CN109152768B - 用于促进成体神经发生的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容一般地涉及非布司他或非布司他衍生物和包含非布司他或非布司他衍生物的组合物用于促进神经发生以治疗疾病的治疗用途。

Description

用于促进成体神经发生的方法和组合物
技术领域
本公开内容一般地涉及非布司他或非布司他衍生物和包含非布司他或非布司他衍生物的组合物用于促进神经发生以治疗疾病的治疗用途。
背景技术
成体神经发生需要神经元的出生、成熟、整合和存活。大约1/3的哺乳动物海马区域终生更新，添加大约1,400个新神经元/天。该速率随着年龄增长下降，并且减少的神经发生与升高的应激、精神病学障碍和神经变性病症有关。因此，促进成体神经发生的试剂可用于治疗或减轻这样的病症的征状，和用于改善智力功能的年龄相关的下降。
发明内容
在一个方面，本公开内容提供了用于促进有此需要的受试者中的成体神经发生的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述受试者疑似或被诊断为具有精神病学障碍、噪音诱导的听力损失、年龄相关的神经元损失、迟发性运动障碍或神经变性病症。在某些实施方案中，所述精神病学障碍选自焦虑症和抑郁症。在某些实施方案中，所述神经变性病症选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元祖先扩增。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元分化。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进受试者的海马区域中的双皮质素(doublecortin)-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的用于促进成体神经发生的试剂。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的精神病学障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述精神病学障碍选自焦虑症和抑郁症。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元祖先扩增。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元分化。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的用于治疗精神病学障碍的试剂。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的神经变性病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述神经变性病症选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元祖先扩增。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元分化。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的用于治疗神经变性病症的试剂。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的噪音诱导的听力损失的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元祖先扩增。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元分化。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的用于治疗噪音诱导的听力损失的试剂。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的迟发性运动障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物的施用促进神经元祖先扩增。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元分化。在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的用于治疗迟发性运动障碍的试剂。
附图说明
本文包括的附图描绘了本文中公开的技术的非限制性示例性实施方案，并用于辅助读者理解本公开内容。
图1的图表明，与别嘌呤醇和单独媒介物相比，非布司他促进小鼠海马中的神经祖先扩增和神经元分化。通过BrdU掺入来测量神经祖先扩增。通过双皮质素(DCX)表达以及BrdU掺入来测量神经元分化。
图2的图显示了37-天试验的设计以评估非布司他对遭受慢性约束性应激的小鼠的海马中的成体神经发生的影响。
图3的图表明，与别嘌呤醇或单独媒介物相比，和与没有遭受约束的对照动物相比，非布司他会促进遭受37天的慢性约束性应激的小鼠的海马中的神经元祖先扩增。通过BrdU掺入来测量神经祖先扩增。n＝3小鼠。所有数据是平均值±SEM。**p<0.01,单因素方差分析。
图4的图显示了50-天试验的设计以评估非布司他对遭受慢性约束性应激的小鼠的脑中的成体神经发生的影响。
图5的图表明，与别嘌呤醇或单独媒介物相比，和与没有遭受约束的对照动物相比，非布司他会促进遭受50天的慢性约束性应激的小鼠的海马中的神经元祖先扩增。通过BrdU掺入来测量神经祖先扩增。n＝3小鼠。所有数据是平均值±SEM。**p<0.01,单因素方差分析。
图6的图表明，与别嘌呤醇或单独媒介物相比，和与没有遭受约束的对照动物相比，非布司他会促进遭受50天的慢性约束性应激的小鼠的海马中的神经元分化。通过双皮质素(DCX)表达以及BrdU掺入来测量神经元分化。
具体实施方式
I.一般方面
本公开内容提供了用于促进成体神经发生的包含非布司他的方法和组合物。应当明白，在下面以不同的详细水平描述了本文中公开的技术的某些方面、模式、实施方案、变体和特征，以便提供重要的理解技术。
除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。例如，所提及的“一个细胞“包括两个或更多个细胞的组合等。通常，在本文中使用的命名法和下面描述的细胞培养、分子遗传学、有机化学、分析化学和核酸化学和杂交中的实验室操作是本领域中众所周知的和常用的那些。将标准技术用于核酸和肽合成。将标准技术或其改进用于化学合成和化学分析。在本文中引用的所有参考文献通过引用整体并入本文并用于所有目的，达到如同每篇单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地通过引用整体并入用于所有目的的相同程度。
本文中使用的“非布司他”表示2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(IUPAC)，也被称作2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基三唑-5-甲酸(WHO)和5-三唑羧酸,2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-(USAN)。非布司他衍生物包括经修饰以改善药剂的某个方面(例如，效能、稳定性或半衰期)的化合物。该术语包括其修饰实现预期效果的非布司他衍生物，以及没有实现预期效果的那些。本文中使用的术语“非布司他衍生物”同样包括没有预期或实现改善的经修饰的化合物。
本文中使用的非布司他的“衍生物”或“类似物”包括、但不限于在结构上类似于非布司他或属于与非布司他相同的一般化学类别的化合物。在某些实施方案中，非布司他的衍生物或类似物保留治疗剂或部分的类似化学和/或物理性质(包括，例如，功能性)。在某些实施方案中，非布司他的衍生物或类似物表现出与非布司他相比改善的性能，诸如增加的稳定性或血浆半衰期。
本文中使用的术语“非布司他”也包括所述化合物的商品名和通用名，包括、但不限于，TEI-6720、TMX-67、UNII-101V0R1N2E、ADENURICTM、ATENURIXTM、BARIFTM、FABUZESTTM、FEBUMINTM、FEBUNEXTM、FEBURICTM、FEBUSTM、FEBUSTATTM、FEBUWELTM、FEBUXTM、FEBUXTATTM、FELURICTM、FOSTATTM、FOXSTATTM、GOUSTATTM、GOTURICTM、ULORICTM、URISTATTM和UROSTATTM。
本文中使用的试剂或药物向受试者的施用包括自身施用和由另一人施用。还应当理解，所述的医学病症的治疗或预防的各种模式意图指“实质的”，其包括完全的治疗或预防，但是也包括小于完全的治疗或预防，且其中实现某种生物学上或医学上有关的结果。
本文中使用的术语“生物样品”是指从活细胞衍生出或被活细胞接触的样品材料。术语“生物样品”意图包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者内的组织、细胞和流体。本技术的生物样品包括，例如，但不限于全血、血浆、精液、唾液、泪水、尿、粪便物、汗水、口腔物、皮肤、脑脊液和毛发。生物样品还可以得自内脏器官的活组织检查或得自组织。
本文中使用的术语组合物的“有效量”是足以实现期望的治疗和/或预防效果的量，例如，导致与正在治疗的疾病(例如，与靶多肽有关的疾病)有关的征状的预防或减轻的量。施用给受试者的本技术的组合物的量将取决于疾病的类型和严重程度以及个体的特征，诸如一般健康、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还将取决于疾病的程度、严重性和类型。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。本技术的组合物还可以彼此组合或与一种或多种另外的治疗性化合物组合施用。
本文中使用的“表达”包括、但不限于以下一种或多种：基因转录成前体mRNA；前体mRNA的剪接和其它加工以产生成熟的mRNA；mRNA稳定性；成熟的mRNA翻译成蛋白(包括密码子选择和tRNA可用性)；和如果适当表达和功能需要的话，翻译产物的糖基化和/或其它修饰。
本文中使用的术语“医学病症”包括、但不限于显示为一种或多种身体和/或心理征状(针对它们的治疗和/或预防是合乎需要的)的任何病症或疾病，且包括以前和新近鉴别的疾病和其它障碍。
本文中使用的术语”受试者”表示动物，优选哺乳动物，诸如人，但是还可以是另一种哺乳动物，例如，家养动物(例如，狗、猫等)、耕作动物(例如，母牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如，猴、大鼠、小鼠、兔、豚鼠等)。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意图包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌化合物、等渗化合物和延迟吸收的化合物，等。
本文中使用的术语“靶细胞”是指本技术的组合物可以靶向的受试者(例如，人或动物)中的任何细胞。
本文中使用的术语“治疗”或“处理”或“减轻”表示治疗性处理。如果在接受治疗量的非布司他以后，受试者显示出所述病症的一种或多种征象和征状的可观察的和/或可测量的减少或缺失，那么所述受试者就以需要神经发生为特征的病症而言被成功地“治疗”。这里使用的“预防”或“阻止”疾病或病症表示预防性或阻止性措施，其中目的是阻止或减慢(减轻)靶向的病理性病症或障碍。
II.治疗方法
在一个方面，本公开内容提供了用于促进有此需要的受试者中的成体神经发生的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述受试者疑似或被诊断为具有精神病学障碍、噪音诱导的听力损失、年龄相关的神经元损失、迟发性运动障碍或神经变性病症。在某些实施方案中，所述精神病学障碍选自焦虑症和抑郁症。在某些实施方案中，所述神经变性病症选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的精神病学障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述精神病学障碍选自焦虑症和抑郁症。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的神经变性病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述神经变性病症选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的噪音诱导的听力损失的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。
在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者中的迟发性运动障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含非布司他或非布司他衍生物的组合物。
在某些实施方案中，所述非布司他或非布司他衍生物促进神经元祖先扩增、促进神经元分化和/或促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。
使用本领域已知的且适用于正在治疗的病症的方法，例如，用于监测神经发生或神经发生的效果的方法，可以评估或监测疗法的效力。这样的方法可以包括、但不限于器官或组织活组织检查或正在治疗的病症的一种或多种征状的临床评估。在某些实施方案中，所述评估将表明成体海马神经元扩增和/或分化的增加。在某些实施方案中，所述评估将表明精神病学障碍诸如焦虑症或抑郁症、噪音诱导的听力损失、年龄相关的神经元损失、迟发性运动障碍或神经变性病症诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的征象或征状的减少。在某些实施方案中，将部分地改善目标病症的征象或征状。在某些实施方案中，将完全地改善目标病症的征象或征状。
III.组合物
可以将本技术的治疗剂(诸如非布司他或非布司他衍生物)掺入药物组合物中，所述药物组合物适合用于施用给有此需要的受试者以治疗多种病症。所述药物组合物通常包含非布司他以及呈适合用于特定施用途径的形式的药学上可接受的载体。药学上可接受的载体部分地取决于正在施用的特定组合物、以及用于施用所述组合物的特定方法。因此，存在多种用于施用非布司他组合物的合适药物组合物制剂(参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA第18版,1990)。通常将所述药物组合物配制成无菌的、基本上等渗的，并且完全符合美国食品和药品管理局的所有良好生产规范(GMP)条例。
当它们表示组合物、载体、稀释剂和试剂时，术语“药学上可接受的”、“生理学上可耐受的”和其语法变体互换使用，并代表所述物质能够施用给受试者或施用在受试者上，而不产生不希望的生理效应达到会抑制所述组合物的施用的程度。例如，“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备通常安全的、无毒的和合乎需要的药物组合物的赋形剂，且包括对于兽医学应用而言以及对于人药物应用而言可接受的赋形剂。这样的赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者，在气雾剂组合物的情况下，气体。“药学上可接受的盐和酯”是指药学上可接受的且具有期望的药理学性能的盐和酯。合适的无机盐包括与碱金属(例如，钠和钾、镁、钙和铝)形成的那些。合适的有机盐包括与有机碱诸如胺碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺等)形成的那些。这样的盐也包括与无机酸(例如，盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸和烷烃-和芳烃-磺酸诸如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。
这样的载体或稀释剂的优选例子包括、但不限于水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒介物诸如不挥发性油。这样的媒介物和化合物用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。除了在任何常规媒介物或化合物与非布司他或非布司他衍生物不相容的范围内以外，预见到其在所述组合物中的应用。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。
将本技术的药物组合物配制成与预期的施用途径相容，例如，胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、透皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌肉内途径或呼吸施用。
在某些实施方案中，将制剂局部地直接施用进受影响的组织。在某些实施方案中，全身性地施用制剂。在某些实施方案中，作为大丸剂(bolus)施用制剂。在某些实施方案中，为了限时释放递送而施用制剂。
用于胃肠外、真皮内或皮下应用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌化合物诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合化合物诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张度的化合物诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节pH。可以将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多次剂量瓶中。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑制细菌的水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，且应当是流动的以达到存在容易注射性的程度。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被保存免于微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和它们的合适混合物。可以维持适当流动性，例如，通过使用包衣诸如卵磷脂，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂。通过多种抗细菌和抗真菌化合物，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以实现微生物的作用的阻止。在许多情况下，将优选的是，在所述组合物中包括等渗化合物，例如，糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通过在所述组合物中包括延迟吸收的化合物，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
可以如下制备无菌注射溶液：将所需量的非布司他或非布司他衍生物与所需的与上文所列举的一种成分或成分的组合一起掺入适当溶剂中，随后过滤除菌。通常，如下制备分散体：将非布司他或非布司他衍生物掺入无菌媒介物中，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是产生活性成分与任何另外的期望成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥，所述期望成分来自其以前无菌过滤的溶液。本技术的试剂可以以贮库注射或植入物制剂的形式施用，所述贮库注射或植入物制剂可以以允许活性成分的持续或脉冲释放的方式配制。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊剂中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将非布司他或非布司他衍生物与赋形剂掺合并以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用液体载体制备用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物口服地施用，在漱口后吐出或咽下。可以包括药学上适合的粘合化合物和/或辅料作为所述组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解化合物诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；增甜化合物诸如蔗糖或糖精；或调味化合物诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
就吸入施用而言，以气溶胶喷雾的形式递送所述试剂，所述气溶胶喷雾来自含有合适推进剂(例如，气体诸如二氧化碳)的加压容器或分配器或喷雾器。
全身施用还可以是通过透粘膜或透皮方式。关于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂通常是本领域已知的，且包括，例如，对于透粘膜施用，去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂而完成。关于透皮施用，将所述试剂配制成本领域通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶或乳膏剂。
所述试剂还可以制备为用于直肠递送的栓剂(例如，用常规栓剂基质诸如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式的药物组合物。
在一个实施方案中，用保护所述试剂免于从体内快速消除的载体制备非布司他或非布司他衍生物，诸如控释制剂，其包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。本领域技术人员会明白用于制备这样的制剂的方法。所述材料还可以商业上得自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.。脂质体混悬液(包括脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述。
特别有利的是，为了施用容易和剂量均匀以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为要治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的经计算会产生期望的治疗效果的非布司他或非布司他衍生物以及所需的药用载体。本技术的剂量单位形式的规范取决于且直接地依赖于非布司他或非布司他衍生物的独特特征和要实现的特定治疗效果，以及混合用于治疗受试者的非布司他或非布司他衍生物的领域中固有的限制。
当在体内用于疗法时，将非布司他或非布司他衍生物以有效量(即，具有期望的治疗效果的量)施用给受试者。所述剂量和剂量方案将依赖于存在于所述个体中的疾病的程度和目标特定疾病的特征。在某些实施方案中，在数天、数周、数月或数年的过程中重复施用非布司他或非布司他衍生物，直到得到期望的治疗程度。
通常，足以实现治疗或预防效果的本技术的组合物的有效量范围是约0.000001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。在某些实施方案中，所述剂量范围是约0.0001mg/千克体重/天至约100mg/千克体重/天。在某些实施方案中，在每天约0.0001-100mg/kg或约0.01-5mg/kg的剂量范围施用所述组合物。例如，剂量可以是每天1mg/kg体重或10mg/kg体重，或在每天1-10mg/kg的范围内。在某些实施方案中，非布司他或非布司他衍生物的单次剂量范围是0.1-10,000微克/千克体重。在某些实施方案中，在载体中的非布司他或非布司他衍生物浓度范围是在递送的每毫升中0.2-2000微克。一种示例性治疗方案需要每2周1次或每个月1次或每3-6个月1次的施用。在单次剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。间隔还可以是不规则的，如通过测量受试者中的非布司他或非布司他衍生物的血液水平所指示的。
在某些方法中，调节剂量以实现1-1000μg/ml的血浆非布司他或非布司他衍生物浓度，和在某些方法中，25-300μg/ml。可替换地，可以作为持续释放制剂来施用制剂，在该情况下，需要更低频率的施用。剂量和频率随受试者中的非布司他或非布司他衍生物的半衰期而变化。
在某些实施方案中，有效量的非布司他或非布司他衍生物将提供治疗益处，而不对受试者造成实质毒性。试剂的毒性可以通过标准药物规程在细胞培养物或实验动物中确定，例如，通过确定LD50(对群体的50％致命的剂量)或LD100(对群体的100％致命的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。从这些细胞培养测定和动物研究得到的数据可以用于表示就人用而言无毒的剂量范围。本文描述的试剂的剂量优选地位于包括几乎没有或没有毒性的有效剂量的循环浓度范围内。所述剂量可以在该范围内变化，取决于采用的剂型和利用的施用途径。各个医师考虑到受试者的状况可以选择确切的制剂、施用途径和剂量。参见，例如，Fingl,等人,见：The Pharmacological Basis of Therapeutics,第1章(1975)。
IV.联合疗法
在一个方面，本公开内容提供了与一种或多种另外的治疗剂联合使用非布司他或非布司他衍生物的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将非布司他或非布司他衍生物施用给有此需要的受试者，并进一步施用一种或多种另外的用于治疗目标病症的试剂。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的试剂促进成体神经发生。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的试剂用于治疗精神病学障碍、噪音诱导的听力损失、年龄相关的神经元损失、迟发性运动障碍或神经变性病症。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的试剂用于治疗焦虑症或抑郁症。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的试剂用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的用于治疗精神病学障碍的试剂选自抗惊厥药、抗焦虑药、抗躁狂药、抗精神病药、镇静-催眠药、兴奋剂、抗高血压药物和选择性的血清素重摄取抑制剂。在某些实施方案中，所述一种或多种用于治疗AD的试剂选自乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)、β-和γ-分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白-β疫苗、Cu—Zn螯合剂、降低胆固醇的药物和非甾体类抗炎药。其它试剂是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中，非布司他或非布司他衍生物和另外的治疗剂的联合使用的用途具有累加效应，这意味着，非布司他或非布司他衍生物和所述另外试剂的治疗益处是单独的每一种的益处的累加。在某些实施方案中，非布司他或非布司他衍生物和另外的治疗剂的联合使用的用途具有协同效应，这意味着，非布司他或非布司他衍生物和所述另外试剂的治疗益处超过单独的每一种的益处的累加。
在某些实施方案中，与当单独使用时每一种的有效剂量相比，非布司他或非布司他衍生物和另外试剂的累加或协同效应允许施用更低剂量的非布司他或非布司他衍生物和/或另外试剂。
V.试剂盒
包含非布司他或非布司他衍生物的试剂盒也在本技术的范围内，所述试剂盒用于促进成体神经发生或治疗与神经发生的需要有关的疾病。所述试剂盒可以含有适合特定施用途径的非布司他或非布司他衍生物的制剂和任选的被包装在合适容器中的用于施用所述制剂的装置。所述试剂盒还可以包含关于使用所述试剂盒来施用非布司他或非布司他衍生物的说明书。
在某些实施方案中，所述试剂盒包含非布司他或非布司他衍生物的制剂以及一种或多种另外的治疗剂。
实施例
为了更充分地举例说明本技术的优选实施方案，呈现以下实施例。这些实施例绝不应当解释为限制本技术的范围，所述范围由所附权利要求书限定。
实施例1:非布司他促进哺乳动物脑中的神经祖先扩增和神经元分化.
本实施例证实，非布司他促进小鼠中的成体神经发生。具体地，本实施例证实，非布司他促进小鼠脑中的神经祖先扩增和神经元分化。
为了评估非布司他对神经祖先扩增的影响，将非布司他或别嘌呤醇(1mM)经由渗透泵输注(0.5μl/小时)脑室内地递送至小鼠脑共7天。对照受试者接受单独的媒介物。在第6天在4次注射中施用BrdU，并在第7天收获脑组织。通过定量海马组织切片的亚粒状地带(SGZ)中的BrdU-阳性细胞的数目，测量神经祖先扩增。
为了评估非布司他对成体神经发生的影响，如上所述将非布司他或别嘌呤醇(1mM)递送至小鼠脑共7天。在第2-3天中在8次注射中施用BrdU。在第7天除去渗透泵，并在第14天收获脑组织。对海马切片进行免疫组织化学分析用于检测海马的亚粒状地带中的BrdU和双皮质素(DCx)(新形成的神经元标志物)染色的细胞。
结果显示在图1中。与接受别嘌呤醇或单独媒介物的受试者相比，接受非布司他的受试者表现出增加的神经祖先扩增和神经分化水平。
这些结果表明，非布司他在用于促进哺乳动物受试者中的成体神经发生的方法中是有效的。因此，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于治疗以减少的神经发生或神经元损失为特征的障碍，诸如本文描述的那些。
实施例2:非布司他促进在应激下的哺乳动物受试者中的神经祖先扩增和神经元 分化.
本实施例证实，非布司他促进在慢性应激下的小鼠中的成体神经发生。具体地，本实施例证实，非布司他促进遭受慢性约束性应激(CRS)的小鼠中的神经祖先扩增和神经元分化。
鼠受试者在第0天接受CRS，从第15天开始每天在胃内施用非布司他(1mg kg-1d-1)、别嘌呤醇(20mg kg-1d-1)、Rhy37(10mg kg-1d-1)或单独媒介物。在第36天施用BrdU，并在第37或50天收获脑组织。对照受试者在整个试验阶段中保持自由。通过定量海马组织切片中的BrdU-阳性细胞的数目，测量神经祖先扩增。通过定量海马组织切片中的双皮质素-阳性的(DCX+)/BrdU-阳性细胞，测量神经元分化。使用单因素方差分析检验，对比结果。实验设计显示在图2和4中。
结果显示在图3、5和6中。与接受别嘌呤醇或单独媒介物的受试者相比，接受非布司他或Rhy37的受试者表现出增加的神经祖先扩增和神经分化水平。
这些结果表明，非布司他在用于促进哺乳动物受试者中的成体神经发生和神经分化的方法中是有效的。因此，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于治疗以减少的神经发生或减少的神经元分化或神经元损失为特征的障碍，诸如本文描述的那些。
实施例3:精神病学障碍的非布司他治疗.
本实施例将证实，非布司他和非布司他衍生物可有效地治疗人受试者中的精神病学障碍，例如，但不限于焦虑症和抑郁症。
将给疑似或被诊断为具有精神病学障碍(诸如焦虑症和抑郁症)的受试者施用一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物，其与疾病的严重程度和受试者的总体状况相称。在治疗以后，将针对精神病学障碍的表现的改善在临床上评价所述受试者。对于精神分裂症，合适的临床端点包括、但不限于:阳性和阴性症状量表(PANSS)；衍生出的简明精神病评定量表(BPRSd)，源自PANSS；和临床综合印象改善量表(CGI-I)；阴性症状的临床评估访谈(CAINS)；精神分裂症结果功能访谈(SOFI)；关于精神分裂症的简明认知评估工具(BCATS)；基于UCSD性能的技能评估-简要版(UPSA-B)；功能异常性态度量表(DAS)。对于焦虑/心境障碍，合适的临床端点包括、但不限于：关于焦虑的Hamilton量表(HAM-A)；DSM-IV-寿命版的焦虑障碍访谈计划(ADIS-IV)；Mini或Superlite-ADIS-IV；临床综合印象严重程度(CGI-S)和改善量表(CGI-I)；SF-12MCS；关于Hamilton焦虑症和抑郁症评级量表的结构性访谈导引(SIGH-A和SIGH-D)；Yale-Brown强迫性强迫量表访谈(Y-BOCS)；惊恐障碍严重程度量表(PDSS)；Liebowitz社会焦虑量表(LSAS)；广泛性焦虑障碍严重程度量表(GADSS)；创伤后应激障碍(PTSD)征状量表-访谈版(PSS-I)；白氏抑郁症问卷(BDI-II)；白氏焦虑症问卷(BAI)；总焦虑敏感性和病损量表(OASIS)；工作和社会适应量表；焦虑敏感性指数；儿科焦虑评级量表(PARS)。对于严重抑郁障碍(抑郁症)，合适的临床端点包括、但不限于：Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)，即用于评估抑郁征候学程度的10-项临床医师相关的量表，其中0代表无征状，且60代表最差征状；Hamilton抑郁量表(HAMD-24)；Hamilton焦虑量表(HAM-A)；Sheehan残疾量表(SDS)；Sheehan残疾量表(SDS)；临床综合印象-严重程度量表(CGI-S)；医学结果研究SF-36(36-项简式健康调查)。对于双相型障碍，合适的临床端点包括、但不限于：杨氏躁狂评级量表(YMRS)和临床综合印象-严重程度量表(CGI-S)。对于注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，合适的临床端点包括、但不限于使用SKAMP评级量表评价患者的注意力和行为；ADHD-评级量表I-IV。
预见到，接受一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物的受试者将表现出与没有接受非布司他或非布司他衍生物的受试者相比增加的神经祖先扩增和神经分化，并且将表现出精神病学障碍的病状和/或所述障碍的征状的减轻。结果将表明，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于促进成体神经发生，和用于治疗精神病学障碍诸如焦虑症和抑郁症和有关的障碍。
实施例4:神经变性疾病的非布司他治疗.
本实施例将证实，非布司他和非布司他衍生物可有效地治疗人受试者中的神经变性疾病，例如，但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
将给疑似或被诊断为具有神经变性疾病的受试者施用一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物，其与疾病的严重程度和受试者的总体状况相称。在治疗以后，将针对所述疾病的表现的改善在临床上评价所述受试者。对于帕金森病，合适的临床端点包括、但不限于：统一帕金森病评级量表,部分I-IV(UPDRS-IV)；运动障碍协会-统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS I-IV)；帕金森病问卷调查-39(PDQ-39),患者总体印象(PGI),临床综合印象；经修改的Schwab和England独立量表；经修改的Rankin量表；PD生活质量量表；符号数字模态检验；Hoehn和Yahr评分；运动功能((通过UPDRS表征)；Montreal认知评估量表(MoCA)；通过经修改的Rankin评分测量的总残疾量度；功能状态和生活质量(日常生活的非运动体验)。对于阿尔茨海默氏病，合适的临床端点包括、但不限于：至诊断出MCI或由阿尔茨海默氏病引起的痴呆的时间；阿尔茨海默氏病预防主动复合认知(APCC)检验评分；临床痴呆评级量表Boxes总和(CDR-SOB)评分；RBANS的总量表评分和各个神经认知域指数评分；每天认知量表(ECog)总评分；阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog-13)评分；功能性活动问卷调查(FAQ)评分；阿尔茨海默氏病协作研究日常生活活动清单(ADCS-ADL)仪器项目评分；神经精神病学清单(NPI)评分；脑脊液(CSF)生物标志物Aβ1-42的浓度；CSF生物标志物Aβ1-40的浓度；淀粉样蛋白成像正电子发射断层摄影术(AV-45PET)；脑脊液(CSF)总Tau；磁共振成像(MRI)脑容积量度。对于ALS，合适的临床端点包括、但不限于：肌萎缩性侧索硬化功能评级量表(ALSFRS-修正)；总存活(OS)；用力肺活量(FVC)；至死亡或死亡等同的时间(气管造口术或持久辅助通气(PAV)；肌萎缩性侧索硬化评估问卷调查-5-项表(ALSAQ-5)。
预见到，接受一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物的受试者将表现出与没有接受非布司他或非布司他衍生物的受试者相比增加的神经祖先扩增和神经分化，并且将表现出神经变性疾病的病状和/或所述疾病的征状的减少。结果将表明，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于促进成体神经发生，和用于治疗神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)和有关的障碍。
实施例5：年龄相关的神经元损失的非布司他治疗.
本实施例将证实，非布司他和非布司他衍生物可有效地治疗人受试者中的年龄相关的神经元损失。
将给疑似或被诊断为具有年龄相关的神经元损失的受试者施用一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物，其与疾病的严重程度和受试者的总体状况相称。在治疗以后，针对所述病症的表现的改善在临床上评价所述受试者。合适的临床端点包括、但不限于：任务执行过程中的脑活动的测量和区域脑体积的变化的测量；在功能性MRI过程中和以后的识别记忆试验；总海马体积(HCV)；COWAT；言语流畅测试；细微精神状态检查(MMSE)总评分；
预见到，接受一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物的受试者将表现出与没有接受非布司他或非布司他衍生物的受试者相比增加的神经祖先扩增和神经分化，并且将表现出年龄相关的神经元损失的病状和/或所述病症的征状的减少。结果将表明，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于促进成体神经发生，和用于治疗年龄相关的神经元损失和有关的障碍。
实施例6:噪音诱导的听力损失的非布司他治疗.
本实施例将证实，非布司他和非布司他衍生物可有效地治疗人受试者中的噪音诱导的听力损失。
将给疑似或被诊断为具有噪音诱导的听力损失的受试者施用一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物，其与疾病的严重程度和受试者的总体状况相称。在治疗以后，针对所述病症的表现的改善在临床上评价所述受试者。合适的临床端点包括、但不限于：在纯音频率(通常从0.125KHz至16KHz)的感觉阈值；耳声发射(OAE)测试；脑干听觉诱发反应(BAER)；针对临床上有关的功能改善对前庭器官的评估；语音识别改善(词和/或句)；畸变产物耳声发射(DPOAE)；在急性噪音暴露以后至恢复的时间。
预见到，接受一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物的受试者将表现出与没有接受非布司他或非布司他衍生物的受试者相比增加的神经祖先扩增和神经分化，并且将表现出噪音诱导的听力损失的病状和/或所述病症的征状的减少。结果将表明，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于促进成体神经发生，和用于治疗噪音诱导的听力损失和有关的障碍。
实施例6:迟发性运动障碍的非布司他治疗.
本实施例将证实，非布司他和非布司他衍生物可有效地治疗人受试者中的迟发性运动障碍。
将给疑似或被诊断为具有迟发性运动障碍的受试者施用一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物，其与疾病的严重程度和受试者的总体状况相称。在治疗以后，针对所述病症的表现的改善在临床上评价所述受试者。合适的临床端点包括、但不限于：异常不随意运动量表(AIMS)；变化的临床综合印象TD(CGIC-TD)；变化的患者总体印象(PGIC)问卷调查；迟发性运动障碍影响量表(TDIS)；Barnes静坐不能量表；锥体外系症状评级量表(ESRS)。
预见到，接受一个或多个疗程的非布司他或非布司他衍生物的受试者将表现出与没有接受非布司他或非布司他衍生物的受试者相比增加的神经祖先扩增和神经分化，并且将表现出迟发性运动障碍的病状和/或受试者的征状的减少。结果将表明，非布司他和非布司他衍生物可有效地用于促进成体神经发生，和用于治疗迟发性运动障碍和有关的障碍。

Claims (20)

1.包含非布司他或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于促进有此需要的受试者中的成体神经发生的药物中的用途，其中所述受试者被诊断为具有焦虑症、噪音诱导的听力损失、阿尔茨海默氏病(AD)、或帕金森病(PD)。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元祖先扩增。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元分化。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。
5.根据权利要求1所述的用途，所述组合物还包括一种或多种另外的用于促进成体神经发生的试剂。
6.包含非布司他或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗有此需要的受试者中的焦虑症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元祖先扩增。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元分化。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。
10.根据权利要求6所述的用途，所述组合物还包括一种或多种另外的用于治疗焦虑症的试剂。
11.包含非布司他或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗有此需要的受试者中的神经变性病症的药物中的用途，其中，所述神经变性病症选自阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元祖先扩增。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元分化。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。
15.根据权利要求11所述的用途，所述组合物还包括一种或多种另外的用于治疗神经变性病症的试剂。
16.包含非布司他或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗有此需要的受试者中的噪音诱导的听力损失的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元祖先扩增。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进神经元分化。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述非布司他或其药学上可接受的盐促进受试者的海马区域中的双皮质素-阳性的(DCX+)细胞的数目的增加。
20.根据权利要求16所述的用途，所述组合物还包括一种或多种另外的用于治疗噪音诱导的听力损失的试剂。
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