向的两个方向连续切出约2mm厚的大脑冠状切面。在脑干小脑的部位，在包含桥的左右的三叉神经、且与脑干长轴垂直的切面平面中，制作最初的切面。与大脑同样地，沿着喙向和尾向的两个方向连续切出约2mm厚的脑干小脑切面。
组织化学染色和免疫组织化学染色通过以下的方法进行。
(1)在石蜡切片的组织化学和免疫组织化学染色之前，进行以下的脱石蜡・亲水操作。作为脱石蜡操作，4次将石蜡切片在二甲苯槽内放入5分钟，接着作为亲水操作，将脱石蜡切片2次放入100%乙醇槽内5分钟，1次放入95%乙醇槽内5分钟，1次放入90%乙醇槽内5分钟，1次放入80%乙醇槽内5分钟。其后，用自来水的流水进行5分钟清洗。
(2)作为组织化学染色，进行苏木素伊红(hematoxylin and eosin：HE)染色。HE染色操作后的切片实施脱水・透明・封固的各步骤。首先，按照以下的流程进行脱水步骤。1次50%乙醇1分钟，1次70%乙醇1分钟，1次80%乙醇1分钟，1次90%乙醇1分钟，1次95%乙醇1分钟，1次100%乙醇5分钟，和1次无水乙醇5分钟。透明步骤进行4次二甲苯5分钟渗透。封固步骤中，将封固剂(New M・X；松浪硝子工业)少量滴落在盖玻片上，以不夹入空气的方式覆盖组织切片。
(3)关于免疫组织化学染色，通过以下的方法，实施作为老年斑的核心蛋白的淀粉样β蛋白(Aβ)的检测、和作为神经原纤维变化的核心蛋白的磷酸化Tau蛋白的检测。
1)淀粉样β蛋白检测方法：
使用淀粉样β蛋白免疫组织化学染色试剂盒(Code No.299-56701；和光纯药工业)。石蜡切片中的Aβ40的检测使用试剂盒内的抗淀粉样β蛋白(1-40)小鼠单克隆抗体(克隆No.BA27)。Aβ42的检测使用试剂盒内的抗淀粉样β-蛋白(1-42)小鼠单克隆抗体(克隆No.BC05)。最终，作为显色剂，使用3,3'-二氨基联苯胺四盐酸盐(3,3'-diaminobenzidinetetrahydrochloride)(DAB；Dako)进行可视化。
2)磷酸化Tau蛋白的检测方法：
通过以下的初级抗体和ABC(avidin-biotin-immunoperoxidase complex，亲和素-生物素-免疫过氧化物酶复合物)法的组合而实施。
作为初级抗体，使用抗磷酸化Tau蛋白(phosphorylated tau protein；PHF-tau)小鼠单克隆抗体(克隆：AT8；Innogenetics(现公司名 富士レビオ(Fujirebio))。ABC试剂盒使用Vectastain ABC Kit(Vector Laboratories)。
最终，以DAB作为显色剂进行可视化。封固步骤中，与HE染色同样地通过封固剂封固组织切片。
将HE染色・Aβ40免疫染色・Aβ42免疫染色・AT8免疫染色的各染色标本在封固剂干燥后，通过搭载有图像分析软件(FLVFS-LS Ver.1.12；オリンパス)且装备有3CCD数码照相机系统(FX380：オリンパス)的光学显微镜(BX41：オリンパス)进行显微镜观察，用该装置实施照片拍摄以及图像分析。
为了证明阿兹海默病模型双转基因小鼠的病态在神经病理学上与人阿兹海默病相同，作为预备实验，使用10只雄性小鼠。通过免疫组织化学分析，在阿兹海默病模型双转基因小鼠中，在690日龄以上的小鼠中大量出现作为人阿兹海默病的神经病理診断学的标记(hallmark)的Aβ40和Aβ42为核心蛋白的淀粉样老年斑、和磷酸化Tau蛋白质为核心蛋白的神经原纤维，在年龄一致(Age-match)的正常小鼠中没有确认到其出现。关于阿兹海默病模型双转基因小鼠的老年斑，仅通过作为常规染色的HE染色，与人阿兹海默病的老年斑同样能够容易地鉴别其结构。在阿兹海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑和神经原纤维变化与作为人阿兹海默病的神经病理组织学标记(hallmark)的老年斑、神经原纤维变化在神经病理学上是同一结构物(图2)。
阿兹海默病模型双转基因小鼠中的通过免疫染色而鉴别的Aβ40和Aβ42为核心蛋白的淀粉样老年斑、和通过HE染色而鉴别的老年斑的易发生部位为海马(Ammon角)、海马下托、大脑皮质(特别是entorhinal cortex(内嗅皮质))。磷酸化Tau蛋白质为核心蛋白的神经原纤维变化的易发生部位为下丘脑、扁桃核。基于该神经病理学分析预备实验，作为药物治疗效果的评价方法，在阿兹海默病模型双转基因小鼠的大脑切面和脑干・小脑切面中，以作为人阿兹海默病的神经病理组织学标记(hallmark)的老年斑和神经原纤维变化的易发生部位的切面为中心，进行组织化学和免疫组织化学定量分析(图3)。
药物对阿兹海默病的治疗效果判定中，按照以下的方法定量分析小鼠中作为人阿兹海默病的神经病理组织学标记(hallmark)的老年斑的出现数和具有神经原纤维变化的神经细胞数的抑制，从而判定。
关于老年斑，考虑老年斑数量和老年斑的大小(老年斑的生长程度)这两个要素来探索。即，老年斑的直径为100μm以上被分类为大型老年斑，直径为50μm以下被分类为小型老年斑，老年斑的直径处于50μm与100μm的中间的老年斑被分类为中型老年斑，在此基础上测量各自的数量(图4)。测量数量时，在双盲(double blind)下实施。即，神经病理学定量分析中，在标本上仅记载个体识别编号，测定标本中的细胞数时，无法知晓其为安慰剂或化合物A中任一给药组的标本，在该情况下实施。
关于神经原纤维变化，仅使用具有神经原纤维变化的神经细胞的个数来进行评价。测量数量时，与老年斑数量同样地在双盲(double blind)下实施。
老年斑的出现数和伴随神经原纤维变化的神经细胞数的定量数值用平均值±标准偏差表示。关于该研究的统计分析，使用软件Statview(版本5.0，SAS Institute Inc.,)来实施。显著性差异检验使用Mann-Whitney的U检验或Kruskal-Wallis检验，具有概率P＜0.05的情况判定为统计显著差异。
2.结果
(1)老年斑
1)老年斑的神经病理学形态的特征
阿兹海默病模型双转基因小鼠的大脑中的包含海马的乳头体冠状切面的病理组织标本示于图5、图6、图7、图8、图9、和图10。在小于等于690日龄和超过690日龄的正常小鼠中没有出现的老年斑能够在阿兹海默病模型双转基因小鼠的海马中通过HE染色容易地鉴别。阿兹海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑中，作为神经病理学形态的特征，存在下述两种老年斑：由具有表现为中心部通过HE染色浓染色的core(核)的部位、其周边被HE染色淡染色的hallo(环)的结构物构成的类型的老年斑，以及仅由被HE染色淡染色的halo(环)构成的老年斑。与人阿兹海默病中出现的老年斑在HE染色上相同。在HE染色上，在阿兹海默病模型双转基因小鼠中出现的老年斑之中，前一老年斑相当于人阿兹海默病中出现的老年斑的classical type senile plaques(经典型老年斑)，后一老年斑相当于人阿兹海默病中出现的老年斑的diffuse type senile plaques(弥散型老年斑)。
在阿兹海默病模型双转基因小鼠中出现的能够通过HE染色鉴别的老年斑能够通过抗Aβ40抗体和抗Aβ42抗体中任一种或两种抗体鉴别。在给予0.5%甲基纤维素的对照组中出现的老年斑(图5、图6、和图7)和在化合物A治疗组中出现的老年斑(图8、图9、和图10)在神经病理学形态上和染色学上是相同的。此外，在两组阿兹海默病模型双转基因小鼠中出现的Aβ40・Aβ42免疫染色阳性老年斑与在人阿兹海默病中出现的Aβ40・Aβ42免疫染色阳性老年斑在神经病理学形态上和染色学上是相同的。
2)老年斑数量的定量分析结果
阿兹海默病模型双转基因小鼠中的老年斑的神经病理组织学特征与人阿兹海默病的老年斑的神经病理组织学特征相同，且对照组和化合物A治疗组的两者中的老年斑的神经病理组织学特征相同，因此关于老年斑，采用老年斑数量和其直径的大小(生长程度)的定量分析结果，评价利用化合物A抑制人阿兹海默病的有效性。考虑到阿兹海默病模型双转基因小鼠中的老年斑的易发生部位，基于HE染色・Aβ40免疫染色・Aβ42免疫染色的三连续染色，测量乳头体的冠状切面(包括海马・海马下托)和entorhinal cortex(内嗅皮质)的大脑冠状切面(包括海马・海马下托・entorhinal cortex(内嗅皮质)的大脑皮质)中出现的老年斑。
化合物A治疗组的平均1个大脑冠状切面的大型老年斑的数量的平均值±标准误差为7.9±1.3，对照组为14.5±2.6；中型老年斑的数量为31.2±3.9，对照组为51.4±6.8，小型老年斑的数量为148.5±13.2，对照组为112.0±8.0(图11)。
统计学分析的结果是，大型老年斑的数量和中型老年斑的数量的比较中，化合物A治疗组与对照组相比老年斑的数量显著地减少了(p=0.033，p=0.006，Mann-Whitney的U检验)。小型老年斑的数量没有观察到显著差异(p=0.055，Mann-Whitney的U检验)(图11)。
(2)神经原纤维变化
1)神经原纤维变化的神经病理学形态特征
阿兹海默病模型双转基因小鼠的大脑中的包含扁桃核和下丘脑的大脑冠状切面的病理组织标本示于图12、图13、图14、和图15。
在小于等于700日龄和超过700日龄的正常小鼠中没有出现的神经原纤维变化能够在阿兹海默病模型双转基因小鼠的下丘脑和扁桃核中，通过鉴别作为神经原纤维变化的核心蛋白的磷酸化Tau蛋白质的AT8免疫染色而容易地鉴别。在给予0.5%甲基纤维素的对照(对照)组的小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞(图12(HE染色)、图13(AT8染色))、和在化合物A给药治疗组的小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞(图14(HE染色)、图15(AT8染色))在神经病理学形态上和染色学上相同。此外，在两组小鼠中出现的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞与在人阿兹海默病中出现的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞在神经病理学形态上和染色学上相同。
阿兹海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化在常规染色的HE染色中难以鉴别。另一方面，人阿兹海默病中出现的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化对于精通人阿兹海默病的神经病理学者而言，是仅通过HE染色就能够鉴别具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞中的一部分的结构物。基于该经验性事实可以确认，在HE染色上，阿兹海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化、和人阿兹海默病中出现的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化在该见解方面不相同。然而，人阿兹海默病中出现的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化与阿兹海默病模型双转基因小鼠中的AT8免疫染色阳性神经原纤维变化在神经原纤维变化的检测灵敏度方面，均是AT8免疫染色远高于HE染色，基于该事实，关于具有神经原纤维变化的神经细胞，采用AT8免疫染色阳性神经原纤维变化进行评价。
2)具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞数的定量分析
阿兹海默病模型双转基因小鼠中的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的神经病理组织学特征与人阿兹海默病的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的神经病理组织学特征相同，且对照组与化合物A治疗组的两者中的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的神经病理组织学特征相同。基于该结果，关于AT8免疫染色阳性神经原纤维变化，采用具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的定量分析结果，评价利用化合物A抑制人阿兹海默病的有效性。
考虑到阿兹海默病模型双转基因小鼠中的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的易发生部位，测量在包括下丘脑的大脑冠状切面和扁桃核的最大直径出现的大脑冠状切面中出现的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞。
化合物A治疗组的平均1个大脑冠状切面的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的数量的平均值±标准误差为70.2±32.8，给予0.5%甲基纤维素的对照组的平均1个大脑冠状切面的具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的数量为287.3±29.3。
统计学分析的结果是，化合物A治疗组与对照组相比，具有AT8免疫染色阳性神经原纤维变化的神经细胞的数量显著减少(p=0.014，Kruskal-Wallis检验)(图16)。
如上所述，作为黄嘌呤氧化酶的选择性抑制剂的化合物A对基于阿兹海默病的原因基因的模型小鼠，根据其病理学观察，显示出显著抑制了疾病的发展。即，可知作为黄嘌呤氧化还原酶的选择性抑制剂的化合物A通过经口给药，显著抑制了阿兹海默病模型小鼠的大型老年斑和中型老年斑的数量。此外，可知化合物A通过经口给药，大幅抑制了阿兹海默病模型小鼠中的神经原纤维变化、即磷酸化的tau蛋白在神经细胞内的蓄积。
与上述化合物A同样地，通过本实施例记载的方法，针对本说明书中记载的其他化合物、例如化合物B-1~B-42、C-1~C-7和D-1~D-3，也能够确认到药效。
根据上述，可以认为式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物对于治疗或预防阿兹海默病等痴呆症是有用的。
产业实用性
本发明能够用于治疗或预防AD等痴呆症。

Claims (6)

1.痴呆症的治疗药或予防药，其含有式(I)所示的2-苯基噻唑化合物、式(II)所示的唑苯化合物、式(III)所示的吡唑化合物或式(IV)所示的唑甲酸化合物或者它们的药学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]
式中，
R1a表示C1~C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基；
R2a表示硝基或氰基；
Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；
Ya表示氢原子或C1~C6烷基；
[化2]
式中，
R1b表示ORb、任选形成环的NRbRb'、或SRb，在此，Rb和Rb'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基；
R2b表示氢原子或C1~C8的烷基；
X1b、X2b和X3b独立地为CR3b或氮原子，或者X1b为CR3b或氮原子、X2b与X3b一起形成苯环；
R3b表示氢原子或C1~C8的烷基；
[化3]
式中，
Ac表示C6~C10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为未取代，或者任选被相同或彼此不同的选自卤素原子、-CN、-NO2、C1~C6的烷基、C3~C7的环烷基、C1~C6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6的卤代烷基)、-O-苯甲基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6的烷基)和-SO2-苯基中的1~3个基团Qc取代；
Xc、Yc和Zc表示CR5c或氮原子，在此，Xc、Yc和Zc之中的1个表示氮原子，其余2个表示CR5c；
Rc表示氢原子或C1~C6的烷基；
R1c表示氢原子、氨基或C1~C6的烷基；
R2c表示氢原子或C1~C6的烷基；
R3c和R4c相同或彼此不同，为氢原子或C1~C6的烷基，在此，R3c和R4c任选成为一体而与它们所键合的氮原子一起形成单环含氮饱和杂环；
R5c表示氢原子、卤素原子或C1~C6的烷基；
[化4]
式中，
R0d表示下述R01d或R02d；
[化5]
R1d表示任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的芳基、ORd、任选形成环的NRdRd'或SRd，在此，Rd和Rd'独立地表示氢原子、任选被一个或多个C1~C8的烷氧基、卤素原子或羟基取代的C1~C8的烷基、任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、卤素原子或氰基取代的芳基、或者任选被一个或多个C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基或卤素原子取代的杂芳基；
R2d表示氢原子、氨基、或任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C8的烷基；
X1d表示CR3d或氮原子，在此，R3d表示氢原子或卤素原子；
环Ad表示任选被1~4个基团取代的5或6元单环杂芳烃，所述1~4个基团选自任选被一个或多个C1~C3的烷氧基或卤素原子取代的C1~C6的烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1~C6的烷氧基和卤素原子。
2.根据权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，化合物是以下的(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
(A) 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。
3.根据权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，化合物是选自以下的(B-1)~(B-42)中的任一化合物或其药学上可接受的盐：
(B-1) 2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-2) 4-甲基-2-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-3) 2-[3-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-4) 4-甲基-2-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-5) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-6) 4-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-7) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-8) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-9) 2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-10) 2-[4-(环丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-11) 2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-12) 2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-13) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-14) 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-15) 2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-16) 2-[4-(环丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-17) 2-[4-(环戊基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-18)2-[4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-19)2-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-20)2-[4-(丙-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-21) 2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-22) 4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-23) 2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-24) 2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-25) 2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-26) 2-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-27) 2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-28) 2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-29) 2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-30) 2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-31) 2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-32) 2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-33) 2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-34) 2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-35) 2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-36) 2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-37) 2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-38) 4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-39) 4-甲基-2-[4-(丙-2-基硫基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-40) 4-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-41) 2-[4-(N,N-二乙基氨基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(B-42) 4-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸。
4.根据权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，化合物是选自以下的(C-1)~(C-7)中的任一化合物或其药学上可接受的盐：
(C-1) 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
(C-2) 1-[4-氰基-5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-3) 1-[4-氰基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-4) 1-[4-氰基-5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-5) 1-[4-氰基-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-6) 1-[4-氰基-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
(C-7) 1-[4-氰基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
5.根据权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，化合物是选自以下的(D-1)~(D-3)中的任一化合物或其药学上可接受的盐：
(D-1) 2-(4-异丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(D-2) 2-(4-异丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸
(D-3) 2-[4-异丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的的治疗药或预防药，其中，痴呆症为阿兹海默型痴呆症。
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