CN103893131B - 一种含有非布司他的固体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有非布司他的固体药物组合物，及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种含有非布司他的固体药物组合物，由非布司他和药学上可接受的辅料组成，可以通过一定的制备工艺进一步制备成口服固体制剂作为具体给药形式，在给药时，将此组合物或口服固体制剂置于常温饮用水中，搅拌溶解，之后以液态的状态给药，从而最大限度的提高了非布司他原料药的溶出和体内生物利用度，并且经加速稳定性研究发现，本发明所制备的含有非布司他的口服固体制剂质量稳定，可控，为临床提供一种有效的非布司他口服固体制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有非布司他的固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着富含嘌呤的食物在膳食结构中比例不断增加，促使了痛风发病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易发生。
目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇对XOR有抑制作用，是30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，是目前痛风的一线治疗药物。但由于别嘌呤醇为嘌呤的类似物，可抑制一系列参与尿酸通路的酶，不可避免会造成涉及代谢其他酶活性的影响，因此不良反应多。
非布司他(febuxostat)，又译作非布索坦，是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶（XOR）抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SKChemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布司他片剂(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布司他片剂(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。
非布司他结构如下：
但由于非布司他在水中溶解度小，含有该活性成分的普通口服固体制剂存在溶出度差和生物利用度不高等问题，是影响其使用和疗效发挥的一个重要障碍。
为解决此药物溶出度差和生物利用度不高的问题，本领域众多技术人员给出了解决方案。
中国专利200910058222.8，公开了将非布司他制备成分散片。以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所述辅助成分含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类、聚氧乙烯醚篦麻油类、氢化蓖麻油聚烃氧酯类中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1～5倍。该药物可显著提高难溶性有效药物成分非布司他的溶出度，具有药物分散度大，溶出度高，吸收起效快，生物利用度高等优点。
中国专利201110419209.8，公开了一种非布司他片剂及制备方法。该非布司他片剂包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下组分：非布司他5%-30%、填充剂15%-60%、崩解剂1%-20%、表面活性剂0.1%-5%、润滑剂0.1%-8%、粘合剂适量。该非布司他片剂通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂使难溶性药物非布司他溶出，进而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。而且该非布司他片剂制备方法简单、质量可控、稳定性良好。
中国专利201210133770.4和201210134038.9，公开了一种稳定的非布索坦片剂及其制备方法。包括：i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)甘露醇，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。本发明的非布索坦片剂具有良好溶出性能和/或稳定性能，为临床提供一种有效的非布索坦口服固体制剂特别是片剂。
发明内容
所要解决的技术问题：上述技术方案所制备的非布司他片剂、分散片均是以固体片剂的形式口服给药，尽管其缩短了片剂崩解时间或者采用其他方式提高了制剂的溶出度。但是仍然需要在病人服药后，固体制剂在胃部崩解后，再释放出有效成分从而起到抑制尿酸生成的作用，其溶出度的提高仍然有限，不及直接服用药物溶液。
发明人经过研究发现，非布司他溶解性随溶液pH值增加而增大，如下表所示：
表1不同pH值Britton-Robinson缓冲液中非布司他的溶解度（试验温度20±5℃）
根据上表数据，当溶液pH值增加至8.0及以上时，100ml水性溶液中可以溶解非布司他的质量大于150mg。基于此，发明人设计了一种含有非布司他的固体药物组合物，由非布司他和药学上可接受的辅料组成，可以通过一定的制备工艺进一步制备成泡腾颗粒剂作为具体给药形式，在给药时，将此组合物或泡腾颗粒置于常温饮用水中，搅拌溶解，之后以液态的状态给药，其特征在于此组合物置于饮用水中溶解后形成的溶液pH值不小于8.0。
在此pH条件下，药物组合物中非布司他可以完全溶解于水溶液中，形成含有非布司他的溶液，用以最大限度的增加药物的溶出度——100%溶出，而不是将非布司他固体粒子混悬在水溶液中。
此技术方案可以显著增加非布司他的溶出度，与之前本领域技术人员提出的非布司他片和非布司他分散片相比，药物溶出度明显提高，因为之前所提出的技术方案中，作为难溶性药物的非布司他以固体形式给药，并且在胃中，胃酸环境下（pH值小于2.0）崩解溶出，药物溶出度不可能达到100%。
本发明所述含有非布司他的固体药物组合物，其特征在于单位剂量所述组合物含有非布司他及可接受的药物辅料的种类及用量如下表所示：
表2含有非布司他的固体药物组合物的组成及用量
| 原辅料 | 含量/重量百分比 |
| 非布司他 | 20mg-120mg |
| 无水柠檬酸 | 19%-30% |
| 用于中和柠檬酸的碳酸氢钠 | 25%-40% |
| 用于提高溶液pH值的碳酸氢钠 | 1.7g-2.0g |
| 填充剂 | 适量 |
| 无水粘合剂 | 适量 |
| 总重 | 5.0g-10.0g |
如上表所述填充剂可以为本领域专业技术人员熟知的与非布司他原料相容的常用水溶性填充剂，如乳糖，甘露醇等。无水粘合剂为不同浓度的交联聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇溶液。
制备工艺：
1.在环境湿度小于45%的条件下，取处方量非布司他，无水柠檬酸，碳酸氢钠，及填充剂粉碎，过100目筛，备用；
2.配制聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液，适量，备用；
3.取处方量非布司他，无水柠檬酸，碳酸氢钠及填充剂混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液适量，制软材。18目筛制湿颗粒；
4.将上述湿颗粒置40℃条件下干燥，18目筛整粒，即得本发明所述的含有非布司他的固体药物组合物；
5.取上述固体药物组合物，作为中间体，检测，计算含量；
6.按上述计算结果，将所得含有非布司他的中间体定量装入铝塑复合膜袋，即得本发明所述的含有非布司他的泡腾颗粒剂。
上述所得含有非布司他的泡腾颗粒剂在服用时，将单剂量的泡腾颗粒加入至约200ml饮用水中，搅拌，待其全部溶解后，溶液pH值在8.0以上，约8.3左右。此时颗粒中的非布司他由于溶液pH值的作用，全部溶解于溶液中，口服即可。
上述含有非布司他的固体药物组合物中，制酸剂柠檬酸和用于中和制酸剂的碳酸氢钠摩尔比小于等于1:3。故，将按此处方及工艺配制的药物组合物在水中制酸剂柠檬酸被完全中和，余量的碳酸氢钠用于提高溶液pH值，可以将约200ml含药溶液的pH值升高到8.0或以上，从而完全溶解泡腾颗粒中的非布司他原料药。
本发明所述含有非布司他的固体药物组合物，其特征在于单位剂量所述组合物含有非布司他及可接受的药物辅料的种类及用量如下表所示：
表3含有非布司他的固体药物组合物的组成及用量
| 原辅料 | 含量/重量百分比 |
| 非布司他 | 20mg-120mg |
| 酒石酸 | 22%-35% |
| 用于中和酒石酸的碳酸氢钠 | 25%-40% |
| 用于提高溶液pH值的碳酸氢钠 | 1.7g-2.0g |
| 填充剂 | 适量 |
| 无水粘合剂 | 适量 |
| 总重 | 5.0g-10.0g |
如上表所述填充剂可以为本领域专业技术人员熟知的与非布司他原料相容的常用水溶性填充剂，如乳糖，甘露醇等。无水粘合剂为不同浓度的交联聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇溶液。
制备工艺：
1.在环境湿度小于45%的条件下，取处方量非布司他，酒石酸，碳酸氢钠，及填充剂粉碎，过100目筛，备用；
2.配制聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液，适量，备用；
3.取处方量非布司他，酒石酸，碳酸氢钠及填充剂混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液适量，制软材。18目筛制湿颗粒；
4.将上述湿颗粒置40℃条件下干燥，18目筛整粒，即得本发明所述的含有非布司他的固体药物组合物；
5.取上述固体药物组合物，作为中间体，检测，计算含量；
6.按上述计算结果，将所得含有非布司他的中间体定量装入铝塑复合膜袋，即得本发明所述的含有非布司他的泡腾颗粒剂。
上述所得含有非布司他的泡腾颗粒剂在服用时，将单剂量颗粒剂加入至约200ml饮用水中，搅拌，待其全部溶解后，溶液pH值在8.0以上，约8.3左右。此时颗粒中的非布司他由于溶液pH值的作用，全部溶解于溶液中，口服即可。
上述含有非布司他的固体药物组合物中，制酸剂酒石酸和用于中和制酸剂的碳酸氢钠摩尔比小于等于1:2。故，将按此处方及工艺配制的药物组合物在水中制酸剂酒石酸被完全中和，余量的碳酸氢钠用于提高溶液pH值，可以将约200ml含药溶液的pH值升高到8.0或以上，从而完全溶解泡腾颗粒中的非布司他原料药。
试验结果表明，本发明上述形式的非布司他泡腾颗粒药物遇水后可迅速崩解，并完全溶解于溶液中，无沉淀剩余，有效药物成分非布司他由于溶液pH值的关系完全溶解于水中，按照本发明处方及工艺制备的含有非布司他的泡腾颗粒，能有效提高非布司他溶出度，溶解完全，吸收快，大大提高药物生物利用度。该泡腾颗粒的制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、成本低等显著优点。
上述含有非布司他的固体药物组合物可以用于治疗痛风。
以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1：非布司他及待选辅料相容性实验：
将非布司他原料药，制酸剂无水柠檬酸，酒石酸，气泡生成剂碳酸氢钠，碳酸钠，填充剂乳糖，甘露醇，按重量比1:5分别混合均匀，将非布司他原料药与粘合剂聚乙烯比咯烷酮K30按照总量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A,B,C,D,E,F,G。
分别置60℃，RH90%±5%高湿，照度4500Lx±500Lx强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测非布司他含量及有关物质。检测数据如下表所示：
表4非布司他原料药与待选辅料相容性实验结果（60℃）
表5非布司他原料药与待选辅料相容性实验结果（高湿）
表6非布司他原料药与待选辅料相容性实验结果（强光）
从以上实验结果可以看出，非布司他原料药与制酸剂无水柠檬酸，酒石酸，气泡生成剂碳酸氢钠，碳酸钠，可溶性填充剂乳糖，甘露醇等，以及粘合剂聚乙烯比咯烷酮K30相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成制剂。
实施例2含有非布司他的固体药物组合物及泡腾颗粒
处方：
| 原辅料 | 规格1 | 规格2 | 规格3 | 规格4 |
| 非布司他 | 20.0g | 40.0g | 80.0g | 120.0g |
| 无水柠檬酸 | 950g | 1100g | 2600g | 3000g |
| 用于中和制酸剂的碳酸氢钠 | 1250g | 1500g | 3500g | 4000g |
| 用于提高溶液pH值的碳酸氢钠 | 2000g | 1700g | 2000g | 1700g |
| 甘露醇 | 780g | 660g | 1820g | 1220g |
| 5%PVP K30无水乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 干物料总重约 | 5000g | 5000g | 10000g | 10000g |
| 共制成 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 |
制备工艺：
1.在环境湿度小于45%的条件下，取处方量非布司他，无水柠檬酸，碳酸氢钠，及甘露醇粉碎，过100目筛，备用；
2.配制5%聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液，适量，备用；
3.取处方量非布司他，无水柠檬酸，碳酸氢钠及甘露醇混合均匀，加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液适量，制软材。18目筛制湿颗粒；
4.将上述湿颗粒置40℃条件下干燥，18目筛整粒，即得本发明所述的含有非布司他的固体药物组合物；
5.取上述固体药物组合物，作为中间体，检测，计算含量；
6.按上述计算结果，将所得含有非布司他的中间体定量装入铝塑复合膜袋，即得本发明所述的含有非布司他的泡腾颗粒剂。
上述所制备的含有非布司他的泡腾颗粒剂在服用时，将单剂量颗粒加入至约200ml饮用水中，搅拌，待其全部溶解后，溶液pH值在8.0以上，约8.3左右。此时颗粒中的非布司他由于溶液pH值的作用，全部溶解于溶液中，口服即可。
实施例3含有非布司他的固体药物组合物及泡腾颗粒
处方：
| 原辅料 | 规格1 | 规格2 | 规格3 | 规格4 |
| 非布司他 | 20.0g | 40.0g | 80.0g | 120.0g |
| 酒石酸 | 1100g | 1350g | 3100g | 3500g |
| 用于中和酒石酸的碳酸氢钠 | 1250g | 1500g | 3500g | 4000g |
| 用于提高溶液pH值的碳酸氢钠 | 2000g | 1700g | 2000g | 1700g |
| 甘露醇 | 630g | 410g | 1320g | 680g |
| 5%PVP K30无水乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 干物料总重约 | 5000g | 5000g | 10000g | 10000g |
| 共制成 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 |
制备工艺：
1.在环境湿度小于45%的条件下，取处方量非布司他，酒石酸，碳酸氢钠，及甘露醇粉碎，过100目筛，备用；
2.配制5%聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液，适量，备用；
3.取处方量非布司他，酒石酸，碳酸氢钠及甘露醇混合均匀，加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液适量，制软材。18目筛制湿颗粒；
4.将上述湿颗粒置40℃条件下干燥，18目筛整粒，即得本发明所述的含有非布司他的固体药物组合物；
5.取上述固体药物组合物，作为中间体，检测，计算含量；
6.按上述计算结果，将所得含有非布司他的中间体定量装入铝塑复合膜袋，即得本发明所述的含有非布司他的泡腾颗粒剂。
上述所制备的含有非布司他的泡腾颗粒剂在服用时，将单剂量颗粒剂加入至约200ml饮用水中，搅拌，全部溶解后，溶液pH值在8.0以上，约8.3左右。此时颗粒中的非布司他由于溶液pH值的作用，全部溶解于溶液中，口服即可。
实施例4样品溶化性检测
按中国药典2010版，制剂通则所述，取实施例2和实施例3中各个规格处方非布司他泡腾颗粒各三袋，分别置盛有200ml纯化水的烧杯中，水温约为20℃，静置5min观察，实验结果如下表所示：
表7各处方规格非布司他泡腾颗粒溶化性实验结果
实施例5：实施例2和实施例3样品6个月加速稳定性数据。
按实施例2和实施例3中各规格非布司他泡腾颗粒样品（含包装）置25℃±2℃，60%±5%RH条件下存储6个月，分别于1月，2月，3月，6月取样测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
表8实施例2和实施例3中各规格非布司他泡腾颗粒6个月加速稳定性实验结果
由上表可以看出，依本发明所述实施例2和实施例3的处方和工艺制备的各个规格非布司他泡腾颗粒，在6个月存储后，其含量，有关物质均未见明显变化，并且溶化性未发生变化，仍可完全溶解，达到了本发明的目的。
Claims (5)
1.一种含有非布司他的泡腾颗粒剂，由非布司他和药学上可以接受的辅料组成，在给药时，将此泡腾颗粒剂置于常温饮用水中，搅拌溶解，之后以溶液形式给药，其特征在于此泡腾颗粒剂置于饮用水中溶解后形成的溶液pH值不小于8.0，并且饮用水的体积为200ml，单位剂量所述泡腾颗粒剂含有非布司他及可接受的药物辅料的种类及用量如下表所示：
。
2.一种含有非布司他的泡腾颗粒剂，由非布司他和药学上可以接受的辅料组成，在给药时，将此泡腾颗粒剂置于常温饮用水中，搅拌溶解，之后以溶液形式给药，其特征在于此泡腾颗粒剂置于饮用水中溶解后形成的溶液pH值不小于8.0，并且饮用水的体积为200ml，单位剂量所述泡腾颗粒剂含有非布司他及可接受的药物辅料的种类及用量如下表所示：
。
3.如权利要求1所述一种含有非布司他的泡腾颗粒剂，其特征在于，用于中和柠檬酸的碳酸氢钠与无水柠檬酸的摩尔比不小于3:1。
4.如权利要求2所述一种含有非布司他的泡腾颗粒剂，其特征在于，用于中和酒石酸的碳酸氢钠与酒石酸的摩尔比不小于2:1。
5.如权利要求1-4任一项所述的含有非布司他的泡腾颗粒剂，其特征在于，通过如下步骤制备成泡腾颗粒剂：
第一步，在环境湿度小于45%的条件下，取处方量原辅料粉碎，过100目筛，备用；
第二步，配制聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液，适量，备用；
第三步，取处方量固体原辅料混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液适量，制软材，18目筛制湿颗粒；
第四步，将上述湿颗粒置40℃条件下干燥，18目筛整粒；
第五步，取上述整粒后颗粒，作为中间体，检测，计算含量；
第六步，按第五步计算结果，将所得中间体定量装入铝塑复合膜袋，即得含有非布司他的泡腾颗粒剂。
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